Гипербилирубинемия, обусловленная сочетанным нару­шением функции гепатоцитов (печеночные желтухи).

Возникают в результате нарушения функ­ции гепатоцитов с нарушением всех этапов внутриклеточного обме­на билирубина. Основные причины: инфекционные и токсические поражения печени, реже - метаболические и эндокринные нарушения. Этиологические факто­ры инфекционного гепатита: вирусы (цитомегалии, крас­нухи, герпеса, Коксаки, гепатита В, С, редко А), бактерии (листерий, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). При развитии сепсиса причиной гепатита могут быть так­же условно-патогенные микроорганизмы. Токсический гепатит может быть вызван антибиотиками (ампициллин, клавулановая кислота, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, имипинем), мочегонными (лазикс), нестероидными проти­вовоспалительными (индометацин), нитрофуранами (фурагин, 5-нок), сульфаниламидами, некоторыми антиконвульксантами и нейролептиками. Метаболические нарушения выяв­ляются при галактоземии, фруктоземии, тирозинемии, неонатальном гемохроматозе, митохондриальных болезнях, нарушениях синтеза желчных кислот, пероксисомальных нарушениях, дефиците а₁-анти-трипсина, болезне Ниманна-Пика, болезне Байлера и др.

Клинические особенности:

• раннее появление и волнообразный характер желтухи

• увеличение печени и селезенки

• раннее появление геморрагического синдрома

• непостоянный характер ахолии стула

• темно-желтая моча

• биохимический синдром холестаза (повышение прямой фракции билирубина > 20%, ЩФ, ГГТ, холестерина, бета-ЛПД, желчных кислот)

• выраж. повышение АЛТ, ACT(как правило, отношение АЛТ/АСТ > 1).

• Нарушение синтетической функции печени (снижение концентраций альбумина, фибриногена, ПТИ<<80%).

• визуализация желчного пузыря при УЗИ.

Билирубиновая энцефалопатия и ядерная желтуха.

Прогрессивное повышение концентрации неконъюгированного билирубина в крови в ряде случаев сопровождается его проникнове­нием через гематоэнцефалический барьер и накоплением в нейронах головного мозга (преимущественно в его подкорковых образованиях, в первую очередь - ядрах мозга). Проникновение билирубина внутрь клеток блокирует дыхательные ферменты митохондрий, тормозит реакции с участием аденилатциклазы и K-Na-АТФ-азы, нарушает функциональное состояние мембраны клетки и приводит к гибели нейронов. При этом ядра головного мозга приобретают характерный желтый цвет, обусловленный накоплением в них билирубина, что слу­жит основанием для использования термина «ядерная желтуха». На­ряду с этим термином используется другой термин - «билирубиновая энцефалопатия».

Клиника включает 4 фазы:

1. Доминирование признаков билирубиновой интоксикации: угнетение безусловно-рефлекторной деятельности - апатия, вялость, сонливость, плохо сосут, может быть монотонный крик, срыгивания, рвота, "блуждающий взгляд". (Первые часы заболевания. Раньше при неблагоприятном течении гемолитической болезни новорожденного клиническая картина поражения ЦНС обычно появлялась к 4-му дню жизни - «болезнь четвертого дня». В этой фазе заболевания преобладают нарушения функции нейроглии. При срочном проведении операции обменного переливания крови возникшие изменения обычно обратимы);

2. Появление классических признаков ядерной желтухи: спастичность, ригидность затылочных мышц, вынужденное положение тела с опистотонусом, "негнущимися" конечностями и сжатыми в кулак кистями; периодическое возбуждение и резкий мозговой крик, выбухание большого родничка, подергивание мышц лица, крупноразмашистый тремор рук, исчезновение рефлекса Моро и видимой реакции на сильный звук, сосательного рефлекса; нистагм, апноэ, брадикардия, летаргия, иногда повышение температуры; судороги, симптом заходящего солнца. (Эта фаза занимает от нескольких дней до нескольких недель. Поражение ЦНС носит необратимый характер)

3. Фаза ложного благополучия и полного или частичного исчезновения спастичности (2-3-й месяц жизни);

4. Период формирования клинической картины неврологических осложнений (обычно - 3-5 месяц жизни): ДЦП, параличи, парезы, атетоз, хореоатетоз, глухота, задержка психического развития, дизартрия и др.

Ретроспективная оценка причин возникновения ядерной жел­тухи в средине 40-x-5O-x гг прошлого века (до эры активного исполь­зования у новорожденных из группы риска фототерапии и операции обменного переливания крови) показала, что данное состояние разви­валась чаще всего у новорожденных детей с гемолитической болезнью по Rh-фактору в случаях, когда концентрация общего билирубина в сыворотке крови превышала 298-342 мкмоль/л. При этом вероят­ность развития ядерной желтухи при ГБН составляла при концентра­ции 340 - 425 мкмоль/л - 20 %, при концентрации 425 - 510 мкмоль/л - 30-40 %, при концентрации более 685 мкмоль/л - выше 50 %. Гораздо реже выявлялись случаи билирубинового поражения мозга при ГБН по АВО и конъюгационных желтухах. Вместе с тем были выявлены до­полнительные факторы, повышающие риск развития билирубиновой энцефалопатии.

1. Факторы, повышающие проницаемость ГЭБ для билирубина: гиперосмолярность крови, ацидоз, кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, артериальная гипотензия;

2. Факторы, повышающие чувствительность нейронов головного мозга к токсическому действию неконъюгированного билирубина: недоношенность, тяжелая асфиксия, голодание, гипогликемия, анемия, охлаждение.

3. Факторы, снижающие способность альбумина крови прочно связывать неконъюгированный билирубин: недоношенность, гипоальбуминемия, инфекция, ацидоз, гипоксия, повышение уровня неэстерифицированных жирных кислот в крови, использование сульфаниламидов, фуросемида, дифенина, диазепама, ипдометацина, салицилатов, полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов.

В 50-е-60-е годы было установлено, что риск развития ядерной желтухи у недоношенных детей повышается с уменьшением мас­сы тела при рождении. При этом вероятность развития ядерной желтухи была клинически значимой, если при массе тела ребенка 2000-2499 г. концентрация билирубина крови была больше 298 мкмоль/л; при массе тела 1500-1999 г.> 256 мкмоль/л, при массе тела 1000-1499 г. > 205 мкмоль/л, при массе тела менее 1000 г. > 171 мкмоль/л.

До середины 80-х годов прошлого века выявленные закономер­ности являлись основанием для проведения операции обменного переливания крови с целью устранения риска ядерной желтухи при соответствующих клинических ситуациях.

Совершенствование перинатальных технологий, широкое ис­пользование с профилактической целью фототерапии к началу 90-х годов позволило существенно уменьшить частоту развития билирубиновой энцефалопатии, что привело в ряде экономически развитых стран к пересмотру показаний для операции обменного переливания крови. Вместе с тем, в последние 10 лет в некоторых странах выявлена тенденция к повторному увеличению частоты билирубиновой энцефалопатии. Последнее может быть связано с ранней выпиской условно здоровых новорожденных детей из аку­шерских стационаров и недостаточно тщательной организацией медицинского наблюдения за ними в домашних условиях.