Показания к лапаротомии

Размер абдоминальных лимфоузлов на КТ	Трактовка	Лапаротомия
Менее 1,5см	Не поражены	Не показана
От 1,5 мс до 2 см	Сомнительны	Показана
Более 2,5 см	Поражены	Не показана

7. Трепанобиопсия костного мозга у больных с распространенными стадиями заболевания и при наличии общих симптомов;

8. Остеосцинтиграфия (с прицельной рентгенографией выявленных очагов) у больных с «костными» жалобами и у детей с повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови;

9. Сцинтиграфия тела с Ga 67;

10. Гемограмма;

11. Биохимический анализ крови;

Глава 7. Дифференциальная диагностика лимфомы ходжкина

Увеличение лимфатических узлов у детей – одна из частых причин обращения к педиатру. Обычно это результат воспалительного или реактивного процесса. Опухоль диагностируется менее, чем в 1% лимфоаденопатий, чаще это лимфома, в том числе ходжкинская, реже – другие виды новообразований.

«Болезни лимфатических узлов»

Вирусные инфекции	Бактериальные, грибковые инфекции	Заболевания, вызванные простейшими
* инфекционный мононуклеоз * эпидемический паротит * корь * краснуха * болезнь «кошачьей» царапины * орнитозы	* сепсис * аллергический субсепсис * туберкулез * бруцеллез * листериоз * гистоплазмоз	* токсоплазмоз * малярия * кала-азар
Паразитарные заболевания	Неспецифические воспалительные заболевания	Болезни иммунной системы
* эхинококк	* острый лимфаденит * хронический лимфаденит	* иммунодефицитные состояния * болезни иммунных комплексов и коллагенозы * опухоли иммунной системы * инфекции иммунной системы

Глава 8. Лечение лимфомы ходжкина

Одним из самых больших достижений в онкологии ХХ века стало лечение лимфогранулематоза. По данным C.Craft , в 1940г. медиана выживаемости нелеченных больных составляла лишь 1 год, а 5 лет переживали только 5% больных.

Первую попытку лечения больных лимфогранулематозом вскоре после открытия рентгеновских лучей предпринял в 1902г. W. Pusey. В 1925г. R.Gilbert сформулировал принципы радикальной лучевой терапии, заключавшиеся в облучении зон поражения лимфатических узлов и прилежащих лимфатических коллекторов.

В 1950г. V.Peters (Toronto) опубликовала 20 – летние результаты лечения больных лимфогранулематозом по методике, предложенной R.Gilbert . Исследования V.Peters показали возможность излечения большой группы этих больных. Методика, разработанная R.Gilbert и усовершенствованная V.Peters и H.Kaplan (Stanford), получила название радикальной лучевой терапии. Почти до конца 70-х годов эта терапия была методом выбора при лечении больных в I – III стадиях лимфогранулематоза.

Неудовлетворенность результатами лучевой терапии больных с симптомами интоксикации и факторами риска, а также невозможность решить путем лучевой терапии проблемы в генерализованных стадиях лимфогранулематоза заставили исследователей искать новые возможности для лечения этого заболевания.

Впервые химиотерапию при лимфогранулематозе применили в 1943г. L.S.Goodman и соавт. Это был нитроген мустард, выделенный из горчичного газа и впоследствии получивший название мустарген, или эмбихин. С начала 40-х годов до середины 60-х появились и вошли в практику новые алкилирующие препараты, алкалоиды и применяемый почти исключительно при лимфогранулематозе – прокарбазин (натулан ).

Однако использование всех этих средств в монорежиме давало лишь временный эффект. Неизбежно наступал рецидив, и в генерализованных стадиях выживаемость больных оставалась прежней.

В последнее десятилетие наиболее широко применяется комбинированное химиолучевое лечение во всех стадиях заболевания. К настоящему времени отработаны основные принципы химиотерапии с учетом прогностического значения различных клинических и лабораторных показателей и методы предупреждения и лечения осложнений химиотерапии – непосредственных и отдаленных.

Многолетний опыт использования полихимиотерапии в лечении ЛХ показал, что для получения хорошего эффекта должны быть соблюдены следующие принципы: каждый из препаратов должен быть активен против опухоли; комбинируются препараты с разным механизмом как противоопухолевого, так и токсического действия – во избежание развития резистентности и минимизации побочных явлений. То есть объем лечения должен быть максимально достаточным при минимуме побочных действий, приводящих к немедленным или отдаленным осложнениям.

