Теоретическое содержание темы

Клиническая иммунология - это клиническая и лабораторная дисциплина, занимающаяся изучением вопросов диагностики и лечения больных с различными заболеваниями и патологическими состояниями, в основе которых лежат иммунологические механизмы, а также состояниями, в которых иммунологические манипуляции являются важной частью терапии и/или профилактики (ВОЗ, 1993).

Эволюция формировала систему иммунитета около 500 млн. лет. Этот шедевр природы восхищает нас красотой гармонии и целесообразностью. Настойчивое любопытство ученых разных специальностей раскрыло перед нами закономерности ее функционирования и создало в последние 110 лет науку «Медицинская иммунология». Клиническая иммунология - молодой раздел медицинской науки, но уже первые результаты ее применения в профилактике и лечении открывают широкие перспективы

Пределы возможностей клинической иммунологии полностью предвидеть пока трудно, но уже сейчас с уверенностью можно сказать - в этом новом разделе науки врачи приобретают могучего союзника в профилактике и лечении инфекций. Каждый год приносит открытия в этой бурно развивающейся области медицины.

Начало развития иммунологии относится к концу XVIII века и связано с именем Э. Дженнера, впервые применившего на основании лишь практических наблюдений впоследствии обоснованный теоретически метод вакцинации против натуральной оспы.

Открытый Э. Дженнером факт лег в основу дальнейших экспериментов Л. Пастера, завершившихся формулировкой принципа профилактики от инфекционных заболеваний - принцип иммунизации ослабленными или убитыми возбудителями.

Развитие иммунологии долгое время происходило в рамках микробиологической науки и касалось лишь изучения невосприимчивости организма к инфекционным агентам. На этом пути были достигнуты большие успехи в раскрытии этиологии ряда инфекционных заболеваний. медицинский центр Практическим достижением явилась разработка методов диагностики, профилактики и лечения инфекционных заболеваний в основном путем создания различного рода вакцин и сывороток. Многочисленные попытки выяснения механизмов, обусловливающих устойчивость организма против возбудителя, увенчались созданием двух теорий иммунитета - фагоцитарной, сформулированной в 1887 году И. И. Мечниковым, и гуморальной, выдвинутой в 1901 году П. Эрлихом.

Начало XX века - время возникновения другой ветви иммунологической науки - иммунологии неинфекционной. Как отправной точкой для развития инфекционной иммунологии явились наблюдения Э. Дженнера, так для неинфекционной - обнаружение Ж. Борде и Н. Чистовичем факта выработки антител в организме животного в ответ на введение не только микроорганизмов, а вообще чужеродных агентов. медицинский центр Свое утверждение и развитие неинфекционная иммунология получила в созданном И. И. Мечниковым в 1900 г. учении о цитотоксинах - антителах против определенных тканей организма, в открытии К. Ландштейнером в 1901 году антигенов человеческих эритроцитов.

Результаты работ П. Медавара (1946) расширили рамки и привлекли пристальное внимание к неинфекционной иммунологии, объяснив, что в основе процесса отторжения чужеродных тканей организмом лежат тоже иммунологические механизмы. медицинский центр И именно дальнейшее расширение исследований в области трансплантационного иммунитета привлекло к открытию в 1953 году явления иммунологической толерантности - неотвечаемости организма на введенную чужеродную ткань.

Таким образом, даже краткий экскурс в историю развития иммунологии позволяет оценить роль этой науки в решении ряда медицинских и биологических проблем.

Клинический иммунолог — это врач, который имеет базовое образование, как правило, по внутренним болезням (для взрослого населения) или по педиатрии (для детей). Кроме базового последипломного образования, такой врач проходит специальное обучение, длительность которого в большинстве случаев составляет не менее 2 лет.

У врача-лаборанта иммунолога (или иммунопатолога) базовое образование может быть не только медицинским, но и биологическим. Длительность специального образования в этом случае составляет не менее 3 лет.

Таким образом, по специальности "клиническая иммунология" нужны не менее двух видов специалистов:

1) врачи, работающие с пациентами и непосредственно курирующие их (для взрослого и детского населения);

2) врачи, работающие в лаборатории.

