Мочегонные средства

Диуретиками (мочегоными) называют средства, увеличивающие выделение из организма солей и воды.

Классификации диуретиков.

I. По химическому строению и механизму действия:

Осмотические мочегонные: сорбит, маннит, мочевина.

1.Производные сульфанилбензойной кислоты (азасемид, буметанид, фуросемид, пиретанид, торасемид) и феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота).

2. Сульфаниламидные мочегонные.

А. Бензотиазиды: бенурофлюазид, хлортиазид, циклометиазид, гидрохлортиазид.

Б. Нетиазидные сульфаниламидные мочегонные: хлорталидон.

В. Сульфаниламидные мочегонные, ингибирующие карбоангидразу: диакарб.

1. Калийсберегающие мочегонные:

А. Антагонисты альдостерона – спироналактон.

Б. Птеридины и карбоксамиды: триамтерен, амилорид.

2. Ксантины: теофиллин, эуфиллин, темисал.

3. Ртутные мочегонные: новурит, промеран.

II. По точке приложения:

I. Действующие на уровне канальцев:

1.1. Проксимальные тубулярные диуретики: ингибиторы карбоангидраз (ацетазоламид), осмотические диуретики.

1.2. Петлевые диуретики: азасемид, буметанид, фуросемид, пиретанид, торасемид, этакриновая кислота (урегит)

1.3. Влияющие на начальный отрезок дистального отдела канальцев: бензотиазиды, хлорталидон. Квиназолоны (метазолон). Хлорбензамиды (индапамид). Феноксиацетиловая кислота (тиениловая кислота, тикранафен)

1.4. Влияющие на конечный отрезок дистального отдела канальцев: амилорид, триамтерен

II. Действующие на почечную гемодинамику и умеренно - на канальцы:

II.1. Ксантины.

II.2. Факультативные диуретики (антагонисты Ca++, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, агонисты допамина).

III. По скорости наступления и длительности эффекта :

1. Мочегонные экстренного действия: фуросемид (лазикс, фурантрил), этакриновая кислота, буметанид (буфенокс), пиретанид (ареликс), торасемид (унат), маннит, мочевина.

Начало их эффекта - от нескольких минут с момента введения до 1 ч, продолжительность - от 2 до 8 ч. Исключением является торасемид, длительность действия которого достигает 24 ч.

2. Мочегонные средней скорости и длительности действия: гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид), циклометиазид, индапамид (арифон), ксипамид (аквафор), клопамид (бринальдикс), метазолон, оксодолин (гигротон, хлорталидон), амилорид (мидамор), триамтерен (птерофен), ацетазоламид (диакарб), дихлорфенамид (даранид).

Действие этих препаратов начинается через 1-4 ч и должается от 9 до 24 ч.

Следует отметить, что особое место занимают следующие препараты:

1) триамтерен, эффект которого возникает уже через 20 мин;

2) метазолон, индапамид, оксодолин, эффекты которых должаются 1; 1,5 и 3 дня соответственно.

3. Мочегонные медленного и длительного действия: спиронолактон (верошпирон. альдактон), канреонат калия (солдактол). Начало мочегонного

эффекта через 2-5 дней; продолжительность - от 5 до 7 дней.

О силе действия мочегонных средств судят по их способности увеличивать экскрецию натрия с мочой. По этому показателю все диуретики делят на:

- “потолочные” или мощные (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид, торасемид, маннит, сорбит, мочевина, клопамид); перечисленные препараты тормозят реабсорбцию профильтровавшегося в клубочках натрия на 10-25% (скорость выделения мочи более 8 мл/мин);

- средней силы действия (гидрохлортиазид, циклометиазид, мефрузид, метазолон, ксипамид, индапамид, оксодолин); эти препараты тормозят реабсорбцию натрия на 5-10%;

- слабые (спиронолактон, канреонат калия, амилорид, триамтерен, ацетазоламид, дихлорфенамид). Данные лекарственные средства тормозят реабсорбцию натрия менее чем на 3%.

По влиянию на параметры кислотно-основного состояния в крови больного диуретики делят на:

1. Препараты (ацетазоламид, дихлорфенамид), прием которых сопровождается выраженным метаболическим ацидозом.

2. Препараты (амилорид, триамтерен, спиронолактон, канреонат калия), при длительном введении высоких доз которых возникает умеренный метаболический ацидоз.

3. Препараты (все остальные), при длительном лечении высокими дозами, вызывающие умеренный метаболический алкалоз.

Место активной (А) и пассивной (П) реабсорбции и экскреции (Э) основных инградиентов мочи в нефроне и влияния диуретиков.

Проксимальный каналец

Петля Генле

Дистальный каналец

Собирательные трубки

Нисходящий отдел

Восходящий отдел

А

П

Широкая часть

Узкая часть

Узкая часть

Широкая часть

А

П

Коркового слоя

Мозгового слоя

Внутренний мозговой слой

А

П

А

П

А

П

А

П

А

П

А

П

А

П

норма

Na, K, PO4, HCO3, глюкоза, аминокислоты

H2O,Cl

Na

H2O,Cl, Na

H2O

Na,Cl

Cl

Na,K

Na, Н э

Cl, К э, Н э

H2O

Na, К э

К э

H э

H2O Н э

Фуросемид

+

+

+

Этакриновая кислота

+

+

+

+

+

Тиазиды

+Na, +HCO3

+

Спиронолактон

+

+

Триамтерен, амилорид

+

+

+

Осмотич.диуретики

+

+

Диакарб

+HCO3

+

+

Эуфиллин

+Na

Примечание. + угнетение реабсорбции

Критерии эффективности и безопасности применения мочегонных средств.

1. Лабораторные: определение показателей экскреции электролитов с мочой и плазменных величин калия, натрия, магния, хлора и кальция; измерение концентрации мочевой кислоты, сахара, холестерина и параметров кислото-основного состояния в организме больного.

2. Инструментальные: ЭКГ (снижение интервала S-T, снижение амплитуды или отрицательный зубец Т, сливающийся с волной U, расширение комплекса QRST свидетельствуют о возникшей гипокалигистии).

3. Клинические: измерение суточного диуреза (количество мочи должно увеличиваться не более, чем в 2 раза, иначе возникает опасность гиперкоагуляции); измерение артериального давления (оно может снизиться); ежедневная регистрация массы тела больного (снижение может быть не более, чем, на 1 кг в сутки, а при переходе на поддерживающую терапию: масса тела не должна меняться); ликвидация отеков; исчезновение симптомов развившегося отека легких (при острой левожелудочковой недостаточности).

При применении мочегонных средств, их эффект может быть недостаточен или может ослабевать при проведении терапии. Перечислим наиболее общие и чаще встречающиеся причины рефрактерности к диуретической терапии.

1. Гипонатриемия, возникающая в ходе лечения мочегонными средствами или из-за экстраренальных потерь натрия. В этом случае необходимо уменьшить прием жидкости больным; восполнить потерянный натрий, добавляя его к пище, использовать прерывистые курсы мочегонных препаратов или минимальные их рабочие дозы.

