Учебный материал

В асептических условиях изготавливают:

• растворы для инъекций и инфузий;

• растворы для орошений;

• жидкие лекарственные средства для новорожденных детей и детей до 1 года жизни;

• жидкие лекарственные средства, содержащие антибиотики и другие антимикробные вещества, предназначенные для нанесения на раневые и ожоговые поверхности;

• глазные капли;

• глазные примочки;

• концентрированные растворы, в том числе гомеопатические разведения;

• ароматные воды.

Инъекционные лекарственные формы (от лат. injectio - впрыс­кивание) - стерильные водные и неводные растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы и таблетки), которые растворяют стерильной водой непосредственно перед введением в организм при помощи шприца с нарушением целости кожных покровов или слизистых оболочек.

Инъекционные растворы объемом 100 мл и более относятся к инфузионным (от лат. infusio - вливание).

Преимущества инъекционного способа введения:

• быстрота действия (иногда через несколько секунд).

• возможность введения лекарственных средств больному, находящемуся в бессознательном состоянии.

• 100% биодоступность, так как лекарственные вещества вводят­ся, минуя желудочно-кишечный тракт, печень - органы, способные изменять и разрушать лекарственные вещества, для которых невоз­можны другие способы введения (инсулин, антибиотики, гормоны и др.).

• локализация действия лекарственных веществ в зоне укола (например, анестезия местная, проводниковая, инфильтрационная);

• отсутствие ощущений, связанных с неприятным запахом и вкусом лекарственных средств.

Недостатки инъекционного способа введения:

• нарушаются защитные барьеры организма, возникает серьезная опасность внесения инфекции.

• возникает опасность эмболии вследствие попадания твердых частиц или пузырьков воздуха, возможен летальный исход.

• введение инфузионных растворов непосредственно в ткани может вызвать сдвиги осмотического давления, рН, возникает резкая боль, жжение, иногда лихорадочные явления.

• инъекционный способ введения требует высокой квалифика­ции медицинского персонала, неумелое введение приводит к пов­реждению нервных окончаний, стенок кровеносных сосудов или другим опасным последствиям.

• высокая стоимость - всегда выше энтеральных лекарственных форм одного и того же наименования.

Инъекционные лекарственные средства должны быть:

• апирогенны,

• стерильны,

• практически свободными от видимых меха­нических включений,

• должны выдерживать испытания на токсичность в соответствии с требованиями частных статей.

К инфузионным растворам предъявляют дополнительные требования:

• изо­тоничности,

• изогидричности,

• изо­ионичности,

• изовязкостности в соответствии с требованиями частных статей.

В зависимости от места и глубины введения лекарственных средств применяют инъекции следующих видов:

• внутрикожные,

• подкожные,

• внутримышечные,

• внутрисосудистыс,

• спинномозговые,

• внутричерепные,

• внутрибрюшинные,

• внутриплевральные,

• внутри­суставные,

• инъекции в сердечную мышцу и др.

А. Внутривенные вливания

Внутривенные вливания осуществляют в поверхностные вены области локтевого или коленного сгиба. Внутривенные вливания обеспечивает мгновенное наступление действия лекарства и прак­тически 100% биодоступность.

Следует знать, что внутривенные вливания могут сопровождаться серьезными осложнениями: тромбообразованием, воспалением вен с последующей тромбоэмболией легочной артерии.

Причинами таких осложнений могут быть:

• некачественное внутривенное вливание (попадание пузырька газа или кусочка резины, пробки в вену);

• некачественный раствор лекарственного средства (высокое значение рН рас­твора, механические включения, присутствующие в растворе);

• выбор слишком маленькой вены для объема введенного рас­твора.

Внутривенные вливания осуществляют с помощью трансфузионных систем (рис. 48).

Рис. 48. Внутривенное вливание и трансфузионные системы

Б. Внутримышечные инъекции

Основные места для инъекций: дельтовидная мышца руки, боль­шая ягодичная и латеральная мышцы (рис. 49). Внутримышечный путь введения считается менее опасным и более легким в испол­нении, чем внутривенный. Действие лекарственного средства наступает несколь­ко позже в сравнении с внутривенным, но быстрее подкожного. Процедура наиболее болезненна в сравнении с другими.

Рис. 49. Внутримышечные инъекции

Для внутримышечных инъекций необходим правильный выбор длины иглы. Длина иглы должна быть больше толщины жировой прослойки пациента.

Максимальный объем вводимого раствора - 2,0 мл в мышцы руки или бедра и не более 5,0 мл - в ягодицу. Место инъекции должно быть в максимально возможной степени удалено от главных нервов и кровеносных сосудов, чтобы избежать повреждения нервных окон­чаний и случайного внутривенного введения.

Для замедления (пролонгирования) действия препарата применя­ют его масляные растворы или эмульсии.

В. Внутрикожные (интрадермальные) инъекции

Инъекции делаются в основном в область предплечья. Лекарственные вещества вводят в пространство между эпидермисом и дермой на глубину 1-5 мм. Максимальный объем вво­димого раствора - 0,1 мл.

Чаще всего этим методом вводят диагностические, иммунологи­ческие и косметологические средства. Используются тонкие иглы, специальные шприцы.

Г. Подкожные инъекции

П одкожное введение - универсальный метод введения лекарс­твенных средств как скоропомощного, так и пролонгированного действия. Инъекцию делают во внутреннюю поверхность руки, бедра, нижнюю часть живота. Максимальное количество вводимого раствора - 2 мл. Иногда при так называемых капельных инъекциях под кожу вводят, не вынимая иглы, в течение 30 мин до 500 мл жид­кости (рис. 50).

Рис. 50. Подкожные инъекции

Фармакокинетика подкожного введения примерно равна внутри­мышечному, с некоторым замедлением.

Для ускорения действия лекарств применяют 2 способа:

• перед введением массируют кожу в месте укола;

• вводят одновременно вазодилататоры, увеличивающие всасы­ваемость веществ.

Множество лекарственных средств назначают подкожно. Наиболее важными являются гепарины и инсулины. Для снижения объема инъ­екции важно, чтобы растворимость субстанций была максимальной.

Пролонгирование действия лекарств, например морфина, инсули­на, гепарина, достигается или введением препарата в виде растворов в масле, суспензий, эмульсий, или установкой под кожей специаль­ных устройств, содержащих микрокапсулы лекарственного средства в сетке-дозаторе.

Подкожная ткань - идеальный участок для внедрения таких устройств. Внедрение часто требует хирургической процедуры. Материал устройства биологически совместим с тканями. Примеры вживляемых устройств:

• Norplant ®,

• Oreton ®,

• Percorten ®,

• осмо­тически управляемый мини-насос (Alzet ®), который может выделять молекулы препарата в течение 21 дня.

В последние годы предложен безболезнен­ный безыгольный метод введения лекарствен­ного препарата. Он основан на способнос­ти струи вещества с большой кинетической энергией преодолевать сопротивление и про­никать в ткани. При безыгольной инъекции раствор лекарственного вещества вводится в ткани очень тонкой струей (диаметром в деся­тые и сотые доли миллиметра) под высоким давлением (до 300 кгс/см). Способ такого введения лекарственных веществ по сравнению с обычными инъекциями с помощью иглы имеет преимущества: безболезненность инъекций, быстрое наступ­ление эффекта, уменьшение требуемой дозы, невозможность переда­чи «шприцевых инфекций», более редкая стерилизация инъектора, увеличение количества инъекций, проводимых в единицу времени (до 1000 инъекций в час).

Шприцы для подкожных и внутримышечных инъекций

По способу крепления иглы все шприцы подразделяют на 3 вида:

• Slip-Tip®,

• эксцентриковый Slip-Tips®,

• Luer-Lok®.

По конструкции шприцы разделяют на 2 класса:

• двухкомпонентные (корпус и плунжер) (рис. 52);

Рис. 52. Шприцы Лyep двух- и трехкомпонентные

Рис. 53. Игла, 5 типоразмеров

• трехкомпонентные (корпус, плунжер и резиновый уплотнитель поршня). Резиновый уплотнитель позволяет снизить силу тре­ния частей шприца друг о друга при введении лекарственных средств. Ход поршня стал плавным, а укол - менее болез­ненным (рис. 53, 54).

Рис. 54. Шприц Лyep, оснащенный мем­бранным фильтром для дополнительной фильтрации раствора. Фильтродержатель. Фильтрующая мембрана (увеличено)

Технологическая схема приготовления инъекционных растворов в аптеках представлена следующими стадиями (рис. 55):

1. Вспомогательные работы (подготовка помещений, подготовка аппаратуры и оборудования, подготовка флаконов, подготовка укупорочного и вспомогательного материала, подготовка одежды и персонала, получение воды для инъекций).