20-летний опыт лечения ЛХ в разных странах показал, что треть перенесших ЛХ лиц умирает не от основного заболевания, а от других причин, связанных преимущественно с осложнениями терапии, поэтому понятие токсичности лечения включает все ранние и поздние осложнения – важный фактор оценки используемых лечебных режимов. Безрецидивная 5-летняя выживаемость составляет от 65% до 100%. Успешное лечение ЛХ у детей определяется следующими факторами:

1. возможно более ранняя диагностика;

2. возможно более точное стадирование;

3. использование комбинированной радио-химиотерапии, отвечающей современным представлениям о биологии опухоли, объем которой определяется соответственно диагностированной стадии;

4. предупреждение ранних и поздних осложнений лечения;

В России накоплен определенный опыт лечения лимфогранулематоза у детей. В настоящее время большинство клиник использует протокол HD-DAL-90 при проведении программной терапии, который разработан онкологами/гематологами Германии и Австрии и наиболее полно отвечает поставленным задачам – максимальная эффективность с долгосрочной выживаемостью 94 – 98% при минимальном побочном действии. Используются и другие зарубежные и отечественные протоколы.

Лечебно-охранительный режим рекомендуется больным с ЛХ с момента назначения полихимиотераии и длится 14 – 30 недель, то есть весь период химиолучевой терапии. Двигательный режим ограничен самообслуживанием, прогулками, утренней гимнастикой.

Лечебное питание у детей с ЛХ назначается только на период интенсивной полихимиотерапии и лучевого лечения. Суть лечебного питания заключается в увеличении не менее чем на 15% количества белка и ограничении жиров при сохранении высокой энергетической ценности пищи, необходимой для покрытия расхода энергии на рост и развитие ребенка и состояние повышенного катаболизма, обеспечение восстановительных процессов в повреждаемых химиопрепаратами системах организма. Рекомендуется введение в рацион полиненасыщенных жирных кислот, углеводов, создающих клетчатку, микроэлементов и витаминов с учетом их потребности.

В зависимости от диагностированной стадии больные должны быть отнесены в одну из терапевтических групп.

Группа 1: стадии I A, I B, II A лимфомы Ходжкина

Химиотерапия: 2 цикла ОРРА (девочки) или 2 цикла ОЕРА (мальчики).

Лучевая терапия в дозе 25 Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Группа 2: стадии II B, III A, IE A, I E B, II E A лимфомы Ходжкина

Химиотерапия: 2 цикла ОЕРА и 2 цикла СОРР для мальчиков;

2 цикла ОРРА и 2 цикла СОРР для девочек;

Лучевая терапия в дозе 25 Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Группа 3: стадии III B, IV A, IV B, IIE B, IIIE A, IIIE B лимфомы Ходжкина.

Химиотерапия: 2 цикла ОРРА +; цикла СОРР для девочек и мальчиков.

Лучевая терапия в дозе 20 Гр на доказанные первично пораженные регионы.

Сроки, способы введения и дозы цитостатиков представлены в таблицах 5,6,7 на с. 39-40.

Термин химиотерапия означает использование цитотоксических агентов, т.е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному – режим монохимиотерапии, или в комбинациях – полихимиотерапии. Расчет доз химиопрепаратов производится не на килограмм массы тела, как это принято в педиатрии, а на квадратный метр поверхности (м²), что для цитостатиков является более адекватным. Химиопрепараты, используемые в онкопедиатрии, могут быть разделены на три категории:

1. Препараты, действующие на определенных фазах клеточного цикла;

2. Препараты, действующие на все фазы клеточного цикла;

3. Препараты, имеющие другой механизм действия (не на уровне клеточного цикла). На рисунке продемонстрированы точки приложения некоторых цитостатиков:

Побочные действия цикла ОРРА:

Алопеция (проходящая, обусловленная применением адриамицина); тошнота и рвота в первые дни цикла; от незначительной до выраженной степени депрессия костного мозга с анемией и лейкопенией, редко тромбоцитопенией; повышенная чувствительность к инфекциям; нейротоксичность с ослаблением мышечных рефлесов, невралгические боли и нарушение движений (винкристин), запоры (винкристин).

Побочные действия цикла ОЕРА:

Анафилактические реакции на этопозид; алопеция, тошнота и рвота в первые дни цикла, депрессия костного мозга, мукозит, нейротоксичность.

Побочные действия цикла СОРР:

Тошнота и рвота (особенно в первые дни цикла); мукозит; периферическая нейропатия (винкристин); запоры (винкристин); депрессия костного мозга с лейкоцито-, гранулоцито- и тромбоцитопенией и анемией; повышенная чувствительность к инфекциям; геморрагический цистит (циклофосфан); боли в желудке, язвы желудка и 12 перстной кишки, синдром экзогенного гиперкортицизма (лунообразное лицо, стрии, прибавка веса), повышение АД, гипергликемия, остеопорозы, нарушение водно-минерального обмена, неврологические осложнения (психозы) – при применении преднизолона.

