Задача 24

1. В аналитическую лабораторию химико-фармацевтического пред­приятия поступило лекарственное средство «Натрия тиосульфат» в виде субстанции и 30%-го раствора для инъекций для проведения фармацевти­ческого анализа и заключении о качестве препарата. В соответствии с хи­мическими свойствами дайте сравнительную характеристику фармакопей­ных требований к качеству субстанции и лекарственной формы и обос­нуйте различия в их анализе.

• Охарактеризуйте внешний вид натрия тиосульфата в субстанции. Какие изменения возможны при хранении препарата? Является ли состояние внешнего вида натрия тиосульфата показателем качест­ва лекарственного средства?

• Чем обусловлено применение кислоты хлороводородной для оп­ределения подлинности натрия тиосульфата?

• Какие изменения (осадок, цвет) наблюдаются при действии на рас­твор препарата раствора серебра нитрата? Объясните суть реакции.

• Рассмотрите особенности фармакопейных испытаний на чистоту:

а) Почему при определении хлоридов препарат предварительно нагревают до выпаривания с азотной кислотой?

б) Каким реагентом обнаруживаются сульфиты и почему при его использовании не должно быть кислой реакции среды?

• Чем обусловлена необходимость стабилизации инъекционных растворов натрия тиосульфата? Обоснуйте роль натрия гидрокар­боната как стабилизатора. Объясните различие в фармакопейных требованиях при определении показателя «Щелочность» и спосо­бах его определения при анализе субстанции и раствора для инъ­екций.

• Назовите метод количественного определения натрия тиосульфа­та. В чем его суть? Укажите значение молярной массы эквивален­та. Может ли повлиять на результаты титрования примесь суль­фитов?

2-3. Дайте характеристику лекарственной формы «инъекционные растворы» в аптечных и заводских условиях.

• Обоснуйте показатели качества, предъявляемые к инъекционным лекарственным формам. Предложите виды контроля показателей качества и его аппаратурное оформление.

• Предложите и обоснуйте комплекс мер, необходимый для дости­жения требуемого качества инъекционных препаратов. Какие нормативные документы регламентируют производство лекарст­венных препаратов?

• Назовите основные стадии технологии приготовления растворов для инъекций в ампулах на фармацевтическом производстве.

• Сравните особенности изготовления инъекционного раствора на­трия тиосульфата в условиях промышленного производства и в условиях аптеки. Если имеются различия, обоснуйте их.

4. Какие уровни каналов товародвижения возможны при доведении «Натрия тиосульфата раствора для инъекций 30% - 5 мл в ампулах» от производителя до потребителей - амбулаторных и стационарных боль­ных?

• Приведите нормативное обоснование порядка оформления требо­ваний-накладных на получение «Натрия тиосульфата раствора для инъекций 30% - 5 мл в ампулах» в отделения больницы из ап­теки ЛПУ и межбольничной аптеки?

• Регламентируются ли запасы данного ЛС в аптеке ЛПУ и в его отделениях?

5. При отравлении солями тяжелых металлов, некоторыми алкалои­дами и как местное противовоспалительное средство применяют препара­ты «танин», «танальбин».

• Дайте ботаническую характеристику растительных источников этих лекарственных препаратов.

• Укажите латинские названия Сырья, растений, семейств. К какой фармакологической группе относится сырье?

1. Приведите классификацию механизмов резистентности к антибио­тикам и выделите наиболее опасную.

Ответ.

2-3.

Инъекционные лекарственные формы – группа ЛФ, вводимых в организм с нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек с помощью полой иглы или шприца, а также безыгольным способом под давлением.

Инъекционные лекарственные формы или лекарственные средства для парентерального применения, являются официнальными. К лекарственным средствам для парентерального применения относятся стерильные водные и неводные растворы, суспензий, эмульсий и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы, таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед применением. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более относятся к инфузионным.

В качестве растворителей применяют воду для инъекций, жирные масла, этилолеат. В основе комплексного растворителя могут быть использованы спирт этиловый, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленоксид 400, бензилбензоат, бензиловый спирт, другие растворители.