2. Изготовление и постадийный контроль лекарственной формы (фармцевтическая экспертиза рецепта (требования), расчет в журнале, отмеривание (отвешивание) растворителя, растворов стабилизаторов, отвешивание фармацевтической субстанции, растворение, анализ раствора, фильтрование, дозирование раствора, укупоривание, контроль на отсутствие механических примесей).

3. Стерилизация (обвязка (обкатка) флаконов, маркировка, стерилизация).

4. Оценка качества (качественный и количественный анализ, проверка чистоты и герметичности укупорки, бактериологический контроль, оформление журнала).

5. Упаковка, маркировка, отпуск (этикетирование, отпуск и контроль при отпуске).

Одним из важнейших требований при изготовлении стерильных растворов является соблюдение правил асептики. Асептика - условия и комплекс мероприятий, направленных на предотвращение микробного и другого загрязнения при получении стерильной продукции на всех этапах технологического процесса. Соблюдение асептических условий обязательно при изготовлении всех стерильных растворов, в том числе подвергающихся в дальнейшем стерилизации.

Необходимость асептического изготовления лекарственных форм связана со следующими обстоятельствами:

• способом введения перечисленных растворов: нарушение за­щитных барьеров организма (кожа, слизистые оболочки), нане­сение растворов на поверхности или в полости организма, не содержащие микроорганизмов, или на слизистую оболоч­ку глаза, характеризуемую повышенной чувствительностью к микроорганизмам;

• низкой сопротивляемостью организма детей до 1 года к инфи­цированию;

• разрушением действующих веществ (антибиотики) фермента­ми микроорганизмов, попавших в лекарственные формы, и, следовательно, потерей эффективности лекарственных средств.

Источниками микробиологического загрязнения лекарственных форм являются:

• вентиляционный или атмосферный воздух,

• поверхности помещения, оборудования,

• вспомогательные материалы,

• технологическая спецодежда,

• обслуживающий персонал.

Поэтому в аптеке, изготавливающей стерильные лекарственные формы, необходимо наличие:

• помещений асептического блока;

• оборудования для поддержания асептических условий, в том числе воздушного шлюза, ламинарного бокса, бактерицидных облучателей, ковриков для обеспыливания обуви;

• устройств кондиционирования, фильтрации и стерилизации воздуха.

Рис. 55. Технологическая схема изготовления инъекционных растворов в аптеках.

Должен соблюдаться порядок:

• обработки помещений и оборудования;

• подготовки персонала к работе в асептических условиях;

• обработки, мойки тары и вспомогательных материалов;

• стерилизации лекарственных препаратов, вспомогательных веществ, тары и материалов.

Для изготовления лекарственных средств в асептических усло­виях в аптеке имеется асептический блок.

Асептический блок - территория аптеки, специально выделенная, оборудованная и используемая таким образом, чтобы снизить про­никновение, образование и задержку в ней микробиологических и других загрязнений.

Асептические блоки включают:

• помещение обработки аптечной посуды, упаковочных и вспомогательных материалов;

• стерилизационную посуды;

• помещение аптечного изготовления лекарственных средств (ассистентскую-асептическую);

• фасовочно-заготовочное помещение (асептическую);

• стерилизационную лекарственных средств;

• контрольно-маркировочную комнату;

• помещение водоподготовки.

В блоке предусмотрены следующие мероприятия:

• стерильная фильтрация нагнетаемого воздуха;

• облучение бактерицидными лампами поверхностей;

• уборка 1 раз в смену всех поверхностей и оборудования;

• использование стерильной спецодежды;

• хранение только стерильных материалов.

Асептический блок должен размещаться в изолированном отсеке и исключать перекрещивания «чистых» и «грязных» потоков, иметь отдельный вход или отделяться от других помещений производства шлюзами. Между помещениями асептического комплекса должна быть последовательная непосредственная взаимосвязь: помещение обработки аптечной посуды, вспомогательных и укупорочных материалов - стерилизационная посуды - ассистентская для изготовления инъекционных растворов – помещения аптечного изготовления глазных капель и лекарственных средств для новорожденных - фасовочная - закаточная - стерилизационная лекарств - контрольно-маркировочная. Помещения аптечного изготовления лекарственных средств в асептических условиях, фасовочной, стерилизационной лекарств, контрольно-маркировочной могут быть связаны последовательно друг с другом передаточными окнами или через дверь. Помещение водоподготовки должно непосредственно примыкать к помещениям аптечного изготовления лекарственных средств, в том числе в асептических условиях или максимально приближаться к ним.

В связи с особенностью работы в асептических блоках долж­ны быть устройства, необходимые для поддержания асептических условий.

Воздушный шлюз - установленное в замкнутом пространст­ве устройство, предотвращающее проникновение механических частиц или микроорганизмов, или замкнутое пространство между помещениями различной чистоты, отделенное от них дверьми (рис.56). В шлюзе создается подпор воздуха (повышенное давление) на 1- 4 мм рт. ст. для предотвращения поступления воздуха извне.

Рис. 56. Устройство чистых помещений (Hardwal Clean room) и распределение воздушных потоков в них: 1 - тамбур-шлюз; 2 - технический этаж; 3 - кондиционер; 4 - ассистентская- асептическая; 5 - стерилизующий фильтр воздуха; 6 - оборудование (ламинар­ный бокс)

В шлюзе должны быть предусмотрены:

• скамья для переобувания с ячейками для спецобуви;

• шкаф для халата и биксов с комплектами стерильной одежды;

• раковина (кран с локтевым приводом);

• одноразовые гигиенические салфетки и зеркало; гигиенический набор для обработки рук;

• инструкции о порядке переодевания и обработке рук, правила поведения в асептическом блоке.

Коврики для обеспыливания обуви располагают перед входом в воздушный шлюз, пропиты­вают дезинфицирующими средства­ми. Рекомендуются вязаные коврики из полиэфирной нити, которая имеет абразивную структуру, позволяю­щую быстро и полно чистить обувь, в том числе сильно загрязненную. До­полнительно для очистки подошвы обуви от микрочастиц пыли приме­няются липкие циновки, изготовлен­ные из тонких слоев пластыря на пленке из полиэтилена (рис. 57).

Ламинарный бокс - специальное оборудо­вание для создания горизонтальных или вертикальных ламинарных (однонаправленное без перемешивания движение молекул и частиц) потоков чистого воздуха в отдельных локальных зонах для защиты наиболее ответственных участков или операций внутри чистых поме­щений (рис. 58).

Рис. 57. Пластырь и ковры

Стерильная зона создается ламинарным потоком воздуха, поступающего от вентилятора через стерилизующий фильтр. Ламинарные боксы имеют рабочие поверхности и колпак из гладко­го прочного материала. Скорость ламинарного потока - в пределах 0,3-0,6 м/с. При работе необходим регулярный контроль стериль­ности воздуха не реже 1 раза в месяц.

Рис. 58. Ламинарный бокс; схема распределения воздушных потоков.

Стрелками показано направление движения воздуха

Для исключения поступления воз­духа из коридоров и производствен­ных помещений в асептический блок в последнем необходимо предусмотреть приточно-вытяжную вентиляцию, при которой движение очищенных от пыли и микроорганизмов воздушных потоков должно быть направлено из асептического блока в прилегающие к нему помещения, с преобладанием притока воздуха над вытяжкой.

В настоящее время для подготовки воздуха используют системы кондици­онирования, которые позволяют одно­временно с подачей воздуха проводить его фильтрование от пыли и микро­организмов, охлаждать или нагревать его до температуры 18-20°С, снижать влажность до 65%.

Подготовка помещений осуществляется в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 130 «Об утверждении инструкции по санитарно-гигиеническому режиму аптечных учреждений» от 06.06.1994 г. Приготовление лекарственных форм для инъекций идет в следующей последовательности: растворы наркотических веществ, списков «А» и «Б», в последнюю очередь - веществ общего списка.

Передачу чистой посуды в асептическую комнату и флаконов с растворами под обкатку и стерилизацию осуществляют через передаточные окна, оснащенные бактерицидными лампами.

Стены помещений асептического блока должны быть окрашены масляной краской или выложены глазурованной плиткой без трещин, выступов, карнизов. Потолки окрашивают клеевой или водоэмульсионной краской. Полы покрывают бесшовным линолеумом или релином. Поверхность аптечного оборудования должна быть гладкой, выполненной из материалов, устойчивых к воздействию лекарственных средств, дезинфектантов и химических реактивов. Двери и окна должны быть плотно подогнаны и не должны иметь щелей.