Каждый цикл рекомендуется начинать спустя 2 недели после окончания предыдущего, если достигнуты следующие критерии: общее удовлетворительное состояние; в анализах крови: лейкоциты >2000/мм³; гранулоциты > 500/мм³; тромбоциты > 100000/мм³. Химиотерапия прерывается в случаях тяжелых инфекционных осложнений. Необходимость трансфузионной терапии возникает редко.

Применение иммунокоррегирующих средств у больных ЛХ не нашло широкого применения.

Лучевая терапия.

Характеристика ионизирующих излучений.

Излучение, которое при взаимодействии с веществом приводит к появлению ионов, т.е. электрических зарядов разных знаков, называется ионизирующим. При этом происходит отрыв одного или нескольких электронов от атома. Для этого ионизирующее излучение должно иметь достаточную энергию.

Ионизирующие излучения делятся в основном на два класса:

• фотонное, которое представляет собой электромагнитные волны;

• корпускулярное излучение, состоящее из частиц;

Электромагнитные волны характеризуются длиной или частотой.

Корпускулярное излучение состоит из заряженных (-, -, протоны и др.) и незаряженных (нейтроны) частиц и характеризуются энергией Е.

Характеристиками взаимодействия ионизирующего излучения с веществом являются ионизирующая и проникающая способности излучения и поглощающая способность вещества, которые зависят от вида и энергии излучения и строения вещества. Количественные взаимоотношения между этими свойствами могут быть представлены в виде кривых ослабления и поглощения, которые графически показывают величину и характер изменения энергии ионизирующего излучения вдоль оси пучка при прохождении через вещество. Если измерить поглощенную энергию не только вдоль оси пучка излучения, а в перпендикулярной плоскости, то получится карта распределения поглощенных доз. Такие карты изодозных полей являются основой для планирования лучевой терапии.

Единицы измерения доз.

Поглощенная доза ионизирующего излучения является количественной оценкой энергии ионизирующего излучения, переданной облученному объекту. Поглощенная доза ионизирующего излучения – это полная энергия ионизирующего излучения, поглощенная единицей массы облучаемого объекта. Единицей поглощенной дозы является Грей (Гр.), 1 Гр – это поглощенная доза излучения, при которой облучаемому веществу массой 1 кг передается энергия ионизирующего излучения в 1 Дж:

1 Гр = 1 Дж/кг.

Но эта величина не учитывает того, что при одинаковой поглощенной дозе -излучение гораздо опаснее - или -излучений. Поэтому дозу излучения следует умножать на коэффициент качества (Q), отражающий способность излучения данного вида повреждать ткани организма. Пересчитанная таким образом доза называется эквивалентной дозой, которая измеряется в зивертах (Зв). Для Q = 1,1 Зв = 1 Гр = 1 Дж/кг.

Следует учитывать также, что одни части тела или органы более чувствительны, чем другие. Поэтому дозу облучения различных органов и тканей следует учитывать с разными коэффициентами эффективности. Суммарный эффект облучения для организма определяется эффективной эквивалентной дозой, которая измеряется также в зивертах.

Радиобиологические основы лучевой терапии.

При взаимодействии ионизирующего излучения с органическими веществами происходят радиационно-химические изменения, обусловленные прямым и непрямым действием излучения. Под прямым действием излучения понимают вариант непосредственного изменения молекулы вещества при прохождении через нее частицы излучения. При непрямом действии молекула облучаемого вещества изменяется не за счет энергии, поглощенной от частицы, проходящей через нее, а за счет энергии, получаемой от другой активизированной излучением молекулы.

В общем виде механизм действия ионизирующей радиации связан с возникновением свободных радикалов из образовавшихся пар ионов. Образовавшиеся свободные радикалы не имеют заряда, однако являются чрезвычайно реакционно-способными. Соединяясь между собой, а также реагируя с растворенными субстратами, свободные радикалы обуславливают первичные химические изменения. Процесс образования свободных радикалов связан с ионизацией молекул воды. В присутствии кислорода образуются продукты радиолиза, обладающие окислительными свойствами. Поэтому биологический эффект облучения усиливается за счет «кислородного эффекта».

Различные клетки обладают неодинаковой радиочувствительностью, что зависит от ряда факторов. Радиочувствительность клеток различна в зависимости от того, на какой стадии цикла находится клетка в момент облучения. Наибольшая чувствительность клеток определяется во время митоза, а в дальнейшем у различных клеток она по-разному изменяется при переходе от одной фазы к другой – снижается в стадии G1,возрастает при переходе в стадию S, падает к концу стадии S и вновь возрастает в фазе G2.

