Инкретины

Биологическое действие инкретинов

В регуляции секреции инсулина определенную роль играет и вегетативная нервная система. Блуждающий нерв и ацетилхолин стимулируют секрецию инсулина.

Секреция инсулина значительно подавляется при стрессе под действием гормона стресса – норадреналина, что повышает уровень глюкозы в крови. Вообще катехоламины по разному влияют на секрецию инсулина, всё зависит от активируемых рецепторов. Стимуляция α₂–адренорецепторов – ингибирует секрецию, а β-рецепторов - стимулирует. Поэтому, ввиду преобладания α–адренорецепторов, результирующее действие норадреналина симпатических нервных окончаний и адреналина надпочечников – подавление секреции инсулина.

Специфическим ингибитором секреции инсулина является гормон дельта-клеток островков Лангерганса — соматостатин. Этот гормон образуется также и в кишечнике, где подавляет всасывание глюкозы и тем самым способствует снижению ответной реакции β-клеток на стимул (глюкозу).

Активируют синтез и секрецию инсулина:

• глюкоза крови – главный регулятор. Пороговая концентрация для секреции инсулина – 5,5 ммоль/л;

• жирные кислоты;

• аминокислоты (аргинин, лейцин);

• влияния n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы в крови,

• инкретины;

• гормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, гастроингибирующий пептид.

• хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов.

Уменьшают: гормоны стресса - катехоламины и влияние симпато-адреналовой системы.

Механизм действия.

В клетках мишенях инсулин связывается внеклеточной альфа субъединицей рецептора инсулина. Происходит конформационное изменение рецептора и активация внутриклеточного домена (бета-субъединицы), обладающего киназной активностью. Происходит аутофосфорилирование остатка С-концевого тирозина бета-субъединицы рецептора и остатка тирозина белка – субстрат-1 рецептора инсулина (IRS-1, insulin receptor substrate 1) – происходит активация первого фактора внутриклеточной сигнальной системы. Далее каскад реакций выглядит следующим образом:

• фосфоилированный ARS-1 взаимодействует и активирует фосфоинозитол 3 киназу (PI3K);

• PI3K катализирует реакцию PIP2 + АТФ → PIP3 + АДФ;

• PIP3 активирует протеинкиназу В (PKB);

• PKB фосфорилирует и тем самым инактивирует киназу гликоген синтазы (GSK), снижается фосфорилирование гликоген синтазы (GS);

• нефосфорилированная (активная) гликоген синтаза (GS) производит больше гликогена;

• PKB способствует слиянию везикул и увеличению числа переносчиков глюкозы GLUT4 на плазматической мембране;

Подобным образом инсулин регулирует также активность ТАГ-липазы, киназы гликогенфосфорилазы, гликогенфосфорилазы, ацетил-КоА-карбоксилазы и других.

Инсулин-рецепторный комплекс вызывает также активирование фосфолипазы С, протеинкиназы С, ингибирование цАМФ. Участие нескольких систем вторичных посредников объясняет многообразие и различия эффектов инсулина в разных тканях.

Инсулин-рецепторный комплекс после передачи сигнала внутрь клетки путем эндоцитоза поступит внутрь клетки к лизосомам. Под влиянием лизосомальной протеазы инсулин отщепляется от рецептора, при этом последний либо разрушается, либо возвращается к мембране и вновь встраивается в нее. Многократное перемещение рецептора от мембраны к лизосомам и обратно к мембране носит название рециклизация рецептора.

Схема механизма действия инсулина на клетку-мишень.

Все эффекты инсулина по скорости их реализации подразделяют на 4 группы:

1. очень быстрые (через несколько секунд) — гиперполяризация мембран клеток (за исключением гепатоцитов), повышение проницаемости для глюкозы, активация Na/K-АТФазы, входа К⁺ и удаление Na⁺, подавление Са²⁺-насоса и задержка Са²⁺;

2. быстрые эффекты (в течение нес кольких минут) — активация и торможение различных ферментов, усиливающих анаболические процессы;

3. медленные процессы (в течение нескольких часов) — повышенное поглощение амиминокислот, изменение синтеза РНК и белков-ферментов;

4. очень медленные эффекты (от часов до суток) — активация митогенеза и размножения клеток.

Мишени и эффекты.

Инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ, способствует анаболическим процессам, увеличивая синтез гликогена, жиров и белков, тормозит эффекты многочисленных контринсулярных гормонов (глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и соматотропина).

Является центральным фактором углеводного обмена. Снижает уровень глюкозы в крови благодаря:

1. активации внутриклеточных реакций утилизации глюкозы;

2. усилением процессов фосфорилирования (регуляция активности ферментов);

3. подавлением распада и стимуляцией синтеза гликогена;

4. угнетением глюконеогенеза;

5. активацией процессов гликолиза;

6. усилению захвата глюкозы внутрь миоцитов и адипоцитов.

Важным эффектом инсулина в организме является увеличение транспорта глюкозы через мембраны мышечных и жировых клеток путем облегченной диффузии по градиенту концентрации с помощью чувствительных к гормону мембранных белковых переносчиков, называемых ГЛЮТ (GLUT). В мембранах разных видов клеток выявлены 15 типов ГЛЮТ, но только один из них — ГЛЮТ-4 — является инсулинозависимым и находится в мембранах клеток скелетных мышц, миокарда, жировой ткани.

Схема транспорта глюкозы через клеточные мембраны. Переносчики имеют общее название ГЛЮТ-1, 2, 3, 4, … 15. Только ГЛЮТ-4 является инсулинозависимым.

Действие инсулина на белковый обмен:

• повышает проницаемость мембран для аминоокислот;

• усиливает синтез иРНК;

• активации синтез aминокислот;

• повышает синтез и подавляет распад белка (анаболический эффект).

Эфекты инсулина в органах и тканях.

Печень

• активация ферментов гликолиза (глюкокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы) и гликогеногенеза (гликогенсинтаза),

• подавление глюконеогенеза,

• усиление синтеза жирных кислот (активация ацетил-SКоА-карбоксилазы) и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Мышцы

• стимуляция транспорта глюкозы в клетки,

• активация синтеза гликогена,

• усиление транспорта нейтральных аминокислот в мышцы,

• стимулирование трансляции, т.е. рибосомальный синтез белков.

Жировая ткань

• ингибирует использование жирных кислот для энергетических целей путём подаввления секреции глюкагона;

• стимулирование транспорта глюкозы в клетки,

• активация синтеза липопротеинлипазы,

• усиление синтеза жирных кислот через активацию ацетил-КоА-карбоксилазы

• усиление синтеза триацилглицеролов через инактивацию ТАГ-липазы.

Патология

Недостаток инсулина (относительный дефицит по сравнению с уровнем контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона) или нарушение инсулиновых рецепторов приводит к развитию инсулинзависимого (1 типа) и инсулиннезависимого (2 типа) сахарного диабета.

Патология связана с избытком (токсичностью) внутриклеточной глюкозы, что способствует:

• росту свободных радикалов кислорода;

• неферментативному гликозилированию (нарушению функции) белков;

• увеличению внутриклеточного уровня сорбитола*.

* помимо того, что сорбитол является выраженным осмолитом, для его синтеза при избытке глюкозы фермент альдозоредуктаза использует НАДФ^.Н₂, что способствует его дефициту в реакции восстановления эндогенного антиоксиданта – глютатиона в глютатионредуктазной реакции.

Избыток инсулина в крови при передозировке введения или при опухоли инсулярного аппарата вызывает гипогликемию с резкими нарушениями функций центральной нервной системы.

Схема влияния гормонов на уровень глюкозы в крови.

Метаболический синдром – недостаточно изученное заболевание для которого характерно:

• повышение резистентности к инсулину;

• повышенное артериальное давление;

• дислипидемия (нарушение соотношения форм холестерола и липопротеидов в крови);

• непропорциональное увеличение окружности талии.

На фоне метаболического синдрома очень часто развиваются такие заболевания как гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет 2 типа и сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

Повышенная резистентность к инсулину и его гиперсекреция характерны для синдрома поликистозных яичников (поликистоз яичников). Это полиэндокринный синдром, помимо гиперинсулинизма сопровождается нарушениями функции яичников (отсутствием или нерегулярностью овуляции), повышенной секрецией андрогенов и эстрогенов, гиперсекрецией андрогенов надпочечников, гормонов гипоталамуса и гипофиза.