Асептический блок оборудуется приточно-вытяжной вентиляцией с преобладанием притока воздуха над вытяжкой (табл.33). Воздух подают через простерилизованные бактериальные фильтры «Лайк» с тканью Петрянова. На фильтрах задерживаются пылевидные частицы, аэрозоли и микроорганизмы. Для снижения микробной обсемененности рекомендуется установка воздухоочистителей передвижных рециркуляционных ВОПР-0,9 и ВОПР-1,5.

Таблица 33. Рекомендуемые кратности воздухообмена в помещениях аптек (из СанПин 2.1.3.12-1-2007)

Наименование помещения аптеки	Кратность воздухообмена
	приток	вытяжка
Ассистентская, ассистентская-асептическая	+ 4	- 2

Для обеззараживания воздуха в асептическом блоке также устанавливают бактерицидные облучатели. Облучатели бывают: неэкранированные, из расчета мощности 2-2,5 Вт/м². Их включают на 1-2 ч до начала работы в отсутствие людей. Вход в помещение разрешается после отключения. Это связано с тем, что ультрафиолетовые облучатели образуют в воздухе токсические продукты - озон, окислы азота.

В присутствии персонала можно включать экранированные бактерицидные лампы мощностью 1 Вт/м², которые устанавливают на высоте 1,8-2 м от пола. В зависимости от места крепления бактерицидные лампы могут быть потолочные, напольные, маячного типа (передвижные – рис. 59, 60).

Рис. 59. Бактерицидный облучатель настенный или потолочный

Рис. 60. Облучатель бактери­цидный Рис. 61. Экранированный ультрафиолетовый передвижной

облучатель-рециркулятор

бактерицидный

В последнее время для обеззороживания воздушной среды используются рециркуляторы воздуха бактерицидные ультрафиолетовые (рис. 61, 62). Преимуществом этих приборов является возможность применения их в присутствии людей, без использования средств индивидуальной защиты и ограничения времени эксплуатации. Кроме того, рециркулятор безопасен для персонала и посетителей в отношении ультрафиолетовых лучей и озона.

Рис. 62. Рециркулятор воздуха бактерицидный ультрафиолетовый «ВИТЯЗЬ»

В соответствии с Приказом №130 стены, столы, оборудование асептического блока в конце работы моют горячей водой с моющими средствами и протирают стерильным полотенцем. В настоящее время для обработки асептического блока применяют устройство для мойки стен и потолков. Прибор состоит из ручки, поворачивающейся на 360°, и основания, покрытого безворсовым полиэфирным тканевым полотном (рис. 63).

Рис. 63. Устройство для мойки стен и потолков

Уборка асептического блока проводится 1 раз в смену с использованием моющих и дезинфицирующих средств. Весь инвентарь для уборки асептического блока и помещения водоподготовки должен иметь четкую маркировку «Асептический блок», «Помещение водоподготовки» и храниться отдельно от дру­гого инвентаря. Ветошь и щетки после каждой уборки должны быть про­дезинфицированы, просушены и уложены в чистую промаркированную тару с плотной крышкой и храниться в отдельном шкафу или специально выде­ленном месте. Один раз в неделю производится генеральная уборка асептического блока. При этом поме­щение по возможности освобождается от оборудования. Начинать уборку необходимо с асептической. Вначале моется потолок, затем стены и двери от потолка к полу.

Персонал, работающий в асептическом блоке, должен соблюдать санитарные требования и правила работы в асептических условиях. Персоналу, не работающему в асептическом блоке, вход в это помещение категорически запрещен. Персонал асептического блока должен обладать кроме специаль­ных знаний и опыта практической работы знаниями по основам гигиены и микробиологии для осознанного выполнения сани­тарных требований и правил, должен быть готов к возможным неудобствам в работе, связанным с систематической обработкой рук и строго определенной последовательностью переодевания, использованием воздухопроницаемой повязки на лице, резиновых перчаток на руках и др.

Комплект специальной одежды для персонала, работающе­го в асептических условиях, предназначен для защиты фармацевтических субстанций и лекарственных веществ, вспомогательных веществ и материалов, готовой про­дукции и воздушной среды от вторичной контаминации мик­роорганизмами и механическими частицами, выделяемыми пер­соналом.

В комплект входят:

• халат или комбинезон,

• шапочка,

• бахилы из материа­ла с минимальным ворсоотделением,

• маска, состоящая из 3 слоев: наружный - для грубой фильтрации воздуха, затем микро­волоконный - для тонкой фильтрации и гладкий внутрен­ний слой для максимального комфорта;

• оптически прозрачный пластмассовый щиток обеспечивает защиту для лица и глаз (рис. 64)

Рис. 64. Комплект одежды для асептического блока

При входе в асептический блок персонал одевает специальную обувь. Обувь перед началом и после окончания работы дезинфицируют снаружи (2-х кратное протирание дезраствором).

Затем работники асептического блока моют руки теплой проточной водой с мылом (подарочное, банное, детское, хозяйственное) и щеткой в течение 1-2 мин. Предварительно щетки кипятят в течение 15 мин в воде очищенной или в 20% растворе натрия гидрокарбоната.

Руки вытирают насухо, надевают халат, шапочку, четырехслойную марлевую повязку (заменяется каждых 4 ч), бахилы. При этом одежда должна быть собрана на запястьях и высоко на шее. Не допускается наличие объемной одежды. Затем руки дезинфицируют дезраствором (0,5% раствором хлорамина Б, 0,5% раствором хлоргексидина биглюконата, йодпирона). Согласно Приказа №130, руки протирают марлевой салфеткой, смоченной дезраствором. На обработанные руки персонала, занятого на участке разлива и укупорки раствора, должны быть надеты стерильные резиновые перчатки.

При работе в асептических условиях:

• запрещается вход в асептическую комнату в нестерильной одежде и выход из асептического блока в стерильной одежде; курить и принимать пищу; поднимать и повторно использовать предметы, упавшие на пол во время работы;

• следует ограничить разговоры и перемещения в асептическом блоке;

• рекомендуется носить короткую стрижку, при этом волосы должны быть убраны под плотно прилегающую шапочку или косынку; рекомендуется делать гигиенический маникюр без покрытия ногтей лаком, не пудриться до и во время работы, не носить ювелирные изделия, красить губы только жирной помадой;

• обо всех случаях заболевания ставить в известность администрацию.

Работники, допускаемые к работе в асептическом блоке, проходят инструктаж и проверку знаний по правилам приготовления растворов для инъекций в условиях аптек. Не реже 1 раза в 2 года РУП «Фармация» проводит в центральных районных аптеках аттестацию по определению знаний и практических навыков провизоров и фармацевтов, занятых изготовлением и контролем качества инъекционных растворов, глазных капель и растворов для новорожденных.

Подготовка стеклотары и укупорочных средств включает мытье и стерилизацию флаконов, обработку резиновых пробок и алюминиевых колпачков. Эту операцию, а также получение воды для инъекций проводят в соответствии с приказом МЗ РБ №130.

Пирогенные вещества - это продукты распада и жизнедеятельности микроорганизмов, вызывающих у теплокровных животных и чело­века при введении в кровяное русло повышение температуры те­ла, озноб и другие болезненные реакции, а при высоком содержании пирогенных веществ возможен летальный исход.

По химическому строению пирогенные вещества - это безбел­ковые вещества с большой молекулярной массой, липо-полисаха­ридной природы. В состав полисахаридных веществ входит до 75 % фосфоросодержащих полисахаридов и до 25 % жироподобных ве­ществ. Пирогенный эффект обусловлен наличи­ем липида А (токсической части). Пирогенные вещества имеют размер от 1 до 50 нм, хорошо растворяются и легко проходят через фильтры с порами до 50 нм. Пирогены являются термостабильными веществами. Они не разрушаются при температуре стерилизации 120^оС и 132С. Поэтому при приготовлении лекарственных форм для инъекций очень важно строгое соблюдение асептики. Кроме того, применяют следующие методы депирогенизации:

1) химические - обработка материалов 0,5-1% раствором калия перманганата, подкисленном серной кислотой; или нагревание в течение 1 ч при t=100С в растворе пероксида водорода;

2) адсорбционные - поглощение пирогенов активированным углем, целлюлозой;

3) термический - прокаливание при t 180С и выше;

4) механические - отделение пирогенов мембранным фильтрованием.

Испытания на пирогенность воды и растворов для инъекций проводят в соответствии с требованиями Государственной Фармакопеи Республики Беларусь. Ежеквартально испытание на пирогенность инъекционных растворов и воды для инъекций осуществляют в бактериологических лабораториях биологическим методом. Метод основан на измерении температуры тела кроликов после введения растворов испытуемых веществ.