2. Гипоальбуминемия, возникающая при нефротическом cиндроме, заболеваниях печени, дистрофии и т.п. Она нарушает транспорт диуретиков, влияющих на канальцы почек. При этом необходимо либо увеличить дозу препаратов, либо произвести трансфузию концентрированного раствора альбумина, либо назначить осмотические мочегонные средства.

3. Гиперальдостеронизм, возникающий при длительном пользовании диуретиков, естественных глюкокортикоидов, минералокортикоидов, или являющийся следствием основного заболевания (правожелудочковой или тотальной сердечной недостаточности, цирроза печени, артериальной гипертензии и т.п.). В этом случае необходимо комбинировать препараты со спиронолактоном или вводить препараты калия (калия хлорид, аспаркам/панангин и другие).

4. Ренальная стадия острой почечной недостаточности. Это - вариант абсолютной рефрактерности к мочегонным средствам. В этом случае необходимо использовать методы экстрактракорпаральной ультрафильтрации.

Характеристика отдельных групп препаратов.

Осмотические диуретики. Это маннит, мочевина, сорбит, концентрированные растворы глюкозы и глицерин. Объединяют препараты в одну группу общие механизмы действия.

Фармакодинамика. Повышают осмотическое давление в плазме крови, что приводит к притоку жидкости из тканей в кровь и увеличению объема циркулирующей крови (“высушивающий эффект”). Возрастание объема циркулирующей крови вызывает: а) увеличение синтеза в печени особого натрийуретического фактора, снижающего реабсорбцию натрия и воды в дистальной части нефрона; б) расширение приводящей артериолы клубочка, что, в свою очередь, увеличивает фильтрацию за счет подъема гидродинамического давления и уменьшает секрецию ренина, а следовательно, образование ангиотензина и альдостерона. Дополнительный фактор, увеличивающий фильтрацию под влиянием осмотических диуретиков, - снижение онкотического давления в плазме крови, обусловленное притоком в кровь бедной белками тканевой жидкости. Ускоряя почечный кровоток, осмотические мочегонные способствуют “вымыванию” натрия из интерстициальной ткани, нарушая таким образом функционирование противоточно-поворотной системы. Следствием этого является уменьшение пассивной реабсорбции Na⁺ и С1^- в восходящем колене петли Генле. Таким образом, все механизмы действия осмотических диуретиков приводят к возрастанию фильтрации плазмы крови в клубочках и уменьшению реабсорбции воды, натрия и хлора в петле Генле и дистальном отделе нефрона. На выведение калия препараты этой группы практически не влияют.

Из перечисленных выше осмотических мочегонных наиболее сильный и длительный эффект дают маннит и мочевина, так как они плохо (маннит) или медленно (мочевина) реабсорбируются в канальцах почек в отличие от глюкозы, сорбита и глицерина. В педиатрической практике используют главным образом маннит. Мочевина способна поступать из межклеточной жидкости внутрь клеток, повышая осмотическое давление в цитоплазме, задерживаться в мозге, вызывая развитие здесь вторичного отека, предрасполагать к развитию кровотечений, возникновению некрозов при попадании под кожу, повышать остаточный азот крови.

Фармакокинетика. Маннит практически не проникает в клетки тканей, покидает сосудистое русло очень малое его количество. В течение 24 ч с мочой экскретируется 80 % введенной дозы препарата в неизмененном виде, 10% реабсорбируются почками и выводятся с мочой в течение следующих суток. Остальные 10% маннита подвергаются биотрансформации в тканях, превращаясь в гликоген. В раннем детском возрасте (до 3-4 мес), особенно в периоде новорожденности, элиминация маннита осуществляется медленнее, чем у более старших детей, в связи с чем “высушивающее” действие маннита сильнее выражено и более длительно. Поэтому у детей до 3-4 мес, особенно у новорожденных применяют 5-10% растворы. При сохраненной функции почек маннит вызывает максимальный диуретический эффект через 30-90 мин. При острой почечной недостаточности маннит вводят в дозе 0,5 г/кг (лучше 10% раствор) в течение 2 ч.

Критерии оценки эффективности и безопасности. Определение эффективности введенной дозы маннита производится по величине диуреза. Так, например, при острой почечной недостаточности доза маннита считается адекватной, если дает прирост диуреза не менее чем 50 мл на 1 м² поверхности тела в час.

Нежелательные эффекты:

1. Головная боль, тошнота, рвота;

2. При попадании препаратов под кожу возникают болезненные кровоизлияния и некроз тканей;

3. Повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера для лекарственных веществ и билирубина, что может вызвать развитие билирубиновой энцефалопатии и кровоизлияний;

4. Эффект рикошета и повышение уровня остаточного азота в крови при применении мочевины.

Показания к применению:

1. Профилактика развития или ликвидация отека мозга. Следует отметить, что если отек мозга является следствием травмы черепа, воспаления ткани мозга или его оболочек, осмотические диуретики не применяют, так как из-за нарушений функции гематоэнцефалического барьера не создается разница осмотического давления в крови и цереброспинальной жидкости. При отеке мозга у новорожденных назначать эти препараты опасно из-за недостаточности их гистогематических барьеров.

2. Токсический отек легких, возникший после воздействия на них бензина, керосина, скипидара, формалина и т.п. Необходимо подчеркнуть, что если причиной отека легких явилась сердечная недостаточность, применять данные при препараты нельзя (!), так как привлекая жидкость из тканей в кровеносное русло, они увеличивают нагрузку на сердце.

3. Отек гортани.

4. Глаукома (во время криза или для предоперационной подготовки больных).

5. Отравления лекарственными веществами (барбитуратами, салицилатами, сульфаниламидами, ПАСК, борной кислотой т.п.), ядами, вызывающими гемолиз эритроцитов (уксусной или щавелевой кислотами, антифризами) при переливании несовместимой крови. В этих случаях особое значение имеет свойство маннита подщелачивать мочу, что приводит, во-первых, к диссоциации многих из перечисленных веществ, являющихся слабыми кислотами, снижая их реабсорбцию в канальцах почек, а во-вторых, к предупреждению выпадения в осадок белков, гемоглобина, а значит, к снижению опасности закупорки почечных канальцев и развития анурии. В случаях острой задержки жидкости в организме больного при отравлении нестероидными противовоспалительными средствами только маннит может оказаться эффективным для увеличения диуреза, так как петлевые диуретики (фуросемид и др.) будут неэффективны (см. ниже).

Если возникает кардиотоксический эффект при отравлениях, применять осмотические диуретики нельзя.

6. Шок, ожог, сепсис, перитонит, остеомиелит. В этих случаях осмотические диуретики улучшают выведение токсических веществ, способствуют повышению сниженного артериального давления.

Следует отметить, что осмотические мочегонные средства можно назначать только в преренальную стадию острой почечной недостаточности.

В качестве осмотического мочегонного используют и гипертонический 20% (реже 40%) раствор глюкозы. Этот препарат имеет особенно важное значение при отеке головного мозга, так как не только отвлекает жидкость из его тканей, но и способствует нормализации его обмена, особенно в сочетании с кокарбоксилазой (например, новорожденным 8-10 мл 10% раствора глюкозы с кокарбоксилазой из расчета 8 мг на кг массы тела) [Савельева Г. М., 1973], не вызывает последующего насасывания жидкости в мозг. К сожалению, осмотический эффект глюкозы кратковременный.

