Лекарственные формы и способ введения некоторых стимуляторов

-адренорецепторов

Название	Патентованные названия	Форма выпуска и рекомендуемые дозы
Сальбутамол	Вентолин	Дозированный ингалятор (0,01 мг/вдох) - 1 или 2 раза, повторять при необходимости через 4 ч.
Адреналин (эпинефрин)	Аднефрин	Дозированный ингалятор (обычно 0,2-0,3 мг/вдох) - по 1-2 вдоха, не более 6 раз в сутки.
Фенотерол	Беротек	Дозированный ингалятор (0,2 мг/вдох) - по 1 вдоху 3 раза в сутки. Таблетки (по 2,5 мг).
Изопретеренол	Алудрин	Дозированный ингалятор (обычно 0,08-0,4 мг/вдох) — по 1-2 вдоха, не более 6 раз в сутки.
	Изупрел Изопреналин	Раствор для ингаляций (5 мг/мл) - 0,25 мл в 2,5 мл сте­рильной воды или физиологического раствора.
Орципреналин	Алупент Ипрадол	Дозированный ингалятор (0,75 мг/вдох) - по 1-2 вдоха, не более 6 раз в сутки. Таблетки (по 20 мг).
Тербуталин	Бриканил	Дозированный ингалятор (0,25 мг/вдох) - по 1-2 вдоха не более 6 раз в сутки. Таблетки (по 2,5 и 5 мг). Сироп (0,3 мг/мл).

Слово “небулайзер” произошло от латинского “nebula” - туман. Существуют компрессорные и ультразвуковые небулайзеры, они продуцируют полидисперсный аэрозоль, в котором лекарство содержится в виде частиц диаметром 1-5 мкм. Преимуществами ингаляций через небулайзер является отсутствие необходимости координации вдоха с ингаляцией, простота выполнения для детей раннего возраста.

4. ₁-адреноблокаторы. К этой группе препаратов относят празозин, доксазозин. Препараты блокируют ₁-адренорецепторы предальвеолярных жомов, что способствует улучшению бронхиальной проходимости.

Показания к применению. Эти препараты менее эффектив­ны как бронхоспазмолитики, чем, например, адреномиметики. Однако ₁-адреноблокаторы могут быть применены в слу­чае возникновения тахифилаксии к адреномиметикам или у больных с сопутствующей артериальной гипертензией или хро­нической сердечной недостаточностью.

Форма выпуска и дозировка: Празозин – таблетки по 1 и 0,5 мг в упаковке по 50 и 100 штук. Не рекомедуется назначать детям до 12 лет. Больным с поражением почек препапрат назначают в уменьшенных дозировках.

5. М-холинолитики. Данная группа включает атропин, ипратропия бромид, тровентол, окситропия бромид, репратропия бромид, совентол. Препараты блокирует М-холинорецепторы на гладкомышечных и секреторных клетках бронхов, а также на тучных клетках.

Фармакологические эффекты:

- бронходилатация (следует отметить, что в отличие от ₂-адреномиметиков:

а) происходит расслабление в ос­новном гладкой мускулатуры проксимального отдела брон­хов;

б) начало эффекта даже при ингаляционном введе­нии отсрочено, проявляется лишь через 20-40 мин и продолжается 8 ч;

- угнетение секреции бронхиальными железами, двигательной активности ресничек мерцательного эпителия бронхов и снижение мукоцилиарного транспорта;

- уменьшение освобождения биологически активных ве­ществ из тучных клеток.

Показания к применению. Эффективны при БОС, возникшем на фоне хронического бронхита. Назначают больным:

- при наличии у них стойких признаков ваготонии (гиперкриния, брадикардия, влажные ладони рук, стойкий крас­ный дермографизм и т.п.);

- при астме физического напряжения, в генезе которой парасимпатикотония играет существенную роль; при бронхоспазме, возникающем от вдыхания холодного воздуха или пылевых частиц, так как холинорецепторы в бронхах тесно связаны с холодовыми и ирритантными рецепторами в них.

М-холинолитики рекомендуют назначать на ночь в дополне­ние к другим препаратам (например, ₂-адреномиметикам), так как активность парасимпатической нервной системы под­вержена суточным изменениям. Она максимально повышена ночью и утром (с 22 до 11 ч). Также изменяется и бронхиаль­ная проходимость. Необходимо подчеркнуть, что к М-холинолитикам, в отли­чие от адреномиметиков, привыкание развивается медленно.

Ипратропия бромид, тровентол, окситропия бромид, репра­тропия бромид, совентол. Особенностями в действии этих препаратов по сравне­нию с атропином является более сильное и продолжительное их влияние на М-холинореактивные системы бронхиальной мускулатуры, в то же время они в меньшей степени тормозят секрецию слюнных желез; не оказывают влияния на двига­тельную активность мерцательного эпителия трахеи. Препара­ты обладают слабым и, по-видимому, неспецифическим антигистаминным и антисеротониновым свойством.