Для определения пирогенности воды и растворов для инъекций применяют тест на определение эндотоксинов (лимулус-тест или лал-тест). В основе этого теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток крови) мечехвоста специфически реагировать с эндотоксинами (липосахаридами) грамотрицательных бактерий. В результате реакции между эндотоксином и лизатом происходит помутнение прозрачной смеси или образование твердого геля, что и служит подтверждением присутствия эндотоксина. Реакция проходит за 30-60 мин. Чувствительность реакции во много раз превышает чувствительность фармакопейного теста на кроликах.

Вода для инъекций - Аqua pro inectionibus - должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде очищенной и быть апирогенной.

Основной причиной пирогенности воды является заброс капель неперегнанной воды в готовую и нарушение санитарно-гигиенических требований при транспортировке и хранении. В инъекционные растворы микроорганизмы попадают с аптечной посуды и предметов, которые связаны непосредственно с водой для инъекций.

В устранении пирогенности большую роль играет соблюдение идеальной чистоты и стерильности в асептическом блоке. Для получения апирогенной воды в аптеках используются специальные дистилляторы (АА-1, А-10, АЭВС- 60, Аква RO-50), имеющие устройства для задержки капель неперегнанной воды и закрытия водосборника – сепараторы (центробежные, пленочные, объемные, комбинированные), в котором вода выдерживается при температуре 80⁰С и выше, что препятствует развитию микрофлоры. Освободиться от пирогенов можно путём пропускания раствора через адсорбционные колонки с активированным углем, целлюлозой, ионообменными смолами, а также через ультрафильтрационные ацетатные мембраны (УАМ-100М). Для химической обработки воды с целью окисления органических и пирогенных веществ и связывания аммиака имеется дозирующее устройство для подачи растворов калия перманганата и алюмокалиевых квасцов с гидрофосфатом натрия. На 1 л кипящей воды добавляют 0,152 г калия перманганата, 0,228 г алюмокалиевых квасцов и 0,228 г натрия фосфата двузамещенного.

В помещении водоподготовки, где происходит получение апирогенной воды, должен соблюдаться строгий санитарно-гигиенический режим и создаваться асептические условия. Перед началом работы производится тщательная влажная уборка и дезинфекция помещения, обеззараживается воздух и рабочие поверхности. Особое внимание уделяют правилам хранения, обработки и дезинфекции посуды. Поскольку возможно развитие пирогенных реакций под влиянием остаточных количеств поверхностно-активных веществ, проводится тщательное ополаскивание посуды под проточной водой. Следует заметить, что контроль по фенолфталеиновой пробе нередко даёт отрицательные результаты на новые моющие средства с более выраженной кислой средой. Полноту смыва моющих средств можно более точно определить по величине рН потенциометрическим методом.

Для очистки от пирогенных веществ стеклянные трубки, балло­ны и сборники воды для инъекций обрабатывают 1 раз в 14 дней горячим подкисленным 1 % раствором перманганата калия в течение 0,5 ч, а затем 6 % раствором пероксида водорода. После обработки трубки, балло­ны и сборники тщательно промывают свежеперегнанной очищенной водой до отрицательной реакции на суль­фат-ион. Баллоны и сборники воды очищенной можно обработать изнутри 1 раз в 14 дней 3 % раствором пероксида водорода с 0,5 % раствором моющего средства, ополоснуть 3-4 раза водой очищенной и пропарить острым паром в течение 0,5 ч. Обработка трубопроводов и сборников регистрируется в специальном журнале.

Кроме воды, для приготовления инъекционных растворов используют неводные растворители. Они обладают различной растворяющей способностью, антигидролизными, стабилизирующими, бактерицидными свойствами. Наиболее широкое применение из неводных растворителей получили следующие.

Жирные масла. Используют только масла, полученные холодным прессованием. Кислотное число должно быть не более 2,5 (миндальное, персиковое), перекисное число - менее 10,0. Жирные масла имеют ограниченное применение, так как обладают высокой вязкостью. Масляные инъекции болезненны, могут вызывать образование гранулем. Для уменьшения вязкости добавляют этиловый или этилгликолевый эфир. В основном применяют для внутримышечных и подкожных инъекций.

Спирты - этиловый, бензиловый, глицерин, пропиленгликоль - чаще используют как сорастворители.

Мокроголы или полиэтиленоксиды. Прекрасный растворитель сульфаниламидов, анестезина, камфоры, бензойной и салициловой кислот, фенобарбитала.

Простые и сложные эфиры. Этилолеат - разрешается использовать как добавку к жирным маслам или вместо них.

Бензилбензоат - используется как сорастворитель с жирными маслами.

При изготовлении лекарственных средств для парентерально­го применения могут быть добавлены консерванты, антиоксиданты, стабилизаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы и другие вспомогатель­ные вещества, указанные в частных статьях. В качестве вспомо­гательных веществ используют хлористоводородную кислоту, натрия гидрокарбонат, натрий ед­кий, натрия сульфат, бисульфат или метабисуль­фит натрия, натрия тиосульфат, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия хлорид, метиловый эфир оксибензойной кислоты, пропиловый эфир оксибензойной кислоты, ронгалит, ди­натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, спирт поливи­ниловый, хлоробутанол и другие вещества.

Лекарственные средства для внутриполостных, внутрисер­дечных, внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спин­номозговой жидкости, а так же при разовой дозе, превышающей 15 мл, не должны содержать консервантов.

Лекарственные и вспомогательные вещества, используемые для изготовления стерильных растворов, должны соответствовать требованиям нормативной документации (ГФ, ФС, ГОСТ).

Лекарственные вещества, разрешенные к медицинскому применению, должны иметь квалификацию х. ч. (химически чистый) или ч.д.а. (чистый для анализа).

Лекарственные и вспомогательные вещества для изготовления стерильных растворов хранят в асептическом блоке в штангласах, в плотно закрывающихся шкафах в соответствии с их физико-хими­ческими свойствами в условиях исключающих их загрязнение. Штангласы перед каждым заполнением моют и стерилизуют.

В качестве тары для инъекционных растворов в условиях аптек применяют стеклянные флаконы и бутыли.

Стекло - это твердый раствор, полученный после охлаждения расплавленной смеси силикатов и оксидов металлов. При контакте с водой и водными растворами действующих веществ отдельные составные части стекла переходят в водный раствор. Этот процесс наблюдается при комнатной температуре, усиливается при стерилизации и хранении. Особенно нежелательным является выщелачивание - взаимодействие стекла со щелочными растворами. В результате выщелачивания в раствор выделяется чистый кремнезем, который может оказать вредное воздействие на организм и загрязнять раствор. Продукты выщелачивания могут воздействовать на лекарственное средство. Поэтому при производстве инъекционных растворов используют посуду из наиболее устойчивого в химическом отношении стекла.

Для расфасовки стерильных растворов используют бутыли и флаконы из нейтрального стекла марки НС-1 (нещелочное стекло - для лекарственных средств, в том числе с антибиотиками) и НС-2 (сосуды для крови). Допускается использование флаконов из щелочного стекла типа АБ-1 и МТО (медицинское тарное обесцвеченное) после их предварительной обработки. Срок хранения растворов в них не должен превышать 2 суток. Обработка аптечной посуды производится в соответствии с приказом №130 (табл.34).

Таблица 34. Гигиенические требования к аптечной посуде

Новая посуда и посуда, бывшая в употреблении в неинфекционных отделениях ЛПО, моется снаружи и изнутри водопроводной водой для удаления механических загрязнителей и остатков лекарственных веществ, замачивается в моющем или моюще-дезинфицирующем средстве, затем моется в этом же растворе с помощью ерша или моечной машины. После мытья посуда ополаскивается 5 раз проточной водопроводной водой и 3 раза водой очищенной.

Аптечная посуда, бывшая в употреблении в инфекционных отделени­ях лечебно-профилактических организаций, а также поступившая от населения, в обязательном порядке дезинфицируется в соответствии с инструкцией. После дезинфекции посуда промывается проточной водопроводной водой до исчезновения запаха дезинфектанта, моется моющими средствами и ополаскивается водой водопроводной и водой очищенной.

Для дезинфекции посуды используются:

1) раствор неактивированного хлорамина 1%

2) раствор перекиси водорода 3% с добавлением 0,5% моющих средств

3) растворы моюще-дезинфицирующих средств хлорцина, ДП-2, содержа­щие дезинфицирующие компоненты в сочетании с моющими средствами.

