5. Канцерогены биологической природы. Классификация онковирусов. Этапы вирусного канцерогенеза.

К канцерогенам биологической природы относят онкогенные вирусы. Роль вирусов в канцерогенезе привлекает внимание, с одной стороны, как самостоятельная проблема, а с другой, в связи с тем, что большое число клеточных протоонкогенов сходны с онкогенами ретровирусов.

Виды онкогенных вирусов

По типу вирусной нуклеиновой кислоты онкогенные вирусы подразделяют на ДНК-содержащие и РНК-содержащие.

ДНК-вирусы

Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. Участок ДНК-онковируса (собственно онкоген), интег­рированный с клеточным геномом, может осуществить опухолевую транс­формацию клетки. Не исключают также, что один из генов онковируса может играть роль промотора клеточного протоонкогена.

Воздействие ДНК-содержащих опухолеродных вирусов на клетки естественных природных хозяев не приводит к возникновению злокачественных опухолей, их действие ограничено либо доброкачественными новообразованиями (паповавирусы, вирусы группы оспы), либо продуктивной инфекцией (с цитопатогенным эффектом) в виде тех или иных инфекционных заболеваний (аденовирусы, вирусы герпеса). Взаимодействие клеток неприродных хозяев с ДНК-содержащими вирусами иногда приводит к злокачественной трансформации клеток мишеней.

К ДНК-содержащим онковирусам относят:

• некоторые аденовирусы,

• паповавирусы (к ним относятся папилломатозные вирусы, которые вызывают доброкачественные новообразования (папилломы) кожи и слизистой оболочки у различных видов животных (мыши, кролики, свиньи, кошки, собаки) и человека)

• герпесвирусы (вирус Эпштейна-Барр, вызывающий развитие лимфом, вирусы гепатита В и С, способные вызывать рак печени).

• Вирусы группы оспы.

РНК-содержащие вирусы:

РНК-содержащие вирусы — ретровирусы, онкорнавирусы. Это означает, что интеграция ви­русных РНК-генов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования ДНК-копий. Такая ДНК-копия может интегрироваться в геном клетки, экспрессироваться и обусловить её трансформацию в опу­холевую.

РНК-содержащие опухолевые вирусы имеют общие свойства: а) в качестве генетического материала содержат одноцепочечную РНК; б) в составе вириона содержат комплекс ферментов обратной транскрипции (необходимых для репродукции своего генома РНК- и ДНК-зависимых ДНК-полимераз), наличие которого делает возможным переход генетического материала ретровирусов (РНК) в форму, доступную для интеграции с клеточным геномом; в) вирусные частицы созревают в непосредственной связи с мембранными компонентами клетки; г) инфекция онкорнавирусами не приводит к гибели клетки.

Этапы вирусного канцерогенеза (условно выделены):

1. первичное инфицирование вирусом (Вирус проникает в клетку и закрепляет свой генетический материал в клетке-хозяине путем физической интеграции с клеточной ДНК);

2. персистенция генома вируса в эписомальной форме и возможность продукции вирусных частиц с последующей вторичной инфекцией;

3. интеграция вирусной ДНК в клеточный геном без видимой специфичности сайта интеграции; на этапах 2 и 3 начинают проявляться функции Е6 и Е7, нарушающих контроль деления клеток;

4. индукция мутаций в клеточной ДНК, вызывающая нестабильность клеточного генома;

5. селекция клона клеток с мутантной ДНК, содержащих интегрированную ДНК вирусов;

6. активное размножение данного клона клеток и рост опухоли.

В рамках вирусного канцерогенеза наиболее значим именно третий этап, определяющий новый качественный сдвиг во взаимоотношениях вируса и клетки хозяина:

Интеграция ДНК ВПЧ в геном клеток сопровождается двумя молекулярными событиями:

1. Встраивание вирусной ДНК в хромосому всегда сопровождается нарушением структуры гена Е2, который является репрессором Е7.

2. при интеграции ДНК-вируса синтез белка Е2 прекращается вследствие нарушения структуры соответствующего гена и активируется синтез белка Е7.