3. Механизм действия

Главным элементом механизма действия НПВП является угнетение синтеза простагландинов (ПГ), связанное с подавлением фермента циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты (рис. 2). Известно, что продукты арахидоновой кислоты – простагландины и лейкотриены являются медиаторами воспаления. Молекулы арахидоновой кислоты образуются при освобождении из клеточной мембраны фосфолипидов и метаболизируются по циклооксигеназному или липооксигеназному пути.

Все основные типы клеток, принимающие участие в развитии воспалительных и иммунных реакций, способны образовывать ПГ. Однако наиболее важными источниками ПГ в процессе развития воспаления являются эндотелиальные клетки (ЭК) сосудов (синтезируют ПГЕ₂ и ПГI₂) и особенно моноциты/макрофаги (синтезируют все типы ПГ), которые накапливаются в очаге воспаления, начиная с ранней фазы (острый отек) и кончая стадией хронического воспаления. Нейтрофилы плохо синтезируют ПГ, но активно вырабатывают лейкотриены, особенно лейкотриен В₄.

ПГ имеют разностороннюю биологическую активность:

а) являются медиаторами воспалительной реакции: вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты;

б) сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог болевой чувствительности;

в) повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и других), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом - ПГ-Е₂).

г) играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (увеличение секреции слизи и щёлочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки);

д) влияют на функцию почек: вызывают вазодилятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия.

е) влияют на агрегацию тромбоцитов: регулируют ТХА₂-зависимую агрегацию тромбоцитов, обладают вазодилатирующей и антиагрегационной активностью.

Кроме того, ПГ играют важную роль в регуляции процессов костного метаболизма, овуляции, беременности, роста нервной ткани, заживлении ран, принимают участие в регуляции программированной гибели клеток (апоптозе).

4. Основные эффекты нпвп Противовоспалительный эффект

НПВП подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон — действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВП практически не влияют. По противовоспалительной активности все НПВП уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу A₂, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления.

Распределение НПВП по степени выраженности противовоспалительной активности представлено в таблице 1. Среди НПВП первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей – ибупрофен и аспирин.