Обработка укупорочных материалов производится в соответствии с приказом №130 (табл.35).

Таблица 35. Обработка резиновых пробок, алюминевых колпачков, полиэтиленовых пленок, пластмассовых навинчивающихся пробок (из приказа № 130 «Об утверждении инструкции по санитарно-гигиеническому режиму в аптечных учреждениях».

Обработка резиновых пробок
Новые резиновые пробки моются вручную или в стиральной машине в 0,5% горячем растворе СМС «Лотос» 3 мин (соотношение веса пробок и раствора моющего средства 1:5) Затем промывают 5 раз горячей водопроводной водой, каждый раз заменяя ее свежей и 1 раз водой очищенной, кипятятся в 1% растворе Na2CO3 0,5 ч, промываются 1 р аз в одопроводной водой и 2 раза водой очищенной. Затем помещаются в стеклянные или эмалированные емкости, заливаются водой очищенной, закрываются и выдерживаются в паровом стерилизаторе 1 ч при 1200С. Вода после этого сливается и пробки еще раз промываются водой очищенной. После обработки пробки стерилизуются в биксах в паровом стерилизаторе 45 мин при 1200С. Стерильные пробки, не подвергая стерилизации, сушатся в воздушном стерилизаторе 2 ч при 500С и хранятся не более 1 года в закрытых бик­сах в прохладном месте. Перед использованием резиновые пробки стерилизуются в паровом стерилизаторе 45 мин при 1200С.	Резиновые пробки, бывшие в употреблении, промываются водой очищенной, кипятятся в воде очищенной 2 раза по 20 мин, всякий раз заменяя воду свежей, и стерилизуются. Резиновые пробки, бывшие в употреблении в инфекционном отделе­нии, не подвергаются дезинфекции и повторно не используются.
Обработка аллюминевых колпачков: аллюминевые колпачки, предназначенные для укупорки инъекционных растворов и глазных капель, выдерживаются 15 мин в горячем 1-2% растворе СМС, затем раствор сливается, а кол­пачки промываются проточной водой. Чистые колпачки сушатся в воздушных стерилизаторах (в биксах) при 50-600С и хранятся в закрытых емкостях (биксах, банках, коробках) в условиях, исключающих их загрязнение.
Порядок обработки полиэтиленовых пленок: Новые полиэтиленовые пробки несколько раз промываются горячей водопроводной водой, ополаскиваются водой очищенной и стери­лизуются погружением в свежий 6% раствор H2O2 на 6 ч, после чего промываются водой очищенной и сушатся в сушильном шкафу при 50-600С. Высушенные пробки хранятся в стерильных банках с притер­тыми пробками, биксах в течение 3 суток в условиях, исключающих их загрязнение.
Порядок обработки пластмассовых навинчивающихся пробок: Новые пластмассовые пробки несколько раз промываются горячей во­дой (50-600С) очищенной и сушатся в сушильном шкафу при температуре 50-600С. Высушенные пробки хранятся в закрытых коробках, ящиках в ус­ловиях, исключающих их загрязнение.

Степень чистоты вымытой посуды проверяется визуально по отсутствию посторонних объектов и по равномерности стекания воды со стенок после ополаскивания. Качество ополаскивания от моющих средств контролируется с помощью спиртового раствора фенолфталеина и потенциометрическим методом.

Вымытая посуда стерилизуется, укупоривается и хранится в плотно закрывающихся шкафах, выкрашенных изнутри светлой масляной краской или покрытых пластиком. Срок хранения стерильной посуды, используемой для изготовления и расфасовки лекарственных средств в асептических условиях, не более 24 ч.

В настоящее время существует и ряд комбинированных средств, позволяющих совмещать мойку, дезинфекцию и предстерилизационную очистку на одном этапе обработки.

Для предстерилизационной очистки рекомендуется применение машинной мойки стекла и изделий взамен ручной. Преимуществами этого способа являются ограничение контакта персонала с инфици­рованным материалом и возможность более качественной очистки при сочетании нескольких режимов мойки, ополаскивания и сушки. Особенно машинная мойка рекомендуется для инструментов, мате­риалов, имевших контакт с инфицированными объектами.

Моечная машина имеет 5 различных программ мойки и(или) дезинфекции. Температура воды при мойке легко регулируется, что позволяет проводить очистку медицинских изделий из любых мате­риалов: металла, резины, пластмассы и стекла. Время цикла дезин­фекции и температура программируются от 1 до 10 мин и при 80-93°С соответственно путем использования специальных кодов. Машина имеет вращающиеся моющие рычаги с форсунками и автоматические клапаны инжекторных стоек, чтобы обеспечить попадание воды в инструменты сложной конструкции, пробирки, шланги и бутылки. Конструкция гарантирует полный контакт воды и моющего средства со всеми частями обрабатываемых изделий (рис. 65).

Рис. 65. Моечная машина Рис. 66. Ультразвуковая моечная ванна

Для обработки загрязненных изделий небольшого объема эффек­тивны ультразвуковые моечные ванны (рис. 66). Кавитация, созда­ваемая ультразвуковым свистком, способствует более полному отде­лению прочных загрязнений.

Под бумажный фильтр (ГОСТ 7246-54) марки Ф1-М для задерживания волокон, вымываемых из фильтровальной бумаги, в устье воронки должен подкладываться неболь­шой тампон медицинской гигроскопической ваты (ГОСТ 5556-75).

Фильтры из бумаги или марли вместе с бумагой и другим фильтру­ющим материалом следует складывать на чистом листе бумаги по возможности без прикосновения рук при помощи шпателя, чтобы избежать загрязнения их микробами. Подготовленные для работы фильтры помещают в биксы или банки, закрытые пробкой, обвязанной пергаментом, и стерилизуют паром в автоклаве, как указано в Инструк­ции по приготовлению растворов для инъекций в аптеках. Необходимо всегда иметь в запасе стерильные фильтры на срок не более 3 суток и хранить их в хорошо закрытых биксах или банках.

Перед фильтрованием бумажные фильтры следует тщательно про­мыть стерильной водой для инъекций для удаления с их поверхности отслоившихся волокон и волосков.

Обыкновенная фильтровальная бумага часто содержит соли железа, магния, кальция и других катионов. При фильтровании через нее растворы салицилата натрия и других производных фенола розовеют, а раствор салюзида натрия мутнеет. Поэтому растворы салюзида раство­римого, салицилата натрия, апоморфина, адреналина и других веществ, изменяющихся при соприкосновении с обычной фильтровальной бума­гой, следует фильтровать только через бумажные беззольные фильтры (ГОСТ 7246-54) марки ФО - М или стеклянные фильтры. Через стеклянные фильтры необходимо фильтровать также легкоразлагающиеся растворы нитрата серебра, перманганата калия и красителей. Малые объемы (5-10 мл) растворов лекарственных веществ независимо от их свойств также необходимо фильтровать через стеклянные фильтры, чтобы избежать потери раство­ра и лекарственных веществ вследствие адсорбции фильтровальной бумагой, ватой и марлей.

Стеклянные фильтры не обладают адсорбирующими свойствами, не изменяют рН, окраску растворов, легко моются и стерилизуются. Для увеличения скорости фильтрования целесообразно во флаконе, куда поступает фильтрат, создавать вакуум - 0,1-0,2 кгс/см². Использова­ ние более глубокого вакуума не допускается, так как это приводит к проскоку в фильтрат механических загрязнений.Для фильтрования инъекционных растворов лабораторией техноло­гии ВНИИФ предложены фильтровальные аппараты со стеклянными фильтрами (рис. 67). Аппарат для фильтрования растворов (АФРП) предназначен для фильтрования растворов с помощью вакуума.

Рис. 67. Аппарат для фильтрования растворов АФРП

Для крепления стеклянных фильтров во флаконе можно использо­вать специальную насадку с тремя отростками. Один отросток насадки должен соединяться с фильтром, другой -с флаконом, третий - с вакуум-насосом (водоструйным или другого типа).

При фильтровании сильно загрязненных растворов через один стеклянный фильтр может быть пропущено не более 1,5-2 л раствора. После фильтрации 1,5-2 л раствора при обнаружении в фильтрате механических загрязнений каждый фильтр, бывший в употреблении, должен быть промыт дистиллированной водой (1,5-2,5 л) для очистки от загрязнений (промывные воды должны быть чистыми) или заменен чистым фильтром. Сильно загрязненные фильтры очищают концентри­рованной серной кислотой, как указано в инструкции по эксплуатации, прилагаемой к аппаратам.