“Петлевые” мочегонные средства

К данной группе относят фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид и торасемид.

Фуросемид (лазикс, фурантрил).

Фармакодинамика. Механизм мочегонного действия фуросемида заключается в том, что он за счет прямой блокады сульфгидрильных групп ферментов в эпителиальных клетках восходящей части петли Генле угнетает процессы энергообразования (окислительное фосфорилирование и гликолиз), что понижает активную реабсорбцию ионов натрия, хлора, частично калия. А также он значительно повышает почечный кровоток за счет увеличения синтеза простагландинов (I₂, Е₂) в эндотелиальных клетках сосудов. В этом же отделе нефрона тормозит процесс активной реабсорбции магния, увеличивая его выведение с мочой. Снижение уровня магния в плазме крови приводит к уменьшению продукции паратгормона, что сопровождается снижением реабсорбции кальция. Фуросемид снижает экскрецию мочевой кислоты. Препарат усиливает выделение из организма солей воды за счет их способности ингибировать карбоангидразу электронейтральную помпу. Последняя принимает участие обмене органических и неорганических анионов на ионы натрия, калия и хлора в восходящей части петле Генле на апикальной мембране. Фуросемид не уменьшает клубочковую фильтрацию, что позволяет использовать его, если необходимо, при хронической почечной недостаточности. Эффективность препарата резко снижается при гиповолемии, ведущей к уменьшению клубочковой фильтрации и почечного кровотока. Фуросемид эффективен как в условиях ацидоза, так и при алкалозе. Повышение фуросемидом концентрации натрия в эндолимфе внутреннего уха коррелирует с ототоксическим эффектом препарата. Выявлены прямое кардиостимулирующее действие фуросемида, а также противоаритмический эффект препарата, удлиняющего эффективный и функциональный рефракторные периоды в элементах проводящей системы сердца и в миокарде. Фуросемид оказывает сосудорасширяющее действие, обусловленное как прямым влиянием на гладкие мышцы сосудистой стенки, так и уменьшением содержания натрия в миоцитах, что снижает их чувствительность к катехоламинам. Оказывая контринсулярное действие, фуросемид снижает устойчивость организма больных к глюкозе, предрасполагая к развитию гипергликемии. Этот эффект особенно вероятен у больных с латентным и манифестным сахарным диабетом.

Фармакокинетика фуросемида изучена у детей и взрослых достаточно хорошо. Всасывается препарат из кишечника детей старше 1 года и взрослых на 63-65%, натощак всасывание происходит быстрее. В плазме крови 95-97% введенной дозы фуросемида связано с альбуминами. Период полувыведения препарата из крови составляет 0,5-0,85 ч, Около 75% диуретика выводится из организма в виде глюкуронидов, клиренс препарата (у взрослых) равен 166 мл/(кг-ч). Фуросемид экскретируется почками путем фильтрации и канальцевой секреции (в меньшей степени), а также выводится с калом. Через 6 ч подвергается элиминации примерно 80% введенной дозы фуросемида, полное выведение его происходит через 24 ч. Некоторые показатели фармакокинетики фуросемида у детей первого полугодия жизни в сравнении с таковыми у взрослых приведены в таблице 14:

Таблица 15

Возраст	T1/2 из плазмы крови, ч
Новорожденные: недоношенные (до 20 дней)	19,9-26,8
доношенные новорожденные дети (до 20 дней)	7,7-13,4
От 1 до 4 мес	1,5
Взрослые	0,5-0,85

Видно, что у детей первого полугодия жизни, особенно периода новорожденности, элиминация фуросемида замедлена. Необходимо подчеркнуть, что она еще больше замедляется при нарушении выделительной функции почек, так как в этом возрасте не происходит компенсаторного усиления биотрансформации фуросемида в печени и выведения его кишечником. У новорожденных внепочечные пути элиминации фуросемида практически отсутствуют, в этом возрастном периоде общий клиренс и почечный близки по своей величине. В связи со сказанным повторное введение диуретика в полной дозе детям раннего возраста не рекомендуется производить раньше, чем через 24 ч, а у недоношенных детей интервал лучше увеличить до 48 ч. При приеме внутрь фуросемида детьми старше 1 года и взрослыми его эффект развивается в течение первого часа, а продолжительность действия равна 4-8 ч. При внутривенном введении мочегонный эффект препарата начинается через 3-5 мин (при внутримышечном - через 10-15 мин), достигает максимума через 30 мин и длится 1,5-3 ч, У детей первого полугодия жизни начало и максимум диуретического действия наблюдаются позже, чем у более старших детей. После внутривенного введения фуросемида новорожденным малой массы мочегонный эффект начинает развиваться через 15-20 мин, достигает максимума через 1-2 ч, а возвращение объема мочи к исходному наблюдается через 6-16 ч. Патология почек существенно изменяет фармакокинетику фуросемида. При острой и хронической почечной недостаточности почечный клиренс диуретика уменьшается, но возрастает выведение фуросемида кишечником. При нефротическом синдроме уменьшается количество препарата, связанного с альбуминами плазмы крови, увеличиваются количество диуретика, фильтрующегося в клубочках (даже в связанном с белками виде), и кишечная экскреция.

Критерии оценки эффективности и безопасности. Доза фуросемида (как и других диуретиков) считается правильно подобранной для данного больного, если в период активной терапии диурез увеличивается до 1,5-2 л в сутки. При этом суточное уменьшение массы тела у детей старшего возраста не должно превышать 1 кг. После ликвидации отеков и перехода на поддерживающую терапию критерием ее адекватности является поддерживаемая стабильной масса тела ребенка. При острой левожелудочковой недостаточности основным критерием эффективности терапии мочегонными средствами, кроме увеличения диуреза, является ликвидация симптомов развившегося отека легких.

Режим введения. В связи с тем, что препарат всасывается не полностью, дозы его, назначаемые внутрь, должны быть на 1/3 выше доз для инъекций. Несмотря на относительно небольшую длительность действия фуросемида (4-8 ч), его суточную дозу не дробят на несколько приемов, так как при этом резко снижается эффективность диуретика. В связи с этим равномерное (в течение суток) увеличение диуреза получить трудно. Наибольшее мочегонное действие он оказывает в первые 3-5 дней приема. После исчезновения отеков лучше перейти на пролонгированные препараты или тиазиды. Если ребенок ранее не получал фуросемид (это касается назначения любого диуретика), не следует начинать лечение сразу с назначения средней суточной дозы препарата. Необходимо вначале применить диуретик в дозе, составляющей 1/4-1/2 от средней суточной дозы, а затем при отсутствии диуретического эффекта увеличивать ее.