Фармакокинетика. В химической структуре препаратов име­ется четвертичный азот, поэтому они плохо растворяются в липидах и практически не проникают через гистогематические барьеры. При ингаляциях они почти не всасываются с поверхности слизистой оболочки бронхов. Бронхорасширяющий эффект возникает через 20-40 мин и продолжается до 8 ч. При ингаля­ции часть препаратов заглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, биоусвоение из которого составляет около 6%. Биотрансформация их происходит в печени, метаболиты и неизмененные препараты экскретируются с мочой и частично выводятся с калом. Период полуэлиминации 3-4 ч.

Взаимодействие. Наблюдается синергизм при совместном использовании с -адреномиметиками и антигистаминными препаратами.

Нежелательные эффекты. Умеренная сухость во рту.

Форма выпуска и дозировка: Ипратропия бромид выпускается в виде патентованного аэрозольного ингалятора: в 1 дозе - 20 мкг препарата, детям до 7 лет назначают 1 ингаляции 3-4 раза в сутки; после 7 лет - 2 дозы с той же частотой; а также выпускается раствор для ингаляций 0,025% по 1 мл, который назначается через небулайзер по 0,5-1 мл препарата.

6. Ксантины. Данная группа препаратов представлена теофиллином, аминофиллином (эуфиллином), дипрофиллином. Аминофиллин состоит на 80% из теофиллина и на 20% из этилендиамина, который увеличивает растворимость теофил­лина в воде и обладает спазмолитическими свойствами.

Фармакодинамика и фармакологические эффекты. Ксантины являются аденозинолитиками. Они блокируют аденозиновые рецепторы на гладкомышечных клетках бронхов (вызывая их расслабление) и на симпатических пресинаптических окончаниях (тормозя выделение норадреналина). Кроме того, эти препараты снижают активность фосфодиэстеразы - фермента, разрушающего циклический аденозинмонофосфат (цАМФ). В результате накопления цАМФ уменьшается концентрация свободного кальция в миоцитах бронхов (происходит расслаб­ление бронхиальной мускулатуры) и в тучных клетках (поэто­му уменьшается освобождение из них гистамина, серотонина и др., приводящих к спазму бронхов и отеку их слизистой оболочки). Кроме бронхоспазмолитического и противовоспалительного эффектов, ксантины в терапевтических концентрациях в крови (10-20 мгк/мл) вызывают усиление мукоцилиарного клиренса, слабый мочегонный эффект (за счет увеличения просвета со­судов почек), снижают давление в системе легочной артерии. Стимулируют сокращение диафрагмы и межреберных мышц, улучшая вентиляционную функцию легких. Эти эффекты ксантинов при бронхообструктивном синдроме следует считать по­лезными. При повышении их уровня в крови выше 20 мкг/мл появляется кардиостимулирующее действие: увеличивается си­ла и частота сердечных сокращений, уменьшается коронарный кровоток, возникает тахиаритмия. При концентрации более 40 мкг/мл происходит: увеличение проницаемости сосудистой стенки, понижение агрегации тромбоцитов, у больного может появиться кровавая рвота и понос; повышение возбуждения центральной нервной системы, которое сопровождается нарушением сна, тошнотой, рво­той, мышечным тремором, бредом, галлюцинациями и судорогами; развитие сердечной недостаточности с отеком легких и застоем в большом круге кровообращения. Следует подчеркнуть, что названные ксантины имеют крайне малую широту терапевтического действия. Именно в связи с этим так важен индивидуальный подбор их доз.

Фармакокинетика. Препараты вводят внутривенно капельно, внутримышечно, назначают внутрь до еды и через прямую кишку. Для уменьшения раздражающего действия ксантинов на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта лучше использовать их раствор, а не порошки, таблетки или свечи. Назначение препаратов через прямую кишку даже в виде растворов рекомендуется только при невозможности приема через рот (например, при рвоте). При внутримышечной инъек­ции развивается болезненность в месте введения. Максимальная концентрация в крови возни­кает через 60-90 мин. Длительность со­хранения терапевтической концентрации в крови колеблется от 4 до 5 ч. Кратность их назначения 4-6 раз в день. Следует отметить, что биотрансформация ксантинов подвержена существенной вариабельности у разных людей. Она замедляется:

- при некоторых заболеваниях (цирроз печени, выражен­ная сердечная и/или почечная недостаточность, хрони­ческая гипоксия и др.);

- при одновременном приеме ксантинов с другими пре­паратами (макролидами I поколения, некоторыми фторхинолонами (пефлоксацином, спарфлоксацином), циметидином, аллопуринолом, тиабендазолом, анаприлином, блокаторами кальциевых каналов, ораль­ными контрацептивами);

- при обилии углеводов в пище и гипертермии.