Промытые фильтры должны быть сразу же простерилизованы в паровом стерилизаторе при 121°С (1,1 атм) в течение 45 мин или горячим воздухом в воздушном стерилизаторе при 180°С в течение 1 ч (во избежание растрескивания фильтры необходимо вынимать после охлаж­дения).

Чистые, подготовленные к работе фильтры следует хранить в биксах или хорошо закрытых шкафах или ящиках, предохраняющих их от загрязнения пылью и микробами.

Целесообразно подготовить к работе весь комплект фильтров, чтобы его можно было по мере надобности сразу же использовать для фильтрования растворов. Рационально для каждого фильтруемого ра­створа выделить определенные фильтры.

Стерилизация (от лат. sterilis - бесплодный) - полное уничтоже­ние в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор.

Стерилизация имеет большое значение при изготовлении всех лекарственных форм и особенно инъекционных. В данном случае следует стерилизовать посуду, вспомогательные материалы, раство­рители и готовый раствор. Таким образом, работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и ею заканчиваться.

Сложность проблемы стерилизации заключается, с одной стороны, в высокой жизнеспособности и большом разнообразии микроорганиз­мов, с другой - термолабильностью многих лекарственных веществ и лекарственных форм (эмульсий, суспензий и др.). Отсюда исходят тре­бования к методам стерилизации: сохранение свойств лекарственных форм и освобождение их от микроорганизмов.

В фармации используются следующие методы стерилизации:

• термическая стерилизация;

• стерилизация фильтрованием;

• стерилизация ультрафиолетовой радиацией;

• химическая стерилизация;

• радиационная стерилизация.

Стерилизация термическая - технологический процесс умерщ­вления всех микроорганизмов, включая споры, за счет их разрушения при высокой температуре. Термическую стерилизацию разделяют на 2 класса:

• воздушная стерилизация;

• стерилизация водяным паром.

Воздушная стерилизация: эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени ее проведения. Равномерность прогрева объектов зави­сит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной цир­куляции горячего воздуха.

Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупорены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невы­сокой теплопроводностью, прогрев стерилизуемых объектов проис­ходит довольно медленно, поэтому загрузка должна производиться в ненагретые стерилизаторы или тогда, когда температура внутри них не превышает 60°С.

Воздушная стерилизация осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при температуре 180-200°С. В аптеках используют шкаф сушильный стерилизационный марки ШСС-250, стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы ШСС-500, ШСС-1000П, ШСС-500П и ШСС-100П (проходного типа).

С терилизатор воздушный (рис. 68) предназначен для стерили­зации изделий медицинского назначения путем воздействия горя­чим воздухом заданной температуры в течение заданного времени (табл. 35).

Рис. 68. Стерилизатор воздушный

Стерилизатор состоит из корпуса, теплонагревающих элементов, вентилятора и термореле. Высокий уровень автоматики, опти­мальная принудительная циркуляция горячего воздуха в камере, качественная термоизоляция из базальтового волокна гарантируют устойчивость в работе и безопасность для персонала.

Преимуществом воздушной стерилизации является простота технологических операций и обслуживания используемого обо­рудования, недостатками - высокая температура и продолжи­тельность стерилизации вследствие низкой теплопроводности воздуха.

Стерилизация водяным паром, под давлением: преимуществом метода является быстрый и равномерный прогрев всего объема стерилизуемой камеры, так как плотность и теплопроводность пара равна таковым показателям воды. Поэтому продолжительность и температура стерилизации водяным паром ниже, нагретым воздухом.

Паровая стерилизация насыщенным паром проводится в режимах:

• при избыточном давлении: 0,11 + 0,02 мПа (1,11 + 0,2 кгс/см²) – температура (120 + 2)⁰С;

• при избыточном давлении: 0,2 + 0,02 мПа (2,2 + 0,2 кгс/см²) – температура (132 + 2)⁰С.

Стерилизацию паром при температуре (132 + 2) ⁰С рекомендуют для растворов термостабильных веществ.

Контроль температурного режима паровой стерилизации осу­ществляют максимальным термометром со шкалой на 210°С или термопарами. В качестве химического термотеста используют смесь бензойной кислоты с фуксином (10:1), температура плавле­ния - 121°С (t_плав=121^оС; бензойная кислота t_плав=121^оС, янтарная кислота t_плав=185^оС, динитрофенилгидразин t_плав=195^оС).

Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых сте­рилизаторах различной конструкции (рис. 69, 70).

Рис. 69. Стерилизатор паровой Рис. 70. Стерилизатор паровой

ГП-400 ВК-75

По форме стерилизаторы паром под давлением делятся на цилиндрические (круговые, буква К в обозначении) и прямоугольные (буква П). Цилиндрические могут располагаться горизонтально и вертикаль­но (буквы Г и В соответственно). Пример обозначения стерили­заторов:

• ВК - вертикальный круговой электрический;

• ГП - горизонтальный прямоугольный электрический односто­ронний;

• ГПД - горизонтальный прямоугольный электрический дву­сторонний.

Цифры обозначают диаметр стерилизационной камеры.

Режимы стерилизации горячим воздухом представлены в таблице 36.

Стерилизатор состоит из 3 цилиндров. Первый (наружный) цилиндр называется кожухом. Он предохраняет паровой котел стерилизатора от возможных механических повреждений, а обслуживающий персонал - от ожогов.

Таблица 36. - Режимы стерилизации горячим воздухом

Масса образца, г.	Температура, С.	Минимальное время стерилизационной выдержки, мин.
Порошки
До 25	180 200	30 10
От 25 до 100	180 200	40 20
От 100 до 200	180 200	60 30
Минеральные и растительные масла
До 100	180 200	30 15
От 100 до 500	180 200	40 20

Второй (средний) цилиндр - главная часть стерилизатора, называемая водопаровой камерой. Она изготовляется из высококачественной стали и предназначена для получения пара из воды.

Третий (внутренний) цилиндр называется стерилизационной камерой. Ее назначение - вмещать стерилизуемый материал, ограждающий его от воды. В верхней части стерилизационной камеры расположены отверстия для прохождения в нее пара. Кроме того, они служат сепаратором, отделяя пар от капель воды, чтобы стерилизуемый материал не увлажнялся (пар захватывает частички воды). Крышка (резиновой прокладкой и центральным затвором служит для того, чтобы наглухо закрывать водопаровую камеру. Через эту же крышку загружают стерилизуемый материал. Пар в стерилизационную каме­ру поступает из котелка (или из водопаровой камеры), имеющего внутри электронагревательный элемент. Водопаровая камера запол­няется водой очищенной через воронку. За наполнением следят по водомерному стеклу.

Стерилизаторы под давлением снабжены электроконтактным манометром, мановакуумметром, водоструйным эжектором, насо­сом и предохранительным клапаном. Электроконтактный манометр обеспечивает автоматическое поддержание заданного давления.

Мановакуумметр служит для контроля давления в стерилиза­ционной камере. С помощью водоструйного эжектора достигаются быстрый отсос пара после каждой стерилизации, создание ваку­ума в стерилизационной камере и сушка стерилизуемых матери­алов, что особенно важно при стерилизации бумаги, ваты и др. Предохранительный клапан служит для предохранения стерилиза­тора от чрезмерного повышения давления пара в нем.

Н аиболее удобны настольные паровые стерилизаторы (рис. 71), в которых автоматически поддерживаются заданные давление и тем­пература, а также предусмотрена возможность просушивания вспо­могательного материала после стерилизации (вата, фильтровальная бумага, марля и т.п.).

Рис. 71. Полуавтоматический стерилизатор паровой

Для удаления воздуха из камеры, быстрой сушки материала после стерилизации имеется встроенный вакуум-насос.

Стерилизатор имеет жидкокристаллический дисплей с сенсорной клавиатурой, позволяющий выбирать:

• 3 стерилизационные программы для запакованного и открытого инструментария при 134°С;

  • 2 стерилизационных программы для запакованного и открытого инструментария при 121°С;

• программу с настраиваемыми параметрами;

• быстрый цикл (134°С - 4 мин, общее время - 14 мин).

Контроль эффективности термических методов стерилизации осуществляют с помощью:

• контрольно-измерительных приборов (термопары, термометры, манометры);

• химических и биологических тестов.

В качестве химического теста используют вещества, изменяющие свой цвет или физическое состояние при определенных парамет­рах стерилизации: это кислота бензойная с индикатором (t_плав=122-124,5°С), сахароза (180°С), динитрофенилгидразин (195°С), сера элементарная без индикатора, ТВИ ИС-120, воздушного - винная кислота, тиомочевина без индикатора, ТВИ ИС-180 (табл. 37).