Клопамид (бринальдикс). По структуре и механизму действия близок к фуросемиду, хотя расценивается и как производное бензотиадиазина. Основное место действия препарата - разводящий сегмент восходящего колена петли нефрона (Генле). По интенсивности натрийуретического и диуретического действия находится между фуросемидом и дихлотиазидом, обладая примерно одинаковой с последним калийуретической активностью. Эффект клопамида развивается через 1-3 ч после приема внутрь и продолжается 8-18 ч (иногда более суток). При выраженной недостаточности кровообращения диуретический эффект развивается позже, что, по-видимому, связано с ухудшением всасывания клопамида в кишечнике из-за застойных явлений в последнем. При ежедневном приеме клопамида диурез постепенно уменьшается, антигипертензивный эффект нарастает, особенно снижается диастолическое давление. Суточную дозу принимают утром за 1 раз. Поддерживающие дозы, как правило, составляют 1/2 от суточных доз, применяемых в период ликвидации отеков. Их назначают ежедневно или через день.

Этакриновая кислота (урегит).

Фармакодинамика. Сходна с фуросемидом. Есть данные о том, что этакриновая кислота снижает эффект антидиуретического гормона в собирательных трубках. Этакриновая кислота увеличивает экскрецию ионов водорода, аммония, титруемых кислот. По сравнению с фуросемидом этакриновая кислота в меньшей степени выводит гидрокарбонатный ион, магний и кальций, но вызывает более выраженный хлорурез, способствует развитию гипохлоремического алкалоза. Этакриновая кислота имеет несколько более сильное мочегонное действие, чем фуросемид. Она эффективна у детей любого возраста, даже у недоношенных новорожденных, хотя скорость развития диуретического действия у детей до 1 года меньше, а длительность - больше, чем у старших детей и взрослых.

Фармакокинетика. Этакриновая кислота хорошо всасывается при приеме внутрь, в значительной степени связывается с белками плазмы крови. После внутривенного введения примерно 1/3 дозы экскретируется печенью, а 2/3 - почками. В моче находят в равных количествах неизмененную этакриновую кислоту и два ее метаболита. В мочу она попадает путем клубочковой фильтрации и секреции в проксимальном отделе нефрона. Период полувыведения этакриновой кислоты из плазмы крови равен 0,5-1 ч. Эффект при приеме внутрь начинается через 30-60 мин, достигает максимума через 2 ч и длится 6-9 ч. Этакриновая кислота применяется по тем же показаниям, что и фуросемид. Она часто вызывает мочегонное действие в случаях, когда другие диуретики оказываются неэффективными. При почечной недостаточности этакриновая кислота малоэффективна. Суточную дозу принимают внутрь в 1 или 2 приема (в 9 и 12 ч) после еды.

Отдельно необходимо отметить торасемид (демадекс) - самый эффективный из современных петлевых диуретиков. Биоусвояемость торасемида в 2 раза выше, чем эталонного фуросемида (достигает 80–90% даже при ХСН). Препарат на 80% метаболизирует в печени, поэтому почечная недостаточность почти не влияет на его фармакодинамические свойства. По результатам проспективного исследования, в котором 2303 больных с ХСН были рандомизированы в соотношении 1:1 получавших торасемид или фуросемид, продемонстрировали достоверное снижение сердечно-сосудистой (на 53%, р < 0,013) и общей (на 41%, р = 0,035) смертности (D.C.Brater, 2000).

Нежелательные эффекты:

1. Артериальная гипотония, ортостатические явления.

2. Обезвоживание организма, приводящее к сгущению крови и тромбозу.

3. Гипонатриемия может поразить центральную нервную систему. Она сопровождается тошнотой, рвотой, диареей, слабостью и т.д.

4. Гипокалиемия вызывает слабость, анорексию, запор, нарушение сердечной деятельности.

5. Гипомагниемия и гипокальциемия сопровождается следующими симптомами: болями в сердце, судорожными сокращениями, аритмиями, нарушениями со стороны свертывающей системы крови, уро- и холелитиазом (последний можно предотвратить одновременным приемом гидрохлортиазида).

6. Гипохлоремический алкалоз вызван длительным применением, так как его появление компенсируется незначительным ингибированием карбоангидразы. Для уменьшения алкалоза назначают аммония хлорид или калия хлорид (последний лучше, так как он одновременно компенсирует недостаток калия в организме).

7. Гиперурикемия возникает как следствие нарушения препаратами секреции мочевой кислоты в просвет канальца. Появляется опасность артралгий, ятрогенной подагры. К применению урикозурических и урикодепрессивных среде следует прибегать только тогда, когда уровень мочевой кислоты в крови начинает превышать 6,8 мг/100 мл у мужчин 7,5 мг/100 мл у женщин.

8. Повышение концентрации глюкозы в крови (так как “петлевые” диуретики подавляют секрецию инсулина). При появлнии глюкозурии мочегонные средства следует отменить.

9. “Фуросемидзависимая почка” - результат длительного применения “петлевых” диуретиков.

10. Ототоксичность. При комбинировании этих мочегонных с другими ототоксичными средствами, при наличии у больного отита, менингита, почечной недостаточности возикает необратимая патология органов слуха.

Показания к применению.

“Петлевые” диуретики используют при ликвидации острой рефракторной хронической сердечной недостаточности. При хронической недостаточности предпочтение отдают препаратам пролонгированным действием — пиретаниду и торасемиду. Эти же препараты чаще применяют у больных с гиперточеской болезнью. При гипертоническом кризе назначают фуросемид или этакриновую кислоту. Препараты эффективны при отеке легких и мозга любого генеза. При отеке мозга на фоне менингита резко увеличивается концентрация антидиуретического гормона в крови, поэтому препаратом выбора следует считать этакриновую кислоту, которая конкурирует с названньм гормоном за его рецепторы. Мочегонные данной группы эффективны при острой хронической почечной недостаточности. Причем препараты можно назначать в любую фазу почечной недостаточности. Однако при нефритической и нефротической формах острого гломерулонефрита из-за гипоальбуминемии снижена диуретическая реакция, поэтому их вводят в большей дозе. Эффективность препаратов сохраняется и при значительном снижении скорости клубочковой фильтрации. Отравления диализабельными ядами — показания для использования “петлевых” диуретиков даже в случае поражения сердечной мышцы. Наконец, эти препараты вводят при эссенциальной гиперкальциемии и при гиперкальциемии, возникшей на фоне передозировки витамина D.

Следует отметить, что этакриновая кислота, в отличие от других “петлевых” диуретиков, является препаратом не сульфаниламидной структуры, поэтому ей отдают предпочтение у больных с идиосинкразией к лекарствам, имеющим такую структуру.

Тиазиды

К данной группе относят гидрохлортиазид, циклометиазид, мефрузид, индапамид, клопамид, метазолон, оксодолин.

Фармакодинамика. Эти препараты активно секретируются в просвет нефрона клетками проксимальных канальцев, после чего они тормозят в них активную реабсорбцию ионов натрия и пассивную реабсорбцию хлоридов. Они умеренно снижают активность карбоангидразы, что также влечет за собой уменьшение активной реабсорбции натрия. Повышенное содержание натрия в конечной моче активирует механизм возврата натрия в собирательных трубочках и ответное интенсивное выведение калия с мочой. Следует специально подчеркнуть, что из всех мочегонных средств тиазиды оказывают наиболее выраженное калийуретическое действие. Тиазиды увеличивают реабсорбцию ионов кальция в канальцах почек, что приводит к гиперкальциемии (и гипокальциурии), которая тормозит секрецию паратгормона околощитовидной железой. Недостаток паратгормона нарушает процесс активной реабсорбции ионов магния в петле Генле, поэтому увеличивается выведение магния с мочой, особенно при длительном применении препаратов.

