6. Технологическая схема производства растворов

В фармацевтической технологии широко распространены процессы, связанные с разделением жидких и газообразных неоднородных систем. Выбор метода их разделения зависит, в основном, от размеров взвешенных частиц, разности плотностей дисперсной и сплошной фаз, а также от вязкости сплошной фазы. Применяют следующие основные методы разделения:

осаждение;

фильтрование;

центрифугирование;

мембранное;

мокрое,

прессование,

адсорбция

Осаждение - процесс разделения жидких или газовых неоднородных систем путем выделения из них твердых или жидких взвешенных частиц под действием силы тяжести, сил инерции (в том числе центробежных) или электростатических сил.

Осаждение, происходящее под действием силы тяжести, называется отстаиванием. В основном отстаивание применяется для предварительного грубого разделения неоднородных систем (проводят с использованием отстойников непрерывного, полунепрерывного и периодического действия)

Фильтрование - процесс разделения жидких или газообразных неоднородных смесей пропусканием их через пористую перегородку, которое осуществляется под действием сил давления или центробежных сил. Фильтрование применяется для более тонкого разделения суспензий и пылей, чем осаждение. Фильтры делятся на фильтры, работающие под давлением (рамный фильтр-пресс, друг-фильтр), фильтры, работающие под вакуумом (нутч-фильтры)

Центрифугирование - процесс разделения суспензий и эмульсий в поле центробежных сил. В отстойных центрифугах со сплошными стенками осуществляют разделение эмульсий и суспензий по принципу отстаивания, причем действие силы тяжести заменяется действием центробежной силы. В фильтрующих центрифугах с перфорированными стенками процесс разделения суспензий производится по принципу фильтрования, причем вместо разности давлений используется действие центробежной силы.

Мембранное разделение -процесс разделения неоднородных систем через полупроницаемую мембрану за счет давления, превышающего осмотическое.

Мокрое разделение - процесс улавливания взвешенных в газе частиц какой-либо жидкостью, оно происходит под действием сил тяжести или сил инерции и применяется для очистки газов и разделения суспензий.

Задача 23

1. При комплексной проверке аптеки провизор контрольно-аналити­ческой лаборатории изъял на анализ раствор (капли глазные) пилокарпина гидрохлорида 2%-й и раствор натрия салицилата для инъекций 3%-й. Уточните концентрацию раствора натрия салицилата.

Провести анализ лекарственных препаратов провизор поручил моло­дому специалисту, проходящему интернатуру в контрольно-аналитиче­ской лаборатории.

Для обнаружения пилокарпина интерн использовал гидроксамовую пробу, в результате которой образовался осадок бурого цвета, а для на­трия салицилата - реакцию комплексообразования с раствором железа хлорида, при этом раствор окрасился в фиолетовый цвет.

При количественном определении пилокарпина гидрохлорид интерн титровал раствором натрия гидроксида, а натрия салицилат - раствором кислоты хлороводородной, в обоих случаях титрование проводилось в присутствии органического растворителя. Содержание пилокарпина гид­рохлорида оказалось равным 1,8%, а натрия салицилата - 3,2%.

• Проанализируйте результаты и дайте критическую оценку выпол­ненной работе.

• Считаете ли Вы правильным выбор реакций для установления подлинности и условий их проведения? Если да, то обоснуйте в соответствии со строением и свойствами лекарственных средств, напишите схемы реакций; если нет, то укажите на ошибки. Какие другие реакции для установления подлинности, в том числе и в субстанции, Вы можете предложить?

• От каких условий зависит окраска продукта взаимодействия на­трия салицилата и реактива?

• Дайте обоснование выбору титрованных растворов для количест­венного определения. Почему в обоих случаях титрование необ­ходимо проводить в присутствии органического растворителя?

• Предложите другие испытания для оценки качества этих лекарствен­ных средств - как в субстанции, так и в их лекарственных формах.

2. В условиях крупного фармацевтического производства укажите и обоснуйте технологические операции (и их последовательность), которые входят в стадию подготовки ампул к наполнению. Предложите аппаратур­ное оснащение данной стадии технологического процесса.

• Предложите и обоснуйте последовательность и вид критериев оценки качества инъекционных растворов в условиях промыш­ленного производства?

3. Проверьте осмотическую активность 2%-го раствора пилокарпина гидрохлорида.

После выполнения соответствующих расчетов предложите оптималь­ный вариант изготовления 15 мл глазных капель. Напишите ППК. Каким образом можно пролонгировать действие раствора? Допустимо ли это в соответствии с НД?

4. К лекарственным растениям - источникам алкалоида пилокарпина относятся различные виды рода пилокарпус.