Эти специалисты работают в тесном контакте с врачами другой врачебной специализации в зависимости от профиля заболевания (например с ревматологом при лечении ревматоидного артрита, с дерматовенерологом — при иммунозависимых кожных заболеваниях, хирургом, урологом, офтальмологом и т. д.); назовем такого специалиста "врач лечебного профиля, который проявляет интерес к иммунологии". В идеальном варианте все три врача обязаны работать рядом, а врач-лаборант-иммунолог и клинический иммунолог, кроме того, обязаны быть взаимозаменяемыми и в диагностическом и, желательно, в лечебном процессе.

Таким образом, клиническая иммунология — это дисциплина, которая базируется на достижениях фундаментальной иммунологии и может применяться в разных областях медицины, и в которой лабораторный компонент является неотъемлемой частью.

Задачи клинической иммунологии: изучение функций иммунной системы в норме; изучение функций иммунной системы при патологии (больные с аутоиммунными заболеваниями, аллергиями, раком, при осложнениях после хирургических вмешательств, при заболеваниях внутренних органов; выявление, изучение и классификация иммунодефицитных состояний; изучение инфекций иммунной системы (ВИЧ); разработка методов диагностики и оценки иммунного статуса; разработка методов коррекции иммунного статуса; поиск и разработка иммунотропных препаратов; подготовка кадров.

ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕКИХ НАРУШЕНИЙ

Исходя из знаний об основных механизмах той или иной формы иммунного ответа, условно можно выделить 3 основных типа нарушений в иммунной системе. Именно тип нарушений в иммунной системе и будет определять основные клинические проявления заболевания.

Гипореактивный тип иммунного ответа – количественная или функциональная недостаточность того или иного звена иммунитета. Клинически данный тип нарушений проявляется в ослаблении противоинфекционного и противоопухолевого факторов защиты;

Нарушения иммунной системы в распознавании аутоантигенов. Такой тип нарушения приводит к развитию аутоиммунных заболеваний – системной красной волчанки, ревматоидного полиартрита, гломерулонефрита и др.;

Гиперреактивный или «извращенный» тип реагирования. Данное состояние иммунопатологии соответствует клинике атопических заболеваний.

Основные виды патологических состояний, в диагностике и лечении которых необходимо участие клинического иммунолога-аллерголога

1. Иммунодефициты:

— первичные;

— вторичные;

— ВИЧ-индуцированные.

2. Аллергические заболевания (в том числе бронхиальная астма).

3. Болезни коллагена и соединительной ткани:

— васкулиты;

— большие коллагенозы;

— синдром Шегрена;

— эозинофильный фасциит.

4. Иммунные эндокринопатии:

— тиреоидит;

— тиреотоксикоз;

— сахарный диабет I типа (инсулинзависимый);

— первичная адреналовая недостаточность;

— полиэндокринопатия.

5. Болезни крови:

— аутоиммунная гемолитическая анемия;

— идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

— пернициозная анемия (Аддисона-Бирмера анемия);

— болезни плазматической клетки;

— амилоидоз.

6. Болезни нервной системы:

— множественный склероз;

— синдром Гуиллана-Барре;

— тяжелая миастения.

7... Опухоли иммунной системы:

— лимфомы;

— неоплазия, которая ассоциируется с иммунодефицитом.

8. Иммуноопосредованная патология кожи.

9. Иммуноопосредованная патология почек.

10. Иммуноопосредованная патология органов пищеварения.

11. Болезни иммунных комплексов.

12. Иммунотерапия при злокачественных опухолях.

13. Пересадка органов и костного мозга.

Очень важную роль в правильной оценке иммунного статуса и назначении соответствующей иммунотропной терапии играет специальное иммунологическое обследование больного.

ВОЗРАСТНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ИММУНИТЕТА

Подобно другим системам, организация защитных факторов претерпевает возрастные изменения. Полностью система защитных факторов развивается к 15-16 годам. По мере старения организма функции иммунной системы ослабевают.

Иммунная система у плода

В период внутриутробного развития у плода формируется система Аг МНС, органы иммунной системы, популяции иммунокомпетентных клеток и система комплемента. Иммунная система матери толерантна к аллоантигенам плода, поскольку их число относительно невелико, а также в силу избирательной проницаемости плаценты и наличия в крови матери и плода различных иммуносупрессивных факторов (а-фетопротеина, эстрогенов, прогестерона, простагландинов и т.д.).