Фармакокинетика. Препараты назначают внутрь утром натощак; они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, их биоусвоение составляет 60-80%. Связывание с белками крови колеблется от 40 до 65%. Тиазиды хорошо проникают в разные ткани, особенно большой объем распределения у индапамида и оксодолина. Период полуэлиминации из крови гидрохлортиазида, циклометиазида и мефрузида 6-10 ч. Кратность их назначения 1-2 раза в сутки. Эти препараты практически не подвергаются биотрансформации, а выводятся почками в неизмененном виде. При острой и хронической почечной недостаточности увеличивается период полуэлиминации тиазидов и снижается их эффективность. Фармакокинетика дихлотиазида у детей периода новорожденности и первых месяцев жизни изучена недостаточно. Скорость наступления эффекта у них возрастает в течение первого месяца жизни, становясь к концу его соизмеримой с таковой у взрослых. Величина натрийуреза возрастает в течение всего первого года жизни. У новорожденных отчетливый натрийурез развивается через 3-4 ч, максимум - к концу 5 ч. Но уже в возрасте 1 мес диурез у здоровых детей возникает через 2,5 ч, т. е. скорость мочегонного действия приближается к таковой у взрослых.

Взаимодействие. В сочетании с другими диуретиками тиазиды вызывают более сильный мочегонный эффект. Комбинация их с калия хлоридом и с калийсберегающими препарата всегда целесобразна, так как при этом снижается вероятность развития гипокалиемии. Выпускаются готовые препараты триампур и модуретик, содержащие гидрохлортиазид и калийсберегающие мочегонные средства — триамтерен и амилорид соответственно. Однако следует иметь в виду, что в силу различий фармакодинамики и фармакокинетики, салуретики и калийсберегающие препараты целесообразнее назначать по отдельности с интервалом в 2-3 ч, применяя вначале калийсберегающие средства. Одновременное назначение тиазидов с антигипертензивными средствами используют для лечения гипертонической болезни.

Нежелательные эффекты.

1. Гипокалиемия (слабость, анорексия, запор, нарушение сердечной деятельности) Это осложнение чаще всего возникает при назначении именно тиазидов. Врач должен контролировать уровень калия в крови. Для предупреждения возникновения или коррекции гипокалиемии осуществляют следующие мероприятия: прерывистое назначение тиазидов; комбинирование их с препаратами калия или с калийсберегающими диуретиками; ограничение натрия в пище; использование продуктов, богатых калием (изюма, урюка и т.п.). Запасы калия восстанавливаются в организме не ранее,чем через 4-6 сут после отмены тиазидов.

2. Гиперкальциемия (отложение кальция в стенках сосудов и мягких тканях).

3. Гиперлипидемия способствует развитию атеросклероза.

4. Другие осложнения (гипонатриемия, гипомагниемия, гиперурикемия, снижение устойчивости к глюкозе, гипохлоремический алкалоз, артериальная гипотензия) смотри в предыдущем разделе.

5. Незначительное понижение скорости клубочковой фильтрации и почечного кровотока (кроме индапамида).

Показания к применению.

1. Хроническая сердечная недостаточность. В случае снижения клиренса эндогенного креатинина меньше 30 мл/мин необходимо перейти от тиазидов к “петлевым” диуретикам. Тиазиды назначают в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Применение “чистых” тиазидов существенно улучшает качество жизни, но уменьшает ее продолжительность, так как препараты вызывают серьезные метаболические нарушения (см. выше). Метолазон легко проникает в эпителиальные клетки кортикального сегмента восходящей части петли Генле, несмотря на выраженные явления почечной и сердечной недостаточности. Другим преимуществом метолазона является его длительный (до 24 ч) эффект. Все это сделало метолазон в сочетании с петлевыми диуретиками одной из наиболее эффективных комбинаций в лечении ХСН.

2. Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия. При длительном назначении препаратов данной группы развивается атеросклероз и ятрогенная подагра, понижается толерантность к глюкозе и т.д. Поэтому использование тиазидов при данной патологии весьма ограничено. Исключением является индапамид.

3. Идиопатическая кальциурия, уролитиаз (оксалатные камни в мочевыводящих путях).

4. Несахарный диабет (нефрогенная форма). Тиазиды увеличивают чувствительность рецепторов в собирательных трубочках нефрона к антидиуретическому гормону.

5. Отеки. При заболеваниях почек не применяют в связи с возможным снижением клубочковой фильтрации под влиянием тиазидов.

К группе тиазидовых мочегонных средств относят и ксипамид (аквафор), точка приложения действия этого препарата — перитубулярная часть начального отдела дистального канальца. Таким образом, механизм действия ксипамида отличается от такового у тиазидов, несмотря на их структурное сходство. Ксипамид не оказывает действия на почечную гемодинамику и скорость клубочковой фильтрации. Он эффективен даже при терминальной почечной недостаточности.

Фармакокинетика. Ксипамид назначают внутрь утром пoсле завтрака. Таблетку нельзя разжевывать, ее запивают небольшим количеством жидкости. Препарат почти полностью всасывается. Абсолютная биологическая доступность около 73%. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч., связывание с белком достигает 99%. Биотрансформация осуществляется частично в печени путем глюкуронизации. Экскреция препарата в неизмененной (40%) и измененной форме происходит почками. При снижении функции почек время полувыведения увеличивается до 9 ч (в норме t 1/2 равен 7 ч), а при циррозе печени - остается почти без изменений.

Показания к применению ксипамида: артериальная гипертензия и отечный синдром при сердечной недостаточности, болезнях почек и циррозе печени. После окончания терапии синдром отмены не возникает.

Критерии оценки эффективности и безопасности (см. “Фуросемид”). У взрослых тиазиды считают достаточно эффективными, если скорость клубочковой фильтрации после приема увеличивается на 30 мл/мин, и не эффективными, если она увеличивается меньше чем на 10 мл/мин.