Таблица 37. Контроль наиболее распространенных режимов стерилизации (из Приказа № 130 от 06.06.94 г.)

Методы стерилизации (контролируемая температура)	Индикаторы температуры
Паровой (120 ± 20С)	бензойная кислота с индикатором, сера элементарная без индикатора,ТВИ ИС-120
Воздушный (180 ± 20С)	винная кислота, тиомочевина без индикатора, ТВИ ИС-180

Количество тестов, которые закладывают для контроля одного цикла стерилизации, зависит от размеров камеры стерилизатора (табл. 38).

Таблица 38. - Количество тестов для контроля стерилизации

Емкость стерилизатора	Количество зон, в которые закладывают тест
до 100 л	2
100-250	3
250-750	5
свыше 750	7

Химические вещества являются индикаторами температуры. Они помещаются в стеклянные трубочки или расфасовываются по 0,3-0,5 г в ампулы, которые герметически укупориваются. Температура плавления этих веществ с красителем или без него близка к контролируемой. Индикаторы температуры используются для оперативного контроля температурного режима стерилизации. Контролировать температуру следует при каждом цикле стерилизации (закладке). стеклянные трубочки или флаконы размещаются в зоне контроля, число которых зависит от размера камеры стерилизатора. Зоны контроля распределяются равномерно по всему объему камеры.

Термовременные индикаторы (ТВИ) представляют собой полоски, отрываемые от бумажной ленты, с нанесенными на них индикаторным слоем, цвет которого необходимо меняется только при соблюдении режимов стерилизации.

Применение термовременнных индикаторов (ТВИ) позволяет контроли­ровать два режима стерилизации - температуру и экспозицию. Химические индикаторы только один - температуру.

Бактериологический контроль качества стерилизации осущест­вляют с помощью стерилизации объекта, обсемененного тест-мик­роорганизмами (культуры спорообразующих микроорганизмов типа Bacillus subtilis, Bacillus mesenterius, Bacillus stearothermophilus и др.), нане­сенными на стерилизуемый материал (рис. 72).

Уникальность био­логических индикаторов - в подтверждении реального факта гибели микробных спор в камере стерилизатора. Индикаторы представ­ляют собой пластиковые флаконы, которые содержат легко ломающу­юся стеклянную запаянную ампулу с питательной средой и полоску с дозированным количеством спор тест-культуры. После стерилиза­ции индикаторы устанавливают в термостат и по окончании 48 ч просматривают на отсутствие роста микроорганизмов.

Стерилизацию фильтрованием используют для стерилизации растворов термолабильных веществ. Заключается метод в фильтровании растворов через фильтры. Такими фильтрами могут быть перегородки из неглазурованного фарфора (керамики), асбеста, стекла, пленок, пропитанных колло­дием, и другого пористого материала.

Рис. 72. Биоиндикаторы паро­вой стерилизации; внешний вид и устройство

По конструкции фильтры подразделяют на 2 вида:

• глубинные (погружаемые в среду);

• мембранные.

Глубинные фильтры редко используются для стерилизации. Они построены из беспорядочно ориентированных волокон или частиц (например, стекловолокно, фарфор, асбест), спрессованных с целью создания длинных извилистых каналов. Микроорганизмы или час­тицы застревают в объеме фильтрующего материала. Стерилизующие глубинные фильтры изготавливают из пористого стекла (филь­тры Шотта), керамики (свечи Шамберлена), фарфора (фильтры Беркефельда), полимеров (лавсан, капрон, фторопласт).

Для предварительной фильтрации, которая необходима для очист­ки растворов от крупных механических частиц, применяют бумаж­но-асбестовые фильтры в виде пластин. В качестве фильтродержа- теля используют фильтр Сальникова, который представляет собой металлическую раму, зажатую между 2 сферическими дисками.

Микрофильтрация (МФ) - технологический процесс разделения систем «жидкость-твердые частицы» через мембранный фильтр с целью получения фильтрата, очищенного от коллоидных или взвешенных микрочастиц размером 0,05-10 мкм, а также микроор­ганизмов.

В фармацевтической промышленности мембранная микрофиль­трация является неотъемлемым этапом технологий переработки на стадиях осветления и стерилизации жидких лекарственных форм.

Мембранные микрофильтры широко применяют в процессах получения стерильной воды, офтальмологических растворов, диаг­ностических реагентов, инфузионных и инъекционных форм, анти­биотиков, культуральных сред, препаратов крови, биологических жидкостей.

Мембранные фильтры - тонкие (100-210 мкм) микропористые пластинки, изготовленные из различных пластмасс, характеризу­ющиеся строго постоянным размером пор и ситовым механизмом задержания микроорганизмов.

Промышленность выпускает фи­льтры со стандартными порами от 0,11 до 10 мкм. Мембранные фильтры с размером пор 0,22 мкм или меньше используются для стерилизации.

Растворы пропускают через мембранные фильтры (с номинальным размером пор не более 0,22 мкм), способные задерживать бактерии, или через фильтры других типов, не уступающие им по эффективности. Оборудование, контейнеры, укупорочные средства и, где это возможно, ингредиенты должны подвергаться надлежащей стерилизации. Рекомендуется проводить процесс фильтрации непосредственно перед стадией наполнения контейнера. Операции, которые следуют за стадией фильтрации, необходимо проводить в асептических условиях. Необходимо предпринимать надлежащие меры для предотвращения потерь растворенного вещества в результате адсорбции на фильтре, а также высвобождения удержанных фильтром загрязнений. Перед использованием и после использования фильтра проверяют его целостность с помощью определенного насыщения, удержания давления или скорости диффузии.

Химические методы стерилизации используют для стерилизации изделий из резины, полимерных материалов, стекла, коррозиестойких металлов.

Для газовой стерилизации используют чистый оксид этилена с добавками бромистого метила и оксида углерода, фреонов. Стерилизацию осуществляют в газовых стерилизаторах (рис. 73). Объекты упаковывают в полиэтилен или пергамент. Эффективность стерилизации зависит от дозы стерилизующего агента, температуры, влажности воздуха. После стерилизации объекты выдерживают в вентилируемом помещении от 1 до нескольких суток.

Современные химические стерилизаторы характеризуются следу­ющими техническими особенностями:

• наличие видеоэкрана с показом статуса цикла;

• одноразовые дозированные картриджи, которые прокалыва­ются внутри камеры с отрицательным давлением только при достижении должных условий в камере;

• в процессе стерилизации осуществляется постоянный конт­роль относительной влажности в стерилизационной камере в подготовительную фазу, непрерывный контроль температуры с допустимым отклонением 3°С для выбранного цикла и авто­матическим отключением при отклонении температуры на 4°С от заданного режима;

• программируемые коды доступа позволяют контролировать и отслеживать работу оператора;

• встроенный аэратор включается автоматически по завершении стерилизации и удаляет стерилизующий агент.

Применяется метод для стерилизации изделий медицинской техники, зубных боров и инструмента. Химический способ позволяет стерилизовать любые изделия, чувствительные к высокой температуре: пластики, имплантаты, медицинскую оптику, включая эндоскопическую аппаратуру, доро­гостоящий инструментарий.

Для стерилизации растворами используют 6% р-р H₂O₂ и надкислоты (дезоксон-1). Изделие полностью погружают в раствор, выдерживают в нем определенное время. Затем промывают стерильной водой в асептических условиях. Эффективность стерилизации зависит от концентрации раствора, времени стерилизации и температуры.

Рис. 73. Химический стерилизатор

Стерилизация ультрафиолетовой радиацией применяется для обеззараживания воздуха, воды и предметов помещения. УФ-радиация - невидимая коротковолновая часть сол­нечного света с длиной волны меньше 300 нм. Предполагают, что она вызывает фотохимическое нарушение ферментных систем микроб­ной клетки, действует на ее протоплазму с образованием ядовитых органических пероксидов, а также приводит к фотодимеризации тиа­минов. Наибольшей стерилизующей способностью обладают лучи с длиной волны 254-257 нм. В качестве источников УФ-радиации в аптеках применяют специальные лампы БУВ (бактерицидная увиолевая): БУВ-20, БУВ-30, БУВ-60 и др. (цифра обозначает мощность в ваттах). В фармации применяют прямые (см. выше) и рецирку­ляционные воздухоочистители, которые обеспечивают быструю и эффективную очистку воздуха за счет механической фильтрации его через фильтр из ультратонких волокон и обеззараживания УФ-радиацией. Ультрафиолетовое облучение также проводится в передаточных шлюзах, в которых сырье и материалы передаются в ассистентскую- асептическую.