Иммунная система у новорожденных

У новорождённых иммунная система структурно организована, но функционально несостоятельна. Снижено содержание компонентов комплемента, IgG, IgA и основных популяций иммунокомпетентных клеток. На проникновение инфекционных агентов лимфоидные органы отвечают гиперплазией, проявляющейся лимфаденопатией.

В развитии ребёнка выделяют критические периоды, во время которых на антигенный стимул иммунная система даёт неадекватные или парадоксальные реакции.

• Первый критический период имунной системы у ребенка — первые 30 сут жизни. Лимфоциты способны отвечать на Аг и митогены; гуморальные реакции обусловлены материнскими IgG. На 5—7-е сутки происходит первый перекрест в лейкоцитарной формуле крови, нейтрофилез сменяется относительным и абсолютным лимфоцитозом. Характерны незавершенность фагоцитоза, низкая функциональная активность системы комплемента и опсонизация микробов. Хемотаксис и миграция фагоцитов ограничены. Ребенок проявляет слабую резистентность к условно-патогенной, гноеродной, грамотрицательной микрофлоре, некоторым вирусам. Проявляется склонность к генерализации микробновоспалительного процесса, септическим состояниям.

• Второй критический период имунной системы у ребенка — 3-6 мес. Материнские AT исчезают из кровотока; в ответ на попадание Аг образуются преимущественно IgM. Иммунокомпетентные клетки характеризуются низкой активностью. Такой тип иммунного ответа наблюдается при вакцинации против столбняка, дифтерии, коклюша, полиомиелита, кори, и только после 2—3 ревакцинаций формируется вторичный иммунный ответ с образованием антител класса lgG и стойкой иммунологической памяти. Вакцинация может не повлечь иммунного ответа, если в крови детей еще циркулируют материнские антитела или дети по показаниям получали препараты крови, гамма-глобулин, плазму. Дефицит IgA приводит к высокой чувствительности к респираторным вирусным инфекциям (респираторному синцитиальному вирусу, вирусам парагриппа, аденовирусам). Вирус гепатита В редко вызывает желтушные формы болезни, чаще акродерматит (синдром Джанотти). Атипично протекают коклюш, корь, которые не сопровождаются развитием И. Проявляется недостаточность системы местного И. (повторные острые респираторные вирусные инфекции); выявляются многие наследственные иммунодефициты; нарастает частота пищевой аллергии.

• Третий критический период имунной системы у ребенка — 2-й год жизни. Иммунная система полноценно функционирует, появляются значимые количества IgG, но по-прежнему сохраняется дефицит местных защитных факторов, что проявляется в сохранении высокой восприимчивости к бактериальным и вирусным возбудителям.

• Четвёртый критический период имунной системы у ребенка — 4-6-й год жизни. В этом возрасте наблюдается второй перекрест в содержании форменных элементов крови. Синтез AT, исключая IgA, достигает величин, характерных для взрослых; одновременно повышается содержание IgE. Активность факторов местной защиты остаётся низкой. В этот период проявляются поздние наследственные дефекты иммунной системы.

• Пятый критический период имунной системы у ребенка — подростковый возраст. Половые гормоны, синтезируемые в этот период, угнетают иммунные реакции. Как следствие, возможно развитие аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний, также повышается восприимчивость к микробам.

Иммунная система в пожилом возрасте

Ослабление свойств иммунокомпетентных клеток проявляется нарушениями распознавания клеток, несущих изменённые Аг МНС и снижением специфичности иммунных реакций. В этот период возрастает риск развития аутоиммунных и иммунодефицитных состояний, а также злокачественных опухолей.

С возрастом у большинства лиц после 55-60 лет наблюдается постепенное, все более глубокое угнетение иммунитета. Скорость этого процесса имеет сугубо индивидуальный характер.

Доказано, что абсолютное количество Т- и В-клеток при этом не снижается, однако изменяется их функциональная активность. У лиц старческого возраста (после 80 лет) особенно страдают функции Т-системы иммунитета, в частности, способность распознавания аллоантигенов макрофагами и лимфоцитами, угнетена активность хелперных Т-клеток (как Th2, так и Th2), извращена супрессорная функция иммунной системы. Весьма вероятен дисбаланс в системе цитокиновой регуляции иммунных реакций (применительно к пожилым эта проблема еще мало исследована).