При изготовлении лекарственных средств для парентерального применения могут использоваться вспомогательные вещества: консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие. Консерванты применяют в многоразовых средствах для парентерального применения, а также в одноразовых препаратах, в соответствии с частными фармакопейными статьями (ФС). Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисердечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости, а также при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов. Количество добавляемых вспомогательных веществ, если нет других указаний в частных ФС, не должно превышать следующих концентраций: для консервантов подобных хлорбутанолу, крезолу, фенолу — до 0,5 %, антиоксидантов типа сернистого ангидрида или эквивалентных количеств сульфита, бисульфита или метабисульфита калия и натрия — до 0,2 %.

Качество инъекционных растворов регламентируется ГФ, ГОСТ-ом Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества ЛС», ОСТ-ом 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества ЛС», приказом МЗ РФ 214, приказом МЗ РФ 309.

Организация производства стерильной продукции.

Асептика – определенные условия работы, максимально предохраняющие ЛС от попадания микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса. Создание асептических условий в промышленности и в аптеке имеет общие принципы. Основными источниками загрязнений являются помещения, воздух, оборудование, обслуживающий персонал, вспомогательные материалы, посуда, лекарственные и вспомогательные вещества и растворители. При производстве стерильных ЛФ используют помещения 4 классов чистоты:

Класс А: розлив растворов в ампулы и флаконы, фасовка стерильных порошков во флаконы, запайка ампул, загрузка на лиофилизацию, сборка стерилизующих фильтров.

Класс В: стерилизующая фильтрация, загрузка стерилизуемых первичных растворов на стерилизацию, лиофильную сушку, приготовление, фасовка и укупорка нестерилизуемых ЛС, сушка и упаковка технологической одежды.

Класс С: приготовление и предварительная фильтрация растворов, выгрузка после стерилизации, хранение ЛС и вспомогательных веществ.

Класс D: просмотр, маркировка и упаковка готовой продукции, хранение.

ГФ XI предъявляет к инъекционным растворам следующие требования:

1. ПРОЗРАЧНОСТЬ— растворы должны быть прозрачны по сравнению с водой для инъекций или соответствующим растворителем.

2. ОКРАСКА — окраску лекарственных средств для парентерального применения определяют путем сравнения с эталонами цветности.

3. ОБЪЕМ ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ в сосудах должен быть больше номинального. В сосудах вместимостью до 50 мл наполнение проверяют калиброванным шприцем; в сосудах вместимостью 50 мл и более — калиброванным цилиндром при температуре 20 ± 2°С. Объем раствора, выбранного из сосуда шприцем после вытеснения воздуха и заполнения иглы или после выливания в цилиндр, не должен быть меньше номинального.

4. СТЕРИЛЬНОСТЬ. Лекарственные средства для парентерального применения подвергают стерилизации в соответствии с требованиями статьи ГФ XI «Стерилизация» (вып. 2, с. 19). Стерильность определяют согласно статье ГФ XI «Испытание на стерильность» (вып. 2, с. 187).

5. ТОКСИЧНОСТЬ проверяют в соответствии со статьей ГФ XI «Испытание на токсичность» (вып. 2, с. 182) согласно требованиям и тест-дозам, указанным в частных ФС.

6. АПИРОГЕННОСТЬ проверяют в соответствии со статьей ГФ XI «Испытание на пирогенность» (вып. 2, с. 183) согласно тест-дозам, указанным в частных ФС. Испытанию подлежат все лекарственные средства для парентерального применения при объеме одноразовой дозы 10 мл и более, а также при меньшей дозе, если есть указание в частной ФС.

7. ИСПЫТАНИЕ НА МЕХАНИЧЕСКИЕ ВКЛЮЧЕНИЯ инъекционных растворов в ампулах проводят по соответствующим инструкциям, утвержденным приказом МЗ СССР, № 162 от 15.03.65. При контроле в растворе не должно быть механических включений, видимых невооруженным глазом.