Режим введения. Назначают суточную дозу препарата в 1 или 2 приема, осуществляемых в первую половину дня. Продолжительность курсов лечения дихлотиазидом составляет 3-5 дней, затем следует промежуток в 3-4 дня. При длительном применении дихлотиазида его назначают иногда 2-3 раза в неделю. Повышение суточной дозы у детей выше 100 мг не приводит к увеличению диуреза и натрийуреза, а калийурез и хлорурез значительно возрастают. Оксодолин назначают внутрь однократно в утренние часы, не чаще 2-4 раз в неделю. Средние суточные дозы оксодолина у детей составляют в зависимости от возраста 50-150 мг до ликвидации отеков, затем их уменьшают на 1/3-1/2 для поддерживающей терапии.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики условно можно разделить на два поколения, учитывая особенности их почечных эффектов. Первое поколение включает производные бензотиадиазина (гидрохлортиазид, бендрофлюметиазид, политиазид и др.) и фталимидина (хлорталидон и др.), второе поколение - производные хлорбензамида (индапамид, ксипамид и др.) и квиназолинона (метолазон). Тиазидоподобные диуретики второго поколения отличаются от таковых первого поколения тем, что они оказывают значительное натрий- и диуретическое действие при любой степени почечной недостаточности. Следовательно, по своим фармакодинамическим характеристикам индапамид, ксипамид и метолазон больше напоминают петлевые, чем типичные тиазидные диуретики. В дозах до 2,5 мг/сут, которые рекомендуются для лечения ГБ, индапамид действует в основном как артериальный вазодилататор. Суточный объем мочи существенно не изменяется при лечении индапамидом в этой дозе, но увеличивается на 20% при назначении препарата в дозе 5 мг/сут. Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты. При лечении индапамидом практически не изменяются плазменные концентрации глюкозы и не нарушается чувствительность периферических тканей к действию инсулина; поэтому он является наиболее безопасным диуретиком для лечения артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом. В отличие от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков индапамид оказывает минимальное влияние на уровни общего холестерина и триглицеридов и несколько увеличивает содержание в крови холестерина липопротеидов высокой плотности. Способность индапамида повышать плазменные уровни холестерина антиатерогенных липопротеидов высокой плотности является уникальной среди всех диуретических препаратов. Антиатерогенное действие препарата объясняют его антиоксидантными свойствами и способностью стимулировать синтез простациклина, который оказывает вазодилатирующее действие и тормозит агрегацию тромбоцитов. Недавно разработана особая ретардная форма индапамида – индапамид SR (sustained-release), которая обеспечивает равномерное поступление препарата в крови на протяжении 24 ч. Благодаря улучшенному фармакокинетическому профилю индапамид SR лучше переносится. В частности, гипокалиемия встречается при лечении индапамидом SR значительно реже, чем при лечении обычной лекарственной формой индапамида. Таким образом, в настоящее время можно говорить о трех поколениях тиазидных и тиазидоподобных диуретиков: первое поколение, типичными представителями которого являются гидрохлортиазид и хлорталидон; второе поколение, представленное ксипамидом и метолазоном; и третье поколение, которое представлено обычной и ретардной формами индапамида.

Калийсберегающие мочегонные средства

Триамтерен и амилорид.

Фармакодинамика. Эти препараты являются неконкурентными антагонистами альдостерона. Они блокируют пассивный транспорт натрия и калия через апикальную мембрану эпителия дистальных канальцев почек. Фармакологические эффекты: уменьшение выведения калия с мочой; незначительное увеличение диуреза.

Фармакокинетика. Препараты назначают через рот после еды. Они хорошо всасываются, их биоусвоение составляет 50-70% для триамтерена и 90% для амилорида. Связывание с белками плазмы крови более 80%. Биотрансформации подвергается в основном триамтерен (90%), амилорид - в значительно меньшей степени. Триамтерен выводится главным образом печенью в измененном виде, поэтому его не рекомендуют применять у больных с патологией данного органа. Амилорид экскретируется в неизменном виде с мочой, поэтому его не назначают при почечной недостаточности. Период полуэлиминации из крови для триамтерена 1,5-2,5 ч, для амилорида - 24 ч. Кратность назначений 1-2 раза в сутки.

Нежелательные эффекты:

- гиперкалиемия и метаболический ацидоз, особенно часто возникающие у больных с почечной недостаточностью;

- триамтерен является птеридиновым соединением, близким по химической структуре фолиевой кислоты, поэтому этот препарат конкурирует с ней за фолатредуктазу, фермент, превращающий фолиевую кислоту в фолеиновую, из-за чего возникают симптомы, характерные для данного гиповитаминоза;

- тошнота, рвота, головная боль, гипонатриемия, артериальная гипотония, гипергликемия, гиперурикемия - эти осложнения очень редко сопровождают прием данных препаратов.

Показания к применению. Триамтерен применяют при отеках, связанных с сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом. В связи со слабым мочегонным действием самостоятельно назначают препарат редко, чаще в комбинациях с другими диуретиками, особенно с тиазидами. Истинные калийсберегающие мочегонные средства работают вне гиперальдостеронизма и имеют, как правило, вспомогательное значение.

Формы выпуска, дозы и режим введения. Триамтерен выпускают в капсулах по 0,05 г. Назначают детям по 0,05-0,15 г/сут в 1-2 приема (после завтрака и обеда).

Спиронолактон и канреонат калия.

Фармакодинамика. Вскоре после введения препаратов (через1-2 ч) происходит ингибирование Na , К -АТФ-азы в дистальном отделе нефрона и зависимой от нее секреции ионов калия в его просвет (уменьшается число и проходимость калиевых каналов в апикальной мембране эпителиальных клеток) В результате калийсберегающий эффект спиронолактона осуществляется сразу после его приема. Позднее возникает ингибирование синтеза фермента пермеазы, зависящего от активности альдостерона. Рецепторы, на которые действует альдостерон, располагаются в дистальных канальцах почек. В итоге усиливается реабсорбция ионов натрия и, частично, водорода в обмен на ионы калия и магния, выводящиеся из организма. Подобное действие сопровождается, с одной стороны, задержкой жидкости в организме и усилением отеков, а с другой – потерей калия и магния, что может вызывать или усугублять желудочковые нарушения ритма сердца. Альдостерон способствует реабсорбции натрия в дистальных канальцах. Следует заметить, что пермеаза, синтезированная до назначения препарата, продолжает функционировать еще несколы суток (в зависимости от интенсивности гиперальдостеронизма), поэтому мочегонный эфффект спиронолактона (натрийурез и диурез) проявляется на 2-5-й день его назначения. Препараты являются антагонистами альдостерона и оказывают свое небольшое мочегонное действие только (!) при первичном и вторичном гиперальдостеронизме. Одновременно они ограничивают поступление натрия в сосудистую стенку, понижая ее чувствительность к сосудосуживающим веществам. Спиронолактон повышает выведение кальция с мочой. Спиронолактон влияет не только на работу почек, он способен повышать активность глюкуронилтрансферазы, увеличивая количество конъюгированного билирубина в моче; оказывает прямое положительное инотропное действие на миокард. Следует отметить, что конкурируя за рецепторы с альдостероном, данные лекарственные средства препятствуют активации фибробластов в сердце, что приводит к понижению синтеза коллагена, росту коллагенового матрикса и развитию интерстициального миокардиального фиброза, уменьшению “жесткости” левого желудочка, а в конечном счете к остановке прогрессирования хронической сердечной недостаточности. При циррозе печени и сердечной недостаточности период полувыведения возрастает, но существенная кумуляция препарата или его метаболитов не возникает. Почечная недостаточность опасна и возможным развитием кумуляции, и развитием гиперкалиемии.

Фармакологические эффекты: уменьшение выведения калия с мочой; очень небольшое увеличение диуреза;уменьшение постнагрузки на сердце.