Радиационная гибель клеток, прежде всего, связана с поражением ядра ДНК, дезоксирибонуклеопротеидов и ДНК-мембранного комплекса. Облучение приводит к появлению разрывов в молекуле ДНК – одиночных, когда нарушается связь в одной из нитей молекулы ДНК, и двойных, когда разрывы образуются одновременно в двух участках молекулы. Кроме этого, облучение приводит к нарушению структуры интерфазного хроматина, к подавлению синтеза ДНК-мембранного комплекса. Все эти изменения сопровождаются нарушением процессов регуляции в клетке энергетического обмена, изменением проницаемости мембран. В результате комплекса взаимодействующих повреждений наступает радиационная гибель клетки. Одним из важнейших аспектов является снижение функциональной способности потомков облученных клеток, что впоследствии приводит к проявлениям отдаленных лучевых повреждений.

Согласно протоколу HD-DAL-90 облучаются все первично пораженные лимфатические области и экстралимфатические локализации (за исключением костного мозга). К отдельным лимфатическим областям относятся:

• шейно-надключичные лимфатические узлы (правые и левые отдельно)

• лимфатическая ткань глоточного кольца

• подключичные лимфатические узлы (правые и левые отдельно)

• подмышечные и пекторальные лимфатические узлы – вместе они объединяются в подмышечную область (отдельно правую и левую)

• лимфатические узлы средостения

• лимфатические узлы корней легких (отдельно правые и левые)

• лимфатические узлы парааортальной области и ворот селезенки: чревные, парааортокавалные, параренальные, паралиенальные, парапанкреатические;

• селезенка;

• брыжеечные лимфоузлы;

• подвздошные (отдельно правые и левые) лимфоузлы;

• паховые и бедренные (отдельно правые и левые) лимфоузлы.

Печень облучается в случае диффузного поражения. Вся брюшная полость облучается в случае поражения брыжеечных лимфатических узлов.

Начало лучевой терапии должно быть через 2 – 4 недели после окончания химиотерапии. Как правило, используется облучатель Со-60.

Органы риска поздних осложнений.

У маленьких детей следует учитывать возможность симметричного облучения костных структур и мягких тканей. При одностороннем шейном поражении часто проводится двустороннее облучение позвонков во избежание ассиметричного роста.

При супрадиафрагмальном облучении необходимо по возможности максимально экранировать защитными блоками легкие, головки плечевых костей. Авторы протокола HD-DAL-90 рекомендуют экранировать шейный отдел спинного мозга в том случае, если при этом не нарушается правило оставлять “зону безопасности” примерно в 2 см между границами первичного распространения опухоли и границами тканей, защищенных блоком. Они считают, что при суммарной дозе до 25Гр грудной и поясничный отделы спинного мозга не следует экранировать. При недостаточной регрессии опухоли допустимо повышение лучевой нагрузки на спинной мозг до 30Гр.

При облучении средостения сердце должно быть по возможности максимально защищено блоками. Облучение части сердца до 25Гр вполне допустимо. При необходимости дальнейшего увеличения суммарной дозы, по крайней мере, часть сердца должна экранироваться. При большой остаточной опухоли в паракардиальной области зона этой опухоли может быть облучена в дозе до 35Гр. Необходимо также, по возможности, максимально щадить молочные железы девочек, так как задержка развития этих органов может произойти уже при облучении их в суммарной дозе 10Гр. При лучевой терапии на средостение, если одновременно не облучаются подмышечные поля, молочные железы у девочек-подростков следует смещать латерально (это может делать сама больная). Доза на почки не должна превышать 12Гр. При лучевой терапии на парааортальную область и селезенку с воротами допустимо облучение верхних 1/4 - 1/3 левой почки до 30Гр после чего эти отделы почки должны экранироваться блоками. При облучении всей брюшной полости допустима лучевая нагрузка в 12Гр на обе почки. Левая доля печени при лучевой терапии на парааортальную область не экранируется. При облучении всей печени доза на ее отделы за пределами парааортального поля должна составлять 12Гр (максимум 15Гр). При необходимости облучения подвздошных лимфатических узлов рекомендуется оваропексия. При этом “зона безопасности” между областью опухоли и экранирующими яичники блоками должна быть не менее 2 см. При операции положение яичников следует маркировать клипсами. Перед проведением облучения подвздошной области (областей) положение яичников определяется по данным симуляционной рентгенографии и УЗИ. Для защиты яичников рекомендуется использовать блоки повышенной толщины – 10 –12 см. Для экранирования testes во время лучевой терапии на подвздошные или паховые области в клиниках Германии применяют специальную капсулу из свинца или свинцового сплава 2 см толщиной, которая окружает testes со всех сторон. Она позволяет снизить дозу на них до 2-4% от дозы в центре облучаемого объема.