У новорожденных, недоношенных новорожденных, а также у людей пожилого возраста биотрансформации подвергается все­го лишь около 10-20% данных препаратов. И, наоборот, биотрансформация ксантинов ускоряется в воз­расте от 1 года до 10 лет, а также под влиянием некоторых лекарственных средств (глюкокортикоидов, барбитуратов, рифампицина), при курении и при обилии белков в пище.

Выводятся ксантины главным образом печенью с желчью (90%) в неактивной форме. Почками экскрецируется около 10% препаратов в неизмененном виде. Необходимо подчерк­нуть, что в возрасте до 1 мес 90% препаратов выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс ксантинов выше у мальчиков, чем у девочек, поэтому у последних вероятность развития интоксикации выше. Период полуэлиминации ксантинов в связи с вышеназван­ными особенностями их элиминации из организма имеет су­щественные различия. Так, у взрослых он составляет 9 ч; у людей, страдающих заболеваниями печени, почек, сердца - более 24 ч; у курильщиков - около 5 ч; у детей от 1 года до 10 лет - 4 ч; а у новорожденных - более 60 ч.

Взаимодействие. Ксантины потенцируют бронхолитическое действие ₂-адреномиметиков, что позволяет использовать последние в меньших дозах; усиливают эффекты лекарствен­ных средств, стимулирующих секрецию в желудке пепсина и соляной кислоты, а также мочегонных средств за счет по­вышения почечного кровотока и, наоборот, препятствуют по­вышению тонуса гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, вызываемого наркотическими анальгетиками. Совмест­ное назначение ксантинов с сердечными гликозидами опасно развитием интоксикации последними. Препараты данной группы увеличивают клиренс лития и пиридоксина (витамина В₆) при совместном назначении, поэ­тому их эффективность снижается при неизмененной кон­центрации ксантинов в плазме крови. При совместном введении с бензилпенициллином происхо­дит его физико-химическая инактивация.

Нежелательные эффекты. Может появиться преходящая тошнота, ощущение сердцебиения, тремор, головная боль, головокружение и нарушения сна. Это так называемые “кофеиноподобные” эффекты, которые исчезают при длитель­ном приеме, так как к препаратам развивается резистентностъ. Кроме того, у некоторых больных существует опасность обо­стрения язвенной болезни (из-за усиления желудочной секреции). При больших концентрациях ксантинов в крови возникает отравление ими. Для уменьшения симп­томов интоксикации назначают внутривенно, струйно медлен­но аденозиномиметик рибоксин, противосудорожные средства (фенобарбитал и др.) и петлевые мочегонные (фуросемид или этакриновую кислоту), проводят гемодиализ или гемосорбцию.

Показания к применению.

1. Купирование БОС, особенно на фоне рефрактерности к ₂-адреномиметикам. У детей используется 2,4% эуфиллина из расчета 1 мл на год жизни (но не более 10), при этом со­держимое ампулы разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не в растворе глюкозы, так как замедляется биотрансформация ксантинов в печени, что приводит к их накоплению) и согревают до температуры тела, раствор вводится со скоростью 6-8 капель в минуту.

2. Профилактика приступов бронхоспазма при бронхиальной астме. Препараты в этом случае назначают внутрь. Важно подобрать индивидуальную профилактическую дозу, которая может колебаться в довольно широких пределах. Начинают с минимальной суточной дозы, которую делят на 4-6 приемов. Под контролем критериев эффективности и безопасности при необходимости дозу увеличивают каждые 3-4 дня на 25% до получения клинико-функциональной ремиссии. Определение после этого уровня препарата в плазме крови больного выяв­ляет его эффективную терапевтическую концентрацию. Подо­бранную дозу можно использовать месяцами. Отмена должна производиться постепенно, чаще путем уменьшения приемов. Однако длительность действия теофиллина, аминофиллина и дипрофиллина не обеспечивает предупреждение ночных при­ступов бронхиальной астмы. Поэтому с этой целью используют пролонгированные препараты теофиллина, их делят на 2 поколения:

1) дюрантные препараты теофиллина. I поколения (теопэк, теодур, дурофиллин, ретафиллин, слофиллин, филлобида, теотард, теобиолонг, слобид, вентакс), которые назначают 2 раза в сутки (1/3 дозы - утром и 2/3 дозы - вечером);

2) дюрантные препараты теофиллина II поколения (тео-24, унифил, филоконтин, дилатран, эуфилонг), назначаемые 1 раз в сутки. Однако для всех пролонгированных препаратов теофиллина характерна небольшая разница между их лечебной и токсической концентрацией, поэтому при использовании этих лекарствен­ных средств особенно важен учет индивидуальных фармакокинетических особенностей теофиллина у больного и обязательным является проведение терапевтического мониторинга.