В связи с расбалансировкой системы физиологической иммунорегуляции при старении возрастает частота злокачественных образований и аутоиммунных нарушений.

Ко всему прочему, из-за снижения активности метаболических процессов в фагоцитах и других клетках, ответственных за функцию неспецифической антиинфекционной реактивности, у пожилых лиц учащаются хронические и вялотекущие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции.

Таким образом, типичные болезни старческого возраста непосредственно связаны с подавлением иммунореактивности вследствие глубоких изменений в популяционной структуре Т-клеток и их функций, а также из-за снижения активности клеток, участвующих в реализации неспецифических клеточных и гуморальных реакций.

ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ДИАГНОСТИКИ ИММУННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1. Донозологическая диагностика. Наследственные факторы: наличие в семье злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний, аллергических болезней, хронических инфекционных заболеваний. Известно, что при страдании одним из родителей атопическим заболеванием, вероятность развития какого-либо аллергического заболевания у ребенка составляет более 50%. Если же оба родителя больны аллергией, вероятность ребенка заболеть аналогичным заболеванием возрастает до 90%.

2. Анамнез (история) болезни. Уточняется: 1).частота заболеваний инфекционными болезнями (вызывают настороженность количество респираторных инфекционных заболеваний более 3-4 раз в году у взрослых и более 6-ти у детей); 2).наличие бактериальных, грибковых и вирусных зоболеваний кожи и слизистых оболочек. Торпидность в случае инфекционных заболеваний к адекватной антибактериальной, противовирусной и противогрибковой терапии; 3). затяжное течение острых инфекционных заболеваний, наличие выраженного интоксикационного и астенического синдрома; 4). наличие атипичных температурных реакций – субфебрилитет более 12-ти дней, отсутствие или слишком выраженная температурная реакция; 5). сочетание ряда инфекционно-воспалительных заболеваний нескольких органов или систем, которые являются результатом одного или различных типов возбудителей; 6). тенденции к генерализации процесса. Особое внимание обращают на локализацию воспалительного процесса: бронхолегочный ( бронхиты и пневмонии), заболевания мочевыводящей системы, гастроэнтеропатии и дисбактериоз кишечника, хронические гепатиты и т.п.

3. Производственная деятельность и профессиональные вредности: связь с неблагоприятными физическими факторами – шум, вибрация, излучение, высокая и низкая температура, запыленность, химическими воздействиями – ядохимикаты, выбросы промышленного производства, органические растворители, кислоты, щелочи, лекарственные, синтетические моющие средства. Значимое действие на иммунную систему оказывают биологические факторы, стрессовые ситуации.

Кроме указанных антропогенных факторов довольно часто приходится иметь дело с последствиями лечебных мероприятий – длительным применением глюкокортикостероидов, химиотерапевтических цитостатических препаратов, лучевых методов лечения, последствиями тяжелых оперативных вмешательств и др.

Анализ истории жизни пациента позволяет определить возможность влияния на параметры иммунного статуса климато-географических, экологических и промышленных факторов.

Сопоставление клинических проявлений заболевания, бактериологическая идентификация вида возможного патогена позволяет на первом этапе заподозрить с высокой долей вероятности (предварительный диагноз) грубые иммунопатологические дефекты. Такой подход позволяет при невозможности проведения иммунологического обследования или при экстренных показаниях назначить превентивную комплексную терапию, включающую иммунотропные средства.

ОСНОВНЫЕ ПАРАМЕТРЫ ИММУННОГО СТАТУСА ЧЕЛОВЕКА

Понятием “имунный статус человека” в настоящее время принято называть совокупность лабораторных показателей, характеризующих количественную и функциональную активность клеток имунной системы. Под нормальным состоянием иммунного статуса подразумеваются параметры иммунной системы, определяемые у практически здоровых лиц различных возрастных групп. Определение параметров иммунной системы при различных патологических состояниях дает возможность разделить последние на три главные группы:

- первая - без существенных изменений иммунной системы;

- вторая - с недостаточностью иммунной системы;

- третья - с гиперактивацией иммунокомпетентных клеток.