Дозы и способы введения препаратов в цикле ОРРА

Препарат	День	Доза
Адриамицин Винкристин Прокарбазин Преднизолон	1, 15 1, 8, 15 с 1 по 15 с 1 по 15	40мг/м2 30 мин инфузия 1,5мг/м2 в/в инъекция 100мг/м2 внутрь в 2-3 приема 60мг/м2/день внутрь в 3 приема

Дозы и способ введения препаратов в цикле ОЕРА

Препарат	День	Доза
Адриамицин Винкристин Этопозид Преднизолон	1, 15 1, 8, 15 с 3 по 6 с 1 по 15	140мг/м2 30 мин инфузия в/в 1,5мг/м2 в/в 125мг/м2 в/в 60мин в/в 60мг/м2/день внутрь в 3 приема

Дозы и способ введения препаратов в цикле СОРР

Препарат	День	Доза
Циклофосфамид Винкристин Прокарбазин Преднизолон	1, 8 1, 8 с 1 по 15 с 1 по 15	500мг/м2 в/в 1,5мг/м2 в/в 100мг/м2/сут. per os в 2-3 приема 40мг/м2/день per os в 3 приема

Сопроводительная терапия является одной из самых сложных проблем в комплексном лечении онкогематологических больных. Задачи, которые решает этот раздел современных протоколов:

- обеспечение нормальной фармакокинетики химиопрепаратов, защита органов и тканей от токсического воздействия химиопрепаратов и их метаболитов, поддержание гомеостаза, основного обмена, функционирования всех жизненно важных систем организма;

- профилактика инфекции;

- лечение осложнений основного заболевания и осложнений химиотерапии.

Сопроводительная терапия должна быть максимально интенсивной, чтобы обеспечить возможность проведения многокомпонентной химиотерапии в полном объеме и в указанные сроки.

Во время проведения терапии у детей, больных лимфо­гранулематозом, возникают местные и общие реакции, ко­торые проходят или самостоятельно, или при соответствую­щих лечебных мероприятиях.

Общие реакции организма ребенка обусловлены повреж­дением клеток жизненно важных органов и тканей, инток­сикацией продуктами распада опухоли и нейрогуморальными сдвигами.

Клинически общие реакции проявляются нарушением функций центральной нервной системы (ЦНС), желудочно-кишечного тракта и кроветворения.

При поражении ЦНС возникает слабость, головная боль, сонливость, эмоциональная неустойчивость, полиурия, опосредованные нарушения сердечно-сосудистой системы и дыхательной системы.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта прояв­ляются легким недомоганием, снижением или потерей ап­петита, тошнотой, слюнотечением, рвотой, тенезмами, диа­реей, потерей веса.

Общие реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыха­тельной систем чаще носят функциональный характер. При этом отмечается аритмия, учащение пульса, одышка.

Нарушения кроветворения выражаются изменением мор­фологического состава периферической крови и костного мозга, нарушением проницаемости сосудистых стенок и сни­жением иммунитета. Чаще всего страдает белая кровь (лейкоцитопения, лимфоцитопения). В тяжелых случаях развивается нейтропения, тромбоцитопения, анемия или панцитопения, когда страдают все три ростка кроветворе­ния.

В редких случаях возможно развитие аллергических реакций замедленного и немедленного типа (по типу анафилактоидной реакции, лихорадки, крапивницы, отека тка­ней, бронхоспазма).

Профилактикой общих реакций является выбор оптимально адекватной методики лечения с применением разо­вых, курсовых доз, соответствующих возрасту, поверхности тела, исходному уровню клеток крови и соблюдение схемы лечения. В процессе терапии необходим индивидуальный под­ход к больному ребенку с учетом его состояния, самочув­ствия, внешнего вида, состояния кроветворения, функции почек, печени, поджелудочной железы, легких.

Профилактика миелодепрессивного и иммунодепрессивного эффекта цитостатической терапии обеспечивается ис­пользованием коротких прерывистых циклов химиотерапии и ограниченных объемов облучения. 2-х- (иногда 3-х)-недель­ные интервалы между отдельными циклами полихимиотера­пии, а также между отдельными этапами лечения доста­точны для восстановления показателей кроветворения и им­мунитета. Необходимо также своевременно применять гемостимулирующую и общеукрепляющую терапию.