• Укажите латинские названия растений, сырья, семейства. Охарак­теризуйте сырьевую базу.

• Какими методиками можно подтвердить наличие и определить содержание пилокарпина в сырье?

5. В каких случаях проведение в аптеке инвентаризации является обязательным? Какими документами оформляются результаты комплекс­ной проверки аптеки? К каким товарным операциям относится изъятие ле­карств на анализ в КАЛ и как она оформляется документально?

6. Как известно, производство витамина В12 относится к чисто био­технологическому способу его получения, когда в качестве продуцента данного витамина используются пропионовые бактерии, выращиваемые на богатой среде в определенных условиях ферментации и обязательно с добавлением 5,6-диметилбензимидазола (5,6 ДМБ),

• Предложите оптимальный метод ферментации и условий ее про­ведения. Объясните необходимость добавления 5,6 ДМБ в опре­деленное время после начала ферментации.

Ответ.

2.

Подготовка ампул к наполнению складывается из следующих процессов:

— вскрытие ампул (резка капилляров);

— набор ампул в кассеты;

— мойка ампул наружная и мойка внутренней поверхности ампул;

— сушка и стерилизация ампул.

Вскрытие ампул состоит из двух операций: нанесения режущим инструментом насечки на наружной поверхности капилляра и облома его по месту надреза.

Насечка производится при помощи вращающихся стальных дисковых ножей, карборундового или алундового бруска.

Для резки капилляров в заводских условиях применяют автоматы Резепина или ампулы вскрывают в процессе их изготовления на специальных приставках к ампулоформирующим полуавтоматам, поэтому Их получают с обрезанными капиллярами.

Набор ампул в кассеты осуществляется вручную для крупноемких ампул (5, 10, 20 мл). Набор мелкоемких ампул (1 и 2 мл) производится на машине Резепина.

Мойка ампул складывается из наружной _: и внутренней мойки. Мойка наружной поверхности ампул осуществляется на полуавтоматах типа АП-2-М2. Принцип мойки основан на душировании ампул обессоленой водой температурой 50 — 60ºС, подающейся под давлением в течение 30—45 мин. Вода, поступая в емкость, вращает кассету II обеспечивает процесс мойки ампул при изменении угла направления воды по отношению к кассете, что влияет на эффективность мойки. По окончании мойки в емкости создается разрежение и происходит удаление воды из капилляров ампул.

Внутренняя мойка ампул может осуществляться вакуумным, вибрационным, термическим, ультразвуковым, контактно-ультразвуковым, шприцевым и пароконденсациониым способами. Вакуумная мойка осуществляется в аппаратах по следующему принципу: ампулы в кассетах помещают вниз капиллярами, погруженными в обессоленную воду, после чего создается вакуум. При этом воздух в виде пузырьков удаляется из ампул. При прекращении вакуумирования и создании обычного атмосферного давления вода стремительно впрыскивается в ампулы. В результате турбулентного движения-жидкости они промываются. Снова создают вакуум, вследствие чего вода удаляется из ампул. Операция повторяется 6 — 7 раз.

Шприцевая мойка осуществляется на установках, имеющих вертикально установленные, полые иглы, соединенные с наполненной обессоленной водой емкостью с помощью шланга. При таком способе, фонтанирующую под давлением, струю воды направляют внутрь ампулы. Воду из ампулы удаляют путем встряхивания ампул. Промывку ведут 3—4 раза.

Пароконденсационный способ мойки ампул проводится на полуавтоматах типа АП-ЗОМ.

Мойка осуществляется в три стадии:

— в ампуле воздух замещается паром

— капилляр ампулы погружается обессоленную воду, охлаждается пулька ампулы, пар конденсируется, в ампуле создается вакуум и она заполняется водой;

— нагревается пулька ампулы, в ней образуется пар, который и вытесняет жидкость из ампулы; Процесс повторяется несколько раз до получений ампул достаточной чистоты.

Сушка и стерилизация ампул проводится после проверки чистоты вымытых ампул. В последние годы для сушки и одновременной стерилизации ампул на крупных химико-фармацевтических предприятиях используются туннельные печи (камеры). В этих печах. ампулы, в кассетах перемешиваются на цепном транспортере в течении 25—30 мин. при температуре 180 - 200^оС с последующим охлаждением в печи профильтрованным воздухом.

Во время технологического процесса производства инъекционных растворов обязательно проводят промежуточный (постадийный) контроль качества, т. е. после каждой технологической стадии или операции проводится бракераж ампул, флаконов, гибких контейнеров, не отвечающих определенным требованиям. Так, после растворения (изотонизации, стабилизации и т. д.) лекарственного вещества, контролируется качественный и количественный состав, рН раствора, плотность и др.; после операции наполнения — проверяется выборочно объем наполнения сосудов.

