9. Роль мутационных, эпигеномных, вирусогенетических механизмов в канцерогенезе. Предраковые состояния.

Мутационная концепция канцерогенеза

Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. В этом заключается суть мутационной концепции. Различают три ее варианта. Первый вариант концепции (Т. Bovery, 1914) касается хромосомных аббераций и геномных мутаций, затрагивающих значительную часть генома. Второй вариант (Н.Н. Петров, К.Н. Bayer, 1924) учитывает еще и точечные или генные мутации. Третий вариант касается возможности участия в канцерогенезе мутации регуляторных генов.

О возможной роли мутационных механизмов в канцерогенезе свидетельствуют следующие факты:

1. Мутагенность подавляющей части (90 %) известных канцерогенов и канцерогенность большинства (у 85-87 % исследованных образцов) мутагенов.

2. Обнаружение в клетках ряда опухолей человека и животных так называемых маркерных хромосом (например, филадельфийской хромосомы при миелоцитарном лейкозе человека).

3. Резкое увеличение заболеваемости лейкозом и опухолевой болезнью людей с различного рода генетическими дефектами (при болезни Дауна, синдромах Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера и др.).

Эпигеномная концепция канцерогенеза

Согласно этой концепции (Ю.М. Оленов, А.Ю. Броновицкий, B.C. Шапот), в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат стойкие нарушения регуляции генной активности, а не изменения структуры генетического материала. Под влиянием химических и физических канцерогенов, а также онкогенных вирусов происходит сдвиг в строго специфичной для каждой ткани регуляции генной активности: дерепрессируются группы генов, которые в данной ткани должны быть зарепрессированы и (или) блокируются активные гены. В результате клетка в значительной мере утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной или малочувствительной к регуляторным влияниям целостного организма, неуправляемой.

С точки зрения эпигеномной концепции канцерогенеза можно объяснить ряд особенностей неоплазмы: изоферментное упрощение, антигенную реверсию, выработку некоторыми опухолями гормонов, не присущих клеткам гомологичной ткани и др.

Вирусо-генетическая концепция канцерогенеза

Данную концепцию предложил Л.А. Зильбер (1948). Она заключается в следующем. Опухолевая трансформация клетки происходит в результате привнесения в ее генетический материал новой генетической информации онкогенными вирусами. Главным свойством последних является их способность разрывать цепочку ДНК и объединяться с ее обрывками, т.е. с клеточным геномом. Проникнув в клетку, вирус, освободившись от белковой оболочки, под влиянием содержащихся в нем ферментов встраивает свою ДНК в генетический аппарат клетки. Привнесенная вирусом новая генетическая информация, меняя характер роста и «поведение» клетки, превращает ее в злокачественную. G. Temin (1963) открыл явление обратной транскрипции: списывание генетической информации возможно не только в одном направлении (ДНК-РНК-белок), но и в обратном (от РНК к ДНК). Обнаружение в РНК-содержащих вирусах фермента ревертазы, или обратной транскриптазы, обеспечивающего процесс обратной транскрипции, позволило понять механизм действия и РНК-вирусов. Они синтезируют ДНК-овую копию своей РНК, которая и встраивается затем в геном клетки. В процессе обратной транскрипции на концах ДНК-вой копии формируются одинаковые последовательности – большие терминальные повторы (LTR), играющие роль в трансформации нормальной клетки в опухолевую.

Предраковые состояния.

Под предраковыми состояниями понимают такие патологические процессы, которые в большем или меньшем проценте случаев способны подвергаться малигнизации. Различают облигатный (с высоким риском малигнизации) и факультативный (низкая вероятность малигнизации) предрак.

К облигатным предраковым состояниям относят полипоз толстого кишечника, полипоз желудка, пигментную ксеродерму, некоторые формы мастопатии и др. Примерами факультативного предрака являются эрозии шейки матки, ряд форм фиброматозной мастопатии, аноцидный гастрит, язвенная болезнь желудка и др.

В развитии злокачественной опухоли принято выделять несколько стадий (рис. 8).

Первая стадия – стадия неравномерной диффузной гиперплазии, когда ткань еще полностью сохраняет нормальное строение, но заметно увеличивается численность составляющих ее элементов – клеток, волокон. Это увеличение носит диффузный характер, но неодинаково выражено в разных участках ткани; причем ограниченных участков пролиферации нет. Первая стадия еще не является предраковым состоянием. Она может быть квалифицирована как предопухолевая стадия.

Вторая стадия – стадия очаговых пролифератов. На данной стадии ткань в основном еще сохраняет нормальную структуру, но в общей массе интенсивно размножающихся клеток появляются отдельные ограниченные очаги особенно бурного размножения. Эта стадия, как и следующая за ней – третья, – стадия относительно доброкачественной опухоли (миомы, аденомы, фибромы), относится к предраковому состоянию.

Отличительной особенностью третьей стадии является все возрастающий атипизм клеток очагов пролиферации, однако, без признаков инвазивного и деструктивного роста.

Четвертая стадия – развитие злокачественной опухоли (рак, саркома). Более характерной ее чертой и является наклонность к инвазии и деструкции.

Нередко злокачественная опухоль развивается сразу же после стадии очаговых пролифератов, минуя стадию относительно доброкачественной опухоли.

Рис. 8. Стадии развития злокачественных опухолей (по Л.М. Шабаду, 1979)