Таким образом, основными целями и задачами при оценке иммунного статуса человека является качественная и количественная оценка основных показателей системы иммунитета, а также тех иммунорегуляторных механизмов, с помощью которых осуществляются межклеточные взаимодействия, происходит созревание и дифференцировка основных клеточных элементов. Выявление нарушений в системе иммунитета требует проведения иммунокоррекции, конечная цель которой - нормализация нарушений в системе неспецифических факторов защиты и иммунитета.

Впервые стройная рабочая методология оценки состояния иммунной системы была разработана в 1984 году академиком Петровым Р.В. Основные методы иммунодиагностики разделены на соответствующие уровни и предусматривают применение клинических (жалобы пациента, историю заболевания, наследственность, условия жизни и профессиональную деятельность и др.), лабораторных и инструментальных методы обследования.

1 этап (тесты 1 уровня) –скрининговые, позволяющие диагностировать грубые, наиболее часто встречающиеся нарушения в определенном компоненте иммунной системы или дающие информацию о главном (или конечном) продукте ее работы. Из лабораторных тестов наиболее часто используются: анализ лейкоцитарной формулы в общеклиническом анализе крови по гематологическим параметрам (в относительном и абсолютном числах), интенсивность поглощения микробов фагоцитами, способность фагоцитов убивать микробы. Такой набор тестов позволяет оценить фагоцитоз. Оценка В-системы иммунитета производится определением основных классов иммуноглобулинов – G, A, M и Е в сыворотке крови, подсчетом относительного и абсолютного числа В-лимфоцитов в периферической крови. К тестам 1 уровня оценки Т-системы иммунитета можно отнести определение общего числа лимфоцитов, процента и абсолютного количества зрелых Т-лимфоцитов и двух основных их субпопуляций: Т-хелперов и Т-киллеров. Функциональные свойства клеток оценивают на основании пролиферативного ответа на основные Т-митогены (митоз – непрямое деление клетки + греч. genes – порождающий): фитогемаглютинин и конкавалин А.

2 этап (тесты 2 уровня) включает более сложные методы клинической и лабораторной оценки функционирования иммунной системы – фагоцитоз по интенсивности хемотаксиса фагоцитов, экспрессии молекул адгезии на поверхностной мембране нейтрофилов. К тестам второго уровня оценки В-системы иммунитета можно отнести определение: субклассов иммуноглобулинов, особенно Ig G, секреторного Ig A, специфических антител к белковым и полисахаридным антигенам возможных причиннозначимых возбудителей бактериальной, вирусной, грибковой и др. природы. Качественную характеристику позволяет оценить способность лимфоцитов давать пролиферативный ответ на В-(стафилококк, липополисахарид) и Т- В-(митоген лаконоса) митогены. Кроме того оценивается:

-продукция цитокинов [интерлейкина-2 (ИЛ-2), ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, гамма – интерферона, фактора некроза опухоли (ФНО) и др.];

-состояние активационных молекул на поверхностной мембране Т-лимфоцитов и молекул адгезии;

- качество пролиферативного ответа на специфические антигены, чаще всего на дифтерийный и столбнячный анатоксины;

- результаты кожных тестов с рядом микробных антигенов.

ЗАНЯТИЕ 2. ОСНОВНЫЕ ФОРМЫ ИММУНОПАТОЛОГИИ. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ. ОПРЕДЕЛЕНИЕ. КЛАССИФИКАЦИЯ. ФОРМИРОВАНИЕ МАРКЕРНЫХ СИНДРОМОВ ПРИ ИДС. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Основные вопросы для изучения:

1. Понятие об иммунодефицитных состояниях. Классификация.

2. Формирование маркерных синдромов при ИДС.

3. Инфекционный синдром. Особенности инфекционного синдрома при агаммаглобулинемии, селективном дефиците IgA, Т-клеточной недостаточности, дефиците фагоцитарного звена, дефиците системы комплемента.

4. Аллергический синдром. Особенности формирования при агаммаглобулинемии, селективном дефиците IgA, Т-клеточной недостаточности, дефиците фагоцитарного звена.