Критерии качества: Определение норм наполнения. Фактический объем наполнения сосудов должен быть больше номинального, чтобы обеспечить нужную дозу при наполнении шприца. ГФ XI издания устанавливает нормы налива и количества сосудов для контроля. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем, в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 20±2 °С. Таблица норм наполнения ампул растворами приведена выше.

Определение герметичности. Контроль качества запайки или укупорки проходят 100% сосудов и для определения герметичности используют 3 метода:

• вакуумирование;

• с помощью растворов индикаторов (для водных растворов) и воды или мыльного раствора (для масляных растворов);

• по свечению газовой среды внутри сосуда под действием высокочастотного электрического поля.

Контроль на механические включения. Проводят путем просмотра сосудов на черном и белом фоне при освещении 60 Вт. На черном фоне проверяются прозрачность и наличие механических включений — стеклянная пыль, волокна фильтрующих материалов, нерастворенные частицы лекарственного вещества и т. д.; на белом — цветность раствора, отсутствие механических включений черного цвета и целостность стеклянного изделия. Метод имеет недостатки: субъективизм контролера — острота зрения, опыт работы, усталость и т. д. Допустимая ошибка метода составляет 30%.

Количественное содержание лекарственных веществ, входящих в состав инъекционных растворов, определяют согласно указаниям ФС или другой нормативно-технической документации. Определение количественного состава проводится на каждой серии раствора.

Препараты, анализируемые биологическим методом, должны содержать активные ингредиенты в пределах, указанных в соответствующей НТД.

Определение стерильности растворов проводится путем посева и инкубации на специальных тест-средах образцов каждой серии продукции. При обнаружении роста микроорганизмов хотя бы в одной пробирке испытание повторяют на таком же количестве сосудов. И только при отсутствии роста при повторном посеве серия считается стерильной. Определению стерильности подвергают ампулы или флаконы каждой серии, одновременно подвергавшиеся стерилизации в одном стерилизующем аппарате.

Метод мембранного фильтрования при определении стерильности рекомендован при выраженном антимикробном действии лекарственного вещества и испытании растворов в больших объемах (более 100 мл).

Определение пирогенности растворов проводят биологическим методом согласно ГФ XI издания. За рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов крови крабов Limulus polyphemus. В России разработан аналогичный метод, основанный на способности грамотрица-тельных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3% растворе калия гидроксида

3.

Пролонгирование действия. Частые инстилляциисмывают слезную жидкость, что способствует возникновению инфекций. С целью сокращения частоты инстилляций, замедления вымывания ЛФ из конъюнктивы, увеличении времени контакта в состав вводят вещества – вязкие растворы-пролонгаторы. Ранее использовали стерильные масла, сейчас – биорастворимые полимеры – производные метилцеллюлозы: Na КМЦ 0,5-2,0%, поливиниловый спирт – 1,5%. Однако их вводят по указанию врача.

Recipe: Sol. Pylocarpini hydrohloridi 2% - 15 ml

Da. Signa. Закапывать в каждый глаз по 2 капли.

Расчеты:

C_max=8%/0,77=10,38

C_факт=2

C_факт< C_max , КУО не учитываем

m (Pyl.hydr.)=2*15/100=0,3

2-100

x-15

E (Pyl.hydr.)=0,22

1,0г – 0,22г NaCl

0,3г – Х Х=0,06 NaCl на 15мл

0,9%-изотоничность (0,135г) на 15мл

m NaCl добавл.= 0,009*15-0,3*0,22=0,06г

ППК:

Aquae purificatae 15 ml

Pylocarpini hydrochloride 0,3

Natrii chloridi 0,06

V(ЛФ)=15 ml

Технология изготовления:

Подготовительная стадия: подготовка рабочего места, полностью обеспечивающего условия асептики, выбор необходимой посуды, приборов, вспомогательного материала, оборудования, упаковочного материала, заполнение оборотной стороны ППК.

С соблюдением всех условий асептики в стерильную подставку отмеряем 15 мл воды очищенной, растворяем в ней 0,3 пилокарпина гидрохлорида, 0,064 натрия хлорида. Тщательно перемешиваем. Раствор фильтруем через двойной слой марли в стерильный флакон для отпуска. Проводим полный химический контроль, проверяем на отсутствие механических включений. Затем раствор укупориваем резиновой пробкой с металлическим колпачком под обкатку. После укупорки флакон маркируем, штампуя на колпачке название раствора и его концентрацию. Подвергаем раствор стерилизации 120 градусов-8 мин. После стерилизации – вторичный контроль на отсутствие механических включений. Заполняем лицевую сторону ППК.