В процессе лечения необходимо контролировать состоя­ние печени, почек, поджелудочной железы, что достигается как тщательным наблюдением за клиническим состоянием ребенка, так и биохимическим контролем билирубина, бел­ков, холестерина, глюкозы, мочевины, креатинина, трансфераз, щелочной фосфатазы.

Для проведения современной полихимиотерапии необхо­димо сразу же предусмотреть дезинтоксикационную тера­пию (вводить достаточный объем жидкости, назначать ин­сулин при большом введении глюкозы, применять изотонический раствор, раствор Рингера, своевременно корригиро­вать гипокалиемию и т. д.).

При проведении мегавольтной лучевой терапии профи­лактика побочных реакций и осложнений складывается из правильного выбора методики лучевой терапии, правильной центрации, надежной фиксации больного ребенка, учета толерантных доз нормальных органов и тканей, защиты нормальных органов и тканей (легких, спинного мозга, почек, гонад, тимуса, зон роста и кроветворения, костной ткани) свинцовыми блоками.

По срокам возникновения реакции и осложнения де­лятся на непосредственные (наблюдающиеся в первые часы, максимум сутки), ближайшие (проявляющиеся в процес­се лечения, во второй половине цикла, курса, к концу ле­чения), отсроченные (возникающие через 1-6 недель после окончания курса лечения), отдаленные (развивающиеся позднее 6-8 недель от момента завершения лечения) и истинно отдаленные (проявляющиеся через многолетний латентный период, например, развитие уродств или вторых опухолей через многолетний латентный период). Предпо­лагаемые сроки возникновения реакций и осложнений должны учитываться врачом для проведения своевременных мер профилактики и лечения. Однако на объем и тактику лечебных и профилактических мероприятий, направленных на купирование реакций и осложнений это не влияет.

По патогенетическому принципу побочные действия про­тивоопухолевых препаратов разделяют на первичные, свя­занные непосредственно с побочным действием противо­опухолевых препаратов, и опосредованные, связанные, на­пример, с развитием кахексии из-за диареи, вспышкой инфекции из-за иммунодепрессии, появлением анемии вследствие кровотечения из язвы желудочно-кишечного тракта.

При лечении общих реакций и осложнений у детей необходимо комплексное воздействие, включающее правиль­ный режим, диету и непосредственные лечебные мероприя­тия.

Иногда дополнительно между завтраком и обедом дают ребенку соки, а за 1-1,5 часа до сна – кефир или кисель (для снижения местно-раздражающего действия лекарственных средств общего цитостатического действия). Следует чаще включать в рацион свежие овощи и фрукты.

Со стороны центральной и периферической нервной систем во время комплексной терапии могут наблюдаться следующие реакции и осложнения:

1. цитостатическая энцефалопатия в виде двигательного возбуждения, «апатического синдрома», отека (набухания) головного мозга, коматозного состояния, клинико-тонических судорог;

2. парезы черепномозговых нервов, эпилептиформные припадки, менингоэнцефалия;

3. моно – и полиневриты, «солярит», псевдомиопатия;

4. парезы кишечника.

Следует помнить, что избирательной нефротропностью обладают винкристин (онковин), винбластин (розевин), метотрексат, натулан. Необходимо учитывать индивидуальную чувствительность детей к отдельным перечисленным препаратам, строго соблюдать фармакотерапевтические требования по способам введения препаратов, применению растворителей. В некоторых случаях в возникновении указанных реакций может иметь значение необоснованная замена прилагаемого к препарату растворителя (часто бидистилированной воды) применением изотонического раствора хлорида натрия. В некоторых случаях предотвратить реакции позволяет медленное введение препарата капельно в больших объемах жидкости. Детям, склонным к перечисленным реакциям, должны назначаться на 1 – 3 суток с момента введения препаратов нейроплегические, седативные, антигистаминные и диуретические средства. При проведении цикловой полихимиотерапии днями наибольшего риска следует считать дни внутривенного введения цитостатиков и ближайшие к ним 1 – 2 дня. Об этом следует строго проинструктировать весь персонал отделения и родителей ребенка (в особенности, если состояние ребенка позволяет отдельные циклы лечения проводить ему амбулаторно).