5. Аутоиммунный синдром

6. Иммунопролиферативный синдром

7. Первичные ИДС. Классификация. Современное состояние проблемы

8. Диагностика иммунодефицитных состояний в клинической практике. Критерии агаммаглобулинемии, гипогаммаглобулинемии, селективного дефицита IgA. Возможности количественной оценки Т-клеточного звена.

9. Опорные пункты в диагностике ПИДС.

10. Основные подходы к иммунотерапии первичных ИДС.

Целевая установка: сформировать представление об иммунодефицитных состояниях; механизмах формирования клинических проявлений при ИДС, сформировать представление о первичных иммунодефицитных состояниях, методах диагностики и лечения.

Основные термины: иммунопатология; иммунодефицит; аутоиммунитет; аллергия; иммунопролиферативные заболевания; тесты 1 и 2 уровней. иммунодефицитное состояние; первичный иммунодефицит; вторичный иммунодефицит; маркерный синдром при ИДС. первичное иммунодефицитное состояние; агаммаглобулинемия; гипогаммаглобулинемия; гипо(а)плазия тимуса; ретикулярная дисгенезия; атаксия-телеангиэктазия; тромбоцитопеническая пурпура с экземой; гипер-IgE-синдром.

Литература:

Обязательная литература:

1. Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. М., 2000.

2. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., 1999.

Дополнительная литература:

3. Аллергология и иммунология. Национальное руководство. ГЭОТАР-Медиа, 2009 г.

4. Бурместер Г.-Р., А. Пецутто, Т. Улрихс, А. Айхер. Наглядная иммунология. Бином. Лаборатория знаний, 2009 г.

5. Гущин И. С. Аллерген-специфическая иммунотерапия (гипосенсибилизация)// Лечащий врач. 2001. № 3. С. 4-12.

6. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»,2003.– 604 с.

7. Соколов Е.И. Клиническая иммунология. Руководство для врачей. М., 1998.

Земсков А. М., В. М. Земсков, А. В. Караулов. Клиническая иммунология. ГЭОТАР-Медиа, 2008 г.

8. Иммунология и аллергология. Под редакцией А. А. Воробьева, А. С. Быкова, А. В. Караулова. Практическая Медицина, 2006

9. Клиническая иммунология и аллергология. Под ред Г.Лолора-младшего, Т. Фишера, Д.Адельмана. – Пер. с англ. – М.:Практика, - 806 с.

10. Клинические рекомендации. Аллергология. Под ред. Хаитова Р. М., Ильиной Н. Н. М.: Гэотар-Медиа, 2006. – 240 С.

11. Койко Р. , Д. Саншайн, Э. Бенджамини. Иммунология. Академия, 2008 г.

12. Лесков В. П., А. Н. Чередеев, Н. К. Горлина, В. Г. Новоженов. Клиническая иммунология для врачей. Медицина, 2005 г.

13.Чепель Э., М. Хейни, С. Мисбах, Н. Сновден. Основы клинической иммунологии. ГЭОТАР-Медиа, 2008 г.

14. Хаитов Р. М., Б. В. Пинегин, А. А. Ярилин. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы. ГЭОТАР-Медиа, 2009 г.

15. Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах. // Педиатрия. 1996. – №2. – С. 3–14.

16. Иммунодефицитные состояния/ Под ред. В.С.Смирнова, И.С.Фрейдлин. – СПб.: Фолиант, 2000.

17. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммунодефициты: диагностика и иммунотерапия// Лечащий врач. – 1999. – №2–3. – С.63–69.

18. Кодратенко И.В. ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2002, т. 1 №2, с. 40-46

19. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В.. Иммунная недостаточность у детей: первичные и вторичные иммунодефицитные состояния, "иммунокомпрометированный ребенок", подходы к иммуномодулирующей терапии. Цитокины и воспаление', 2005, № 3

20. Черешнева В.А., Давыдова В.В. Патология. ГЭОТАР-Медиа, 2009.

21. Rebecca H. Buckley. Primary Immunodeficiency Diseases Due to Defects in Lymphocytes N Engl J Med. 2000 Nov 2;343(18):1313-24.

22. Rosen F.S., Wedgwood R.J.P. et al. Primary Immunodeficiency Diseases. Report of a WHO Scientific Group. Clinical and Experimental Immunology 1997; 109 (Suppl.1) : 1 – 28.