Радиационный метод используют облучение от радиоактивных изотопов 60^оС и 137^оС, а так же быстрые электроны от линейных ускорителей. Принцип стерилизующего эффекта этих излучений основан на способности вызывать такие изменения в живых клетках при определенных дозах поглощенной энергии, которые неизбежно приводят их к гибели за счет нарушения метаболических процес­сов. Чувствительность микроорганизмов к ионизирующему излу­чению зависит от многих факторов: наличия влаги, температу­ры и др.

Применяют для стерилизации ваты, перевязочного материала, пластмасс, частей к различным аппаратам и приборам бактериальных препаратов, антибиотиков. Радиоактивная стерилизация является высокоэффективной для крупных производств.

Стабильность - свойство лекарственного средства сохранять качественные и количественные характеристики при хранении в течение срока год­ности и при введении в организм больного.

Существует 3 фактора, определяющие стабильность инъекцион­ных растворов:

1. Химическая стабильность - способность лекарственного средства противостоять 4 реакциям разрушения:

• гидролизу;

• окислению;

• фотолизису;

• другим, например рацемизации.

Физическая стабильность - способность сохранить физические характеристики, включая цвет, прозрачность, растворимость.

Микробиологическая стабильность - способность поддержи­вать стерильность или определенный ее уровень.

Утрата стабильности происходит из-за воздействия неблагоприят­ных факторов окружающей среды и зависит от:

• физико-химических свойств лекарственных веществ;

• значения рН раствора;

• присутствия ионов тяжелых металлов, попадающих в раствор из лекарственных веществ, воды или стекла;

• кислорода, содержащегося в воде и в воздухе над раствором;

• температуры (в том числе при стерилизации).

По сравнению с другими изготовляемыми в аптеках лекарствен­ными формами (растворы для внутреннего и наружного применения, порошки, мази), для которых лишь на отдельные средства имеются частные статьи в ГФ РБ, ФС, составы всех растворов для инъекций, а также способы обеспечения их стерильности и стабильности регламентированы. Поэтому обязательным до приго­товления раствора для инъекций является ознакомление с выше­указанной документацией. Изготавливать растворы для инъекций без имеющихся утверж­денных указаний о составе, технологии приготовления и стерили­зации запрещено.

Выбор стабилизатора в первую очередь зависит от химической природы веществ, которые ориентировочно можно разделить на 3 группы:

• растворы солей слабых оснований и сильных кислот.

• растворы солей сильных оснований и слабых кислот.

• растворы легкоокисляющихся веществ.

Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот (растворы солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований): для их стабилизации рекомендуется сниже­ние рН раствора. Увеличение рН раствора приводит к следующим взаимодей­ствиям:

• осаждению оснований из солей стрихнина нитрата, папаверина гидрохлорида, дибазола, новокаина, констатируемому по замас­ливанию стенок сосуда;

• изменению окраски растворов вследствие их разрушения, так как соли всегда стабильнее основания; например, раствор мор­фина желтеет, апоморфина - зеленеет, адреналина - розовеет, дротаверина - темнеет

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, т.е. избытка ионов ОН⁺³, понижает степень диссоциации воды и подавляет гид­ролиз, вызывая сдвиг равновесия влево:

Alс НС1 + Н₂0 = Alс + ОН₃⁺ + С1-;

НС1 + Н₂0 = ОН₃⁺ + С1-.

Уменьшение концентрации ионов ОН₃⁺ в растворе, напри­мер, вследствие щелочности стекла, сдвигает равновесие вправо. Нагревание раствора во время стерилизации, увеличивающее сте­пень диссоциации воды и повышение рН раствора за счет выщелачи­вания стекла, вызывает в значительной степени усиление гидролиза соли, что приводит к накоплению в растворе труднорастворимого азотистого основания.

Растворы солей слабых оснований и сильных кислот стабилизи­руют добавлением 0,1 М раствора HCl. Количество раствора HCl, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств лекарственного вещест­ва. Если нет указаний в ГФ, то добавляют 10 мл 0,1 М раст­вора HCl на 1 л стабилизируемого рас­твора. Роль последней заключается в нейтрализации щелочи, выде­ляемой стеклом, и в смещении рН раствора в кислую сторону. Это создает условия, препятствующие гидролизу, омылению сложных эфиров, окислению фенольных, альдегидных или лактон- ных групп.

Стабилизация растворов солей слабых кислот и сильных снований (натрия тиосульфат, кофеин-бензоат натрия, теофиллин и др): в водных растворах соли слабых кислот и сильных оснований легко гидролизуются, образуя слабощелочную реакцию среды. Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок. Катализирует процесс кислая среда, которая может создаваться за счет растворения в воде углерода диоксида (воды для инъекций рН=5,0-6,8).

Для стабилизации растворов солей слабых кислот и сильных оснований необходимо добавление 0,1 М раствора NaOH или Na₂CO₃.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ (кислота аскорби­новая, адреналина гидротартрат, этил морфина гидрохлорид, вика- сол, новокаинамид, производные фенотиазина и другие лекарствен­ные вещества, содержащие карбонильные, фенольные, этанольные, аминные группы с подвижными атомами водорода.

Для стабилизации используют:

• прямые антиоксиданты, сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению. Действие их основано на быстром окислении серы низкой валентности:

• Na,S0₃ — натрия сульфит;

• Na₂S₂0₃ — натрия метабисульфит;

• NaHS0₃ — натрия сульфит кислый;

• тиомочевина;

• ронгалит (натрия формальдегидсульфоксилат);

• унитиол (2, 3-димеркаптопропансульфонат натрия).

• органические вещества, содержащие альдегидные, этанольные и фенольные группы:

• парааминофенол;

• кислота аскорбиновая и др.

Механизм действия антиоксидантов изложен в разделе «Вспомогательные вещества».

Антикатализаторы: влияние на процесс окисления лекарственных веществ оказывает присутствие следов тяжелых металлов (Fe³⁺, Cu⁺, Мп² ' и др.), которые являются катализаторами процессов окисления. Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца.

Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной окислительно-вос- становительной реакции, способны отрывать электроны от при­сутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы.

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ используют комплексоны:

• ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота;

• трилон Б - динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты;

• тетацин-кальций;

• кальций-динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты.

Общим свойством комплексонов является способность образовы­вать прочные внутрикомплексные водорастворимые соединения с большим числом катионов, в том числе и тяжелых металлов.

Важным средством стабилизации растворов является кипячение или дегазирование. В воде очищенной, обычно содержащей до 9 мг кислорода на 1 л, после кипячения количество кислорода снижается до 1,4 мг/л, после насыщения углерода диоксидом - до 0,2 мг/л.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения действия света, температуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете, некоторые растворы хранят в упаковке из свето­защитного стекла.

Лекарственные средства для инъекций готовят в асептических услови­ях, ограничивая возможность их загрязнения микрофлорой. Это ус­ловие обязательно для всех инъекционных растворов не зависимо от того, подвергаются они или нет тепловой стерилизации, а так же для глазных капель. Все растворы готовят массо - объемным спо­собом с помощью мерной посуды. При этом лекарственное вещество берется по массе, а растворитель - до получения определенного объема раствора.

При отсутствии мерной посуды количество растворителя, необходимое для приготовления раствора, определяют расчетным способом, пользуясь величиной плотности раствора данной кон­центрации или коэффициентом увеличения объема, под которым по­нимают увеличение объема раствора при растворении 1 г лекарственного вещества.

Сразу после изготовления инъекционного раствора ассистент заполняет контрольный талон (ППК) с указанием наименования ингреди­ентов и их количеств, а также даты, номера рецепта и фамилий изготовившего, проверившего и отпустившего лекарственную форму. Заполняется также журнал регистрации отдельных стадий изготовления инъекционных растворов.

При необходимости добавляется стабилизатор. В этом случае количество воды соответственно уменьшают, чтобы общий объем соответствовал указанному в рецепте. Растворы стабилизаторов должны быть простерилизованы. Фасовать их надо во флаконы до 10-20 мл. Сроки хранения стабилизаторов 5-7 дней.

Категорически запрещается приготовление сразу нескольких лекарственных средств для инъекций, содержащих разные ингредиенты или раст­воры одного наименования, но в различных концентрациях.

Штангасов с лекарственными веществами, не имеющих отношения к данно­му лекарственному средству не должно быть на рабочем месте ассистента.

После изготовления раствора, он проверяется на чисто­ту, идентичность, количественное содержание. Письменный, органо­лептический, опросный и химические виды контроля в лекарственных формах для инъекций обязательны. Необходимое количество раствора от­ливается и передается провизору-аналитику аптеки для анализа. Периодически проводится бактериологи­ческий контроль.