Побочные эффекты в виде аллергии для цитостатических препаратов не характерны. Однако у отдельных лиц в результате врожденной ферментопатии, идиосинкразии, контакта препарата с белковыми антигенами могут наблюдаться общие анафилактоидные реакции, лекарственная лихорадка, кожные сыпи. Если не развивается аллергия немедленного типа по типу анафилактической реакции, прекращать или отменять один из цитостатиков не следует, так как в этом случае цикл или курс лечения будет неадекватным, эффект эрадикации опухоли не будет достигнут. Для купирования аллергических проявлений применяют как минимум два гипосенсибилирующих препарата (димедрол, супрастин, пипольфен, тавегил не менее 1мг/кг массы тела каждого препарата). Для быстрого снятия спазма бронхов и купирования побочного действия цитостатиков по типу бронхиальной астмы внутримышечно или подкожно вводят 0.1% раствор адреналина в дозе 0,2 – 0,3мл. Для усиления эффекта адреналина и эфедрина внутривенно вводят 2,4% раствор эуфиллина в количестве от 0,5 до 3,0мл. Повторные введения эуфиллина допустимы не ранее, чем через 8 часов. В тяжелых случаях (анафилактоидная реакция, судороги, резкий бронхоспазм) допустимо внутримышечное или внутривенное введение преднизолона до 30 -–60мг на одно введение. Ребенка лучше изолировать в отдельную палату или бокс,оснащенный централизованной подачей кислорода. Кислород перед поступлением в маску должен проходить через увлажнитель. Во вдыхаемом воздухе содержание кислорода не должно превышать 40%.

В самом начале цикла лечения и в дни внутривенного введения цитостатиков у детей с лимфомой Ходжкина, как правило, наблюдается снижение или потеря аппетита, многократная рвота, вялость, недомогание.

Для того, чтобы избежать этих явлений, с самого начала цикла детям назначаются седативные, нейроплегические, гипосенсибилизирующие средства, оказывающие противотошнотное и противорвотное действие. В настоящее время применяются высокоэффективные антиэметогенные средства, такие как латран, зофран, китрил и другие. Раньше использовались триоксазин+ супрастин, этаперазин + димедрол, церукал + аминазин.

Одним из приемов, предотвращающих тяжелое миелотоксическое действие цитостатических препаратов является адъюстирование (исправление) доз. Как правило, это означает снижение дозы цитостатика при сниженном ниже нормы количестве лейкоцитов и тромбоцитов.

При проведении комплексной терапии по поводу ЛХ у детей достижению полного эффекта (полной ремиссии) всегда предшествует фаза лейкопении и тромбоцитопении. В связи с этим с самых первых дней полихимиотерапии и параллельно лучевой терапии проводится профилактика инфекционных и геморрагических осложнений. Все пациенты во время полихимотерапии и лучевой терапии получают бисептол из расчета 30 мг/кг по сульфометаксозолу внутрь три дня в неделю. Тем пациентам, селезенка которых была облучена, рекомендуется проводить 2-хлетнюю терапию пенициллином (изоциллином, бициллином).

Доза для детей до 9лет: 1 раз по 600000 ед. внутрь в день; старше 9 лет: 1 раз по 900000 ед. – 1200000 ед. внутрь в сутки.

Серьезным осложнением у детей и подростков с ЛХ являются ветряная оспа и Herpes Zoster. Каждый пациент, у которого во время или в течение 3-х месяцев после лечения диагностирована ветряная оспа или герпес, должны получать зовиракс (ацикловир) 10мг/кг в/в короткой инфузией каждые 8 часов в течение 5 – 7 дней с регулярным контролем анализов крови и клиренса креатинина. Нельзя откладывать начало противовирусного лечения даже при благоприятном течении инфекции в первые дни, так как после нескольких дней спокойного течения заболевания может возникнуть угрожающее его обострение.

В процессе проведения лечения возможны изменения со стороны кожи и ее придатков. Они могут носить характер токсидермии, эритемы, скарлатиноподобной сыпи, папулезной или экхимозоподобной пурпуры, экземы. Наиболее тяжелой разновидностью токсидермии является синдром Лайелла – токсический эпидермальный некролиз, развивающийся у детей с извращенной чувствительностью и гиперергической реакцией к цитостатическим препаратам. На фоне гиперемии кожи за сутки образуются мелкие пузыри (везикулы) и крупные пузыри (буллы), содержимое которых сначала бывает серозным, светлым, а затем становится геморрагическим.

Необходима изоляция детей в бокс для создания относительных асептических условий, немедленная отмена цитостатических препаратов. В буллезной стадии из пузырей следует периодически отсасывать жидкость шприцем, накладывать слегка давящую повязку при нагноении важно удалить крышку пузыря, наложить повязку с дезинфицирующей примочкой (0.5% раствор нитрата серебра) или мазью и назначить антибиотики. После ликвидации острых воспалительных явлений показано применение повязок, пропитанных стерильными растительными маслами. При наличии проявлений дерматита на нижних конечностях рекомендуется постельный режим, иммобилизация и приподнятое положение конечностей в постели.