В нашей стране прошли промышленные испытания установки для объективного контроля инъекционных растворов в ампулах. Чувствительным элементом является передающая трубка телевизионной камеры на базе установки ПТУ-29. Оптическая часть представлена двумя осветителями, приспособлением для расширения зоны просмотра и диафрагменной системой. Ампула с раствором раскручивается с большой скорость., чтобы создать воронку жидкости, доходящую до дня сосуда, затем скорость уменьшается, но раствор вращается по инерции. Частицы переходят во взвешенное состояние, а пузырьки воздуха разрушаются. Световой поток проходит раствор, а присутствующие частицы его рассеивают. Это улавливается объективом передающей телевизионной камеры. Сигнал поступает на блок обработки информации, где фиксируется наличие механических частиц и объем наполнения ампулы.

8. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СРЕДНЕЙ МАССЫ СУХИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — для парентерального применения проводят путем взвешивания порознь 20 предварительно вскрытых сосудов с точностью до 0,001 г. Удаляют содержимое промыванием водой или соответствующим растворителем и сушат при температуре 100—105°С в течение 1 часа. Сосуд И укупорочные средства вновь взвешивают. Рассчитывают среднюю массу 20 сосудов и массу содержимого каждого сосуда. Отклонение массы содержимого одного сосуда ОТ средней массы, указанной в разделе «состав на одну упаковку» должно соответствовать требованиям ГФ XI, но не превышать ±15 %. Отклонение средней массы 20 сосудов не должно превышать ±5 % от указанного в частных ФС номинального количества.

9. ОДНОРОДНОСТЬ ДОЗИРОВАНИЯ для стерильных сухих лекарственных средств для инъекций и суспензий при массе содержимого сосуда 0,05 г и менее. Содержание действующего вещества не должно отклоняться от номинального более чем на ±15 %.

10. КАЧЕСТВЕННЫЙ И КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ. Отклонение содержания действующих веществ в растворе не должно превышать ±3 %, если нет других указаний в частных ФС.

11. рН РАСТВОРОВ ДОЛЖЕН БЫТЬ В ПРЕДЕЛАХ, УКАЗАННЫХ В ЧАСТНЫХ ФС.

12. МАРКИРОВКА. На каждой ампуле указывают название лекарственного средства, его концентрацию или активность, объем или массу, номер серии.

13. ХРАНЕНИЕ. В упаковке, обеспечивающей стабильность препарата в течение указанного в частных ФС срока годности.

Особенности изготовления раствора натрия тиосульфата в аптечных условиях.

┌───────────────────────┬─────────────────────┬───────────────────┐

│ Состав │ Особенности │ Примечание │

│ │ изготовления │ │

├───────────────────────┼─────────────────────┼───────────────────┤

│ 1 │ 2 │ 3 │

├───────────────────────┼─────────────────────┼───────────────────┤

│Раствор натрия │Для изготовления 100 │Запрещается изго- │

│тиосульфата 60%- │мл 60% раствора в │товление раство- │

│100 мл │массо-объемной кон- │ра в массо-объем- │

│Раствор по Демья- │центрации следует │ной концентрации │

│новичу N 1 │взять 85 г натрия │путем растворения │

│ │тиосульфата │60 г натрия тио- │

│ │70,6 - 60 г │сульфата и доведе- │

│Натрия тиосульфата 60 г│100 - x │ния объема до │

│Воды очищенной 40 г │x = 85 г │100 мл, т.к. в этом│

│-----------------------│ │случае масса раст- │

│Масса раствора - 100 г │В мерной посуде в │вора увеличится │

│Объем раствора - │части прокипяченной │на 29,4 │

│70,6 мл │и охлажденной воды │(100 - 70,6) = │

│70,6 = 40 мл + │очищенной растворяют │= 29,4 мл и концен-│

│+ (60 x 0,51), │85 г натрия тиосуль- │трация по массе │

│где 0,51 мл/г - КУО │фата и объем раство- │становится 46,37% │

│(Приложение 6) │ра доводят до 100 мл.│129,4 - 60,0 │

│ │При отсутствии мер- │100,0 - x │

│ │ной посуды объем │x = 46,37% │

│ │воды рассчитывают с │ │

│ │использованием КУО │ │

│ │100 - (85 x 0,51) = │ │

│ │= 57 мл │ │

│ │После растворения │ │

│ │натрия тиосульфата │ │

│ │раствор фильтруют │ │

│ │во флакон для от- │ │

│ │пуска. │ │