Фармакокинетика. Канреонат калия вводят внутривенно, спиронолактон назначают внутрь после еды. Всасываемость спиронолактона большая - 90%, однако в связи с высоким уровнем метаболизма в печени доступность его очень индивидуальна и колеблется от 30% до 70% Связь препаратов с белком - более 90%. У них небольшой объем распределения - примерно 0,05 л/кг. В печени спиронолактон превращается в несколько активных метаболитов, из них основным является канренон, обладающий 70% активности спиронолактона. Выводится спиронолактон с мочой (50%) и с желчью (50%) в основном в виде метаболитов. Канреонат калия и метаболит спиронолактона - канренон экскретируются главным образом почками (более 75%), поэтому при почечной недостаточности происходит их кумуляция, что увеличивает опасность возникновения гиперкалиемии. Период полуэлиминации из крови для спиронолактона и канреоната калия колеблется от 10 до 35 ч. Кратность назначения 2-4 раза в сутки.

Взаимодействие. Препараты можно комбинировать с другими мочегонными средствами (есть готовые комбинации - лазилактон и др.) и сердечными гликозидами. Противопоказано одновременное их применение с калия хлоридом или па-нангином/аспаркамом. Известно, что ацетилсалициловая кислота и индометацин уменьшают диуретическое действие спиронолактона, а последний тормозит развитие противоязвенного эффекта карбеноксолона. Механизм такого взаимодействия неясен. Спиронолактон ускоряет биотрансформацию и выведение сердечных гликозидов.

Нежелательные эффекты:

- гиперкалиемия и метаболический ацидоз, особенно часто возникающие у больных с почечной недостаточностью;

- у мужчин - гинекомастия, импотенция,

- у женщин - вирилизация, нарушение менструального цикла;

- редко: общая слабость; сонливость, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, гипонатриемия, кожные сыпи, холестаз, тромбоцитопения.

Показания к применению. Первичный гиперальдостеронизм (синдром Кона); конституциональный гиперальдостеронизм у детей первых лет жизни; вторичный гиперальдостеронизм при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, нефротическом синдроме, гипертонической болезни, длительном назначении других мочегонных средств.

Режим введения. Суточную спиронолактон дозу делят на 2-4 приема. Курс лечения длится 2-3 нед и более. Причем всю дозу лучше назначать утром, в крайнем случае в два приема в первой половине дня, когда уровень альдостерона в крови максимальный. Эффективность терапии контролируется по трем основным параметрам: - включение альдактона в комплекс терапии вместе с активными диуретиками сопровождается увеличением диуреза в пределах 20%, что позволяет снизить дозы петлевых и(или) тиазидных диуретиков; - показателем эффективности и успешности терапии альдактоном является исчезновение чувства жажды, сухости во рту и исчезновения специфического "печеночного запаха" изо рта, параллельно с положительным диурезом и снижением массы тела больного; - концентрации калия и магния в плазме не должны снижаться, несмотря на активное применение мощных петлевых диуретиков.

Следует отметить, что при применении всех калийсберегающих мочегонных, рН плазмы крови возрастает, т.е. они вызывают развитие ацидоза.

Ингибиторы карбоангидразы

Представителями этой группы являются ацетазоламид (диакарб)и дихлорфенамид.

Фармакодинамика. Препараты данной группы снижают активность карбоангидразы, способствующей образованию в эпителиальный клетках проксимального канальца угольной кислоты из углекислого газа и воды. Вследствие этого ограничивается образование из угольной кислоты ионов водорода и их поступление в просвет канальцев в обмен на натрий, т.е. нарушается реабсорбция натрия, сопровождаемая увеличением выведения бикарбона и развитием гиперхлоремического ацидоза. После прекращения приема препаратов щелочные резервы крови восстанавливаются через 1-2 дня. В результате вызванного ингибиторами карбоангидразы метаболического ацидоза компенсаторно увеличивается выведение углекислого газа легкими, поэтому их назначение противопоказано при тяжелой дыхательной недостаточности, также при уремии, диабете и кишечной инфекции. Ингибиторы карбоангидразы являются слабыми натрийуретиками в силу того, что значительная часть нереабсорбированного в проксимальном отделе натрия всасывается в петле Генле и обменивается на ионы калия в дистальном канальце (отсюда и выраженный калийурез на фоне этих препаратов). Практически более значимым является способность этих препаратов ингибировать карбоангидразу в других тканях. Блокирование фермента сосудистых сплетений в желудочках мозга снижает секрецию цереброспинальной жидкости; в цилиарном теле угнетает продукцию внутриглазной жидкости; в нейронах мозга снижает содержание натрия и воды.

Фармакологические эффекты: снижение внутриглазного и внутричерепного давления; снижение возбудимости нейронов мозга; увеличение экскреции калия с мочой; незначительное увеличение диуреза.

Фармакокинетика. Препараты назначают внутрь, они хорошо усваиваются из кишечника. Максимальная концентрация в крови возникает уже через 2 ч. Связь с белками плазмы крови более 90%. Экскреция осуществляется почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации около 3 ч. Препараты назначают 1 в сутки, лучше через день вместе с натрия гидрокарбонатом для восполнения потерянных с мочой бикарбонатных анионов.

Взаимодействие. Для усиления диуретического эффекта комбинируют с тиазидами, однако при этом резко возрастает выведение калия и опасность развития последствий гипокалиемии. Нельзя одновременно назначать ингибиторы карбоангидразы с калийсберегающими мочегонными средствами из-за развития тяжелого системного ацидоза. Сдвигая реакцию мочи в щелочную сторону, ингибиторы карбоангидразы уменьшают экскрецию хинидина, эфедрина и других лекарственных средств, являющихся слабыми основаниями, и, наоборот, увеличивают почечный клиренс салицилатов, барбитуратов и т.п., а также усиливают противомикробную активность в мочевыводящих путях аминогликозидных антибиотиков, макролидов, линкозамидов и сульфаниламидов. Действие ингибиторов карбоангидразы усиливается при совместном приеме солей калия.

Нежелательные эффекты:

- гипокалиемия;

- гиперхлоремический ацидоз;

- остеопороз, гиперкальциурия, образование кальциевых конкрементов в мочевых путях за счет уменьшения выделения цитратов;

- снижение секреции соляной кислоты в желудке (тоже следствие ингибирования карбоангидразы); данный эффект может сохраняться после отмены препарата в течение 3-5 дней, при этом протеолитическая активность желудочного сока снижается примерно на 20%;

-большие дозы вызывают диспепсию, парестезии, мышечную слабость, сонливость, редко - аллергические реакции, тромбоцитопению, лейкопению, агранулоцитоз.

Показания к применению.

1. Медленно прогрессирующая энцефалопатия с гипертензионно-гидроцефальным синдромом.

2. Глаукома. Можно использовать местно в виде глазных капель ингибитор карбоангидразы - дорзоламида гидрохлорид (трусопт).

3. Эпилепсия (petit mal). При этом заболевании чаще применяют особый режим дозирования - препарат назначают через каждые 8 ч для получения метаболического ацидоза, способствующего снижению судорожной готовности нейронов.

4. Отеки при легочно-сердечной недостаточности. Ингибиторы карбоангидразы уменьшают накопление гидрокарбонатных анионов в крови и этим снижают возбудимость дыхательного центра.