При язвенно-некротических поражениях применяют лечение, направленное на поднятие защитных сил организма, ликвидацию дистрофических поражений тканей, предупреждение инфекции и ее генерализации в виде сепсиса.

Применяют постельный режим, калорийное питание, богатое белками, витаминами, капельные вливания растворов витаминов, антибиотиков, глюкозы. Применяют анаболические препараты, местно показаны симптоматические болеутоляющие средства (анальгетики, снотворные, наркотики), гипосенсибилизирующие и антигистаминные препараты, дезинфицирующие эмульсии, мази, стерильные растительные масла. Радиочувствительность кожи зависит от разных факторов, имеются и индивидуальные колебания. Наибольшей чувствительностью к излучению обладает кожа в области паховой, подмышечной области, внутренней поверхности бедер, промежности, локтевых сгибов и шеи. Гиперемированная воспаленная кожа обладает большей радиочувствительностью. У девочек со светлым или рыжим цветом волос, а также в менструальном периоде отмечена повышенная радиочувствительность, как общая, так и кожная. Все это должен учитывать лучевой терапевт при проведении своего лечения.

Эритема проявляется покраснением, иногда отеком, зудом, жаром и болезненностью кожи в области полей облучения. У детей она чаще возникает при дозе 25 – 30Гр дистанционного гамма-облучения и зависит от возраста, последовательности проводимой полихимиотерапии и других факторов. Эритема исчезает в течение 2 недель, иногда остается небольшая пигментация. При эритеме с успехом применяют противовоспалительные средства: повязки с измельченным льдом, примочки, пасты, противовоспалительные мази ( 5 – 10% висмута основного, 10% дерматоловая и др.), кортикостероидные мази (2,5% гидрокортизоновая, 0,5% преднизолоновая, синалар, фторокорт, флуцинар и др.), кремы (детский), линол, линетол.

При сухом эпидермите на фоне эритемы происходит отслойка эпидермиса (шелушение), возникает сухость кожи и пигментация. Сухой эпидермит возникает при условиях обычного фракционирования от дозы около 30 – 40 Гр при гамма-терапии.

Влажный (мокнущий) эпидермит проявляется эритемой, инфильтрацией, отечностью кожи с возникновением на ней пузырьков с гнойной или желтоватой серозной жидкостью. Пузырьки вскрываются, эпидермис отторгается и образуется мокнущая поверхность ярко-красного или розового цвета. Под образующимися впоследствии гнойными корочками начинается эпителизация. После окончания эпителизации кожа остается атрофичной, сухой и пигментированной. Влажный эпидермит возникает при поглощенной суммарной дозе гамма-излучения 40 – 50Гр. Необходимо отметить, что одни и те же дозы излучения вызывают различную реакцию кожи у детей в зависимости от многих факторов. В связи с этим указанные величины доз, при которых возникают различные реакции, являются ориентировочными. Для профилактики и лечения лучевой эритемы, сухого и влажного эпидермита в процессе облучения применяют масло шиповника и облепихи, эмульсию алоэ, 5% - 10% метилурациловую мазь, мази «Солкосерил», питание богатое белками и витаминами, жирорастворимые витамины А, Д, Е, К местно и внутрь.

При всех реакциях кожи под воздействием дистанционного облучения ее наступает временная или постоянная эпиляция (удаление волос).

Более чем у половины детей, получающих цитостатические средства, наблюдается алопеция (облысение). Однако через 2 – 3 месяца после прекращения цитостатической терапии волосы отрастают.

При цитостатической терапии иногда возникают фототоксические реакции, которые развиваются при условии светового облучения кожи на воздухе и проявляются в виде эритемы, экземы или дерматита. Разновидностью такой реакции является фотонихолиз – изменение цвета ногтей и расплавление ногтевых пластинок.

Для избежания аппликационных (от прикладывания) кожных осложнений необходимо всячески предупреждать случайные контакты с растворами цитостатиков. Во избежание попадания растворов цитостатиков в подкожную клетчатку вокруг вены рекомендуется пунктировать вену иглой без шприца. Шприц соединяют с иглой только после появления крови. Перед извлечением иглы рекомендуется промыть единую систему шприц-игла-вена 0,85% изотоническим раствором хлорида натрия или 5% изотоническим раствором глюкозы.

Если при внутривенном введении цитостатика внезапно возникла жгучая боль в месте введения, это сигнал о попадании цитостатика в подкожную клетчатку. Необходимо немедленно прекратить дальнейшее введение цитостатика, инфильтрировать (обколоть) участок клетчатки, куда попал цитостатик и где может развиться некроз 0,25% раствором новокаина или 0,85% раствором хлорида натрия.