5. Острая горная болезнь.

Взаимодействие диуретиков с другими лекарствами

Применение дигиталиса в сочетании с диуретиками, выводящими калий, обычно приводит к увеличению частоты аритмий, иногда с летальным исходом. Это осложнение связывают с комбинированным влиянием: во-первых, истощением запасов калия и магния, вызываемым диуретиками, и, во-вторых, прямым угнетением Na+-, К+-аденозинтрифосфатазы миокарда, обусловленным сердечными гликозидами. Калийсберегающие диуретики — спиронолактон и триамтерен - могут увеличивать концентрацию дигоксина в плазме крови и период его полувыведения и соответственно увеличивать риск развития побочных эффектов, включая аритмии. Поэтому при одновременном применении дигоксина со спиронолактоном или триамтереном рекомендуют контролировать концентрацию дигоксина в плазме крови. Назначая калийсберегающие диуретики, врачу необходимо помнить и об опасности возникновения гиперкалиемии, особенно при почечной недостаточности. Калийсберегающие диуретики нельзя сочетать с препаратами, содержащими калий, не следует также назначать диету, богатую солями калия. Лекарственные средства, способные увеличивать содержание глюкозы в крови (диазоксид, фенилбутазон), гормоны, активизирующие аденилатциклазу (глюкокортикоиды, АКТГ, тироксин, адреналин, тиреотропный и соматотропный гормоны, андрогены), усиливая гипергликемическое действие диуретических средств. По этой причине у лиц, получающих диуретики с этими препаратами, необходимо контролировать содержание глюкозы в крови, особенно у больных сахарным диабетом и лиц с нарушенной толерантностью к углеводам. Как указывалось выше, под влиянием диуретиков может развиться гиперурикемия, поэтому средства, способствующие выведению мочевой кислоты (аллопуринол), на фоне терапии диуретиками оказывают недостаточный эффект и приходится увеличивать дозу последних или заменять тиазиды спиронолактоном. Нефротоксическое действие некоторых цефалоспоринов (цефалоридин, цефалотин, цефалексин) вызывает поражение почек и может усиливаться при одновременном применении "петлевых" диуретиков, под влиянием которых увеличивается период полуэлиминации препаратов в сыворотке крови и концентрация их в почках возрастает до токсического уровня. Частота нефротоксических осложнений увеличивается и при сочетании "петлевых" диуретиков с антибиотиками аминогликозидного ряда (канамицин, гентамицин). Ввиду нефротоксичности аминогликозидов и способности диуретиков увеличивать местную концентрацию нефротоксического антибиотика в почках при совместном применении этих средств необходимо следить за функцией почек. Аминогликозиды и "петлевые"диуретики обладают ототоксическими свойствами, поэтому при их совместном применении повышается риск поражения вестибулярного и слухового аппаратов. Чтобы избежать осложнений, указанные препараты необходимо применять в минимально эффективных дозах и регулярно проводить аудиометрический контроль. Фармакологическая активность нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) осуществляется, главным образом, за счет угнетения синтеза простагландинов. НПВС взаимодействуют с теми диуретиками (“петлевые” и тиазидные), которые увеличивают синтез простагландина F2 в почках. По этим причинам экскреторный эффект диуретиков уменьшается при добавлении к ним НПВС. В реализации этого эффекта, возможно, участвует и другой механизм - задержка натрия в организме, что является характерным действием всех НПВС. Еще в 1962 г. было доказано, что ацетилсалициловая кислота частично предупреждает диуретический эффект спиронолактона. Диуретическое действие спиронолактона уменьшается при сочетанном применении его с индометацином. Предполагают, что НПВС могут укорачивать диуретическое действие, вызванное "петлевыми" диуретиками. Индометацин уменьшает острое натрийуретическое действие фуросемида как у здоровых лиц, так и у больных с артериальной гипертензией.

Противопоказания к лечению диуретиками. Общими противопоказаниями к назначению всех диуретиков (за исключением амилорида, применяющегося при поражении печени) являются почечная и печеночная недостаточность и первые месяцы беременности. Относительно противопоказан гидрохлортиазид при сахарном диабете. Поскольку фуросемид и этакриновая кислота обладают мощным диуретическим действием, их нельзя назначать при гиповолемии и выраженной анемии. Основными противопоказаниями для калийсберегающих диуретиков являются гиперкалиемия, неполная атриовентрикулярная блокада. Недопустимо совместное применение нескольких калийсберегающих препаратов.

Выбор диуретиков при ХСН. При начальных стадиях сердечной недостаточности (I ФК; 1-я стадия ХСН по Российской классификации) диуретики применять не следует. При умеренной ХСН (II, иногда даже III ФК; IIA стадия по классификации В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско) и сохраненной функции почек средством выбора могут быть тиазидные диуретики. С нарастанием тяжести декомпенсации приходится переходить к применению более сильных петлевых диуретиков или комбинации двух препаратов и более. Всегда полезна комбинация тиазидных или петлевых диуретиков с ингибиторами карбоангидразы. После 2 нед лечения активными мочегонными развивается метаболический алкалоз. В этих условиях эффективность тиазидов и петлевых мочегонных падает, а диуретические свойства ингибиторов карбоангидразы увеличиваются. Поэтому назначение диакарба в дозе 0,25 3 раза в день в течение 3-4 сут может быть вдвойне полезным: - за счет непосредственного диуретического эффекта; - за счет изменения рН мочи в кислую сторону и восстановления хорошего эффекта активных мочегонных препаратов. Очень выгодной может быть и комбинация активных диуретиков с калийсберегающими препаратами, действующими на дистальные канальцы. Альдактон или триамтерен предотвращают развитие электролитных расстройств и так же как ингибиторы карбоангидразы, подкисляют среду, что усиливает эффект активных диуретиков. В самых тяжелых стадиях целесообразно сочетание петлевого диуретика с тиазидным (лучше всего с метолазоном) или двух петлевых мочегонных плюс антагонист альдостерона плюс 1 раз в 2 нед по 3 дня ингибитор карбоангидразы.

Таблица 16

Форма выпуска и дозы основных мочегонных средств

Название	Форма выпуска per os	Форма выпуска парентерально	Дозы	Примечания
Маннит	-	15% раствор по 200, 400, 500 мл.	1-1,5 г/кг	Вводят препарат со скоростью 25-50 мл/ч
Фуросемид	0,04 таблетки	1% - 2,0	1 – 2 мг/кг	1 раз в день утром
Клопамид	0,02 таб.	-	2-3 мг/кг
Этакриновая кислота	0,05 таб.	Ампулы по 0,05 г.	1,5 – 2 мг/кг
Дихлотиазид	0,025 и 0,1 таб.	-	2 –3 мг/кг
Триамтерен	0,05 капсулы	-	0,05 –0,15 г/сут
Спиронолактон	0,025 таб.	-	5-6 мг/кг	2-3 мг/кг-после первых 5 дней
Диакарб	0,25 таб.	-	20-50 мг/кг	Перерыв через каждые 3-4 дня – опасность ацидоза