Аминогликозиды

Название "аминогликозиды" связано с наличием в составе их молекулы аминосахаров, связанных с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

С момента открытия и внедрения в 1944 г. первого представителя данной группы - стрептомицина - и до настоящего времени аминогликозиды сохраняют свою практическую значимость. Это обусловлено широким спектром антимикробного действия, активностью против микобактерий; новых аминогликозидов - против синегнойной палочки и других неферментирующих грамотрицательных бактерий. К важным особенностям действия аминогликозидов относится их активность в отношении большинства возбудителей опасных инфекционных заболеваний, прежде всего - госпитальных.

Являясь ингибиторами синтеза белка на уровне рибосом. Аминогликозиды действуют на микробную клетку бактерицидно, при этом важно отметить их активность как в отношении покоящихся культур, так и находящихся в стадии пролиферации (для сравнения - -лактамамы дествуют только на активно делящиеся клетки). Эффект аминогликозидов усиливается при сочетании с -лактамными антибиотиками (бактерицидный синергизм).

Аминогликозиды классифицируются на три группы (по времени внедрения в медицину и особенностям спектра действия):

•аминогликозиды I поколения: стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин;

•современные аминогликозиды: гентамицин (гарамицин) и последующие природные антибиотики этой группы - сизомицин, тобрамицин (небцин, бруламицин);

•полусинтетические аминогликозиды: амикацин (амиказид), нетилмицин (нетромицин), дибекацин, изепамицин и др.

Аминогликозиды I поколения. “Ветеран” среди аминогликозидов - стрептомицин - сохраняет свое значение как препарат первого ряда в схемах комбинированной терапии различных форм туберкулеза, особо опасных инфекций (чума, туляремия), в комбинированной терапии стрептококкового эндокардита и некоторых других инфекций. Другие аминогликозиды I поколения в силу высокой токсичности и пробелов в спектре действия практически утратили свое значение как средства системной терапии инфекций и используются в основном местно, в редких случаях - внутрь, для деконтаминации кишечника при декомпенсированном дисбактериозе, печеночной коме или перед операциями на толстом кишечнике.

Современные аминогликозиды. Гентамицин остается в настоящее время препаратом выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых чувствительными к нему микроорганизмами. Обладает широким антимикробным спектром и довольно высокой активностью в отношении большинства Gr-отрицательных микробов (Escherichia coli, Enteroacter spp., Klebsiella pneumoniae, Proteus spp., Yersinia spp., Brucella, Francisella, Campylobacter, Serratia, Salmonella, Shigella и др.). Основным отличием гентамицина от аминогликозидов I поколения является его активность против Pseudomonas aeruginosa.

Единственным Gr-положительным микроорганизмом, природно чувствительным к гентамицину, является Staphylococcus.

Действует синергидно при сочетании с бензилпенициллином, ампициллином против Str. feacalis, Str. pyogenes (при лечении эндокардитов), стрептококков группы В и Listeria monocytogenes (при лечении инфекций у новорожденных); с азлоциллином, пиперациллином против Pseudomonas aeruginosa, с цефалоспоринами в отношении клебсиелл. Важной особенностью антимикробного спектра гентамицина является его активность в отношении бруцелл, франциселл, иерсиний. Устойчивые к его действию штаммы этих возбудителей пока не обнаруживаются.

Следует особо подчеркнуть, что практически все стрептококки (и прежде всего - пневмококки) устойчивы к аминогликозидам.

Природной усточивостью к гентамицину и другим аминогликозидам обладают грибы, большинство простейших, все виды неспорообразующих Gr-отрицательных анаэробов (Fusobacterium spp., Prevotella melaninogenica, B. fragilis и бактероиды других видов), мало чувствительны или устойчивы спорообразующие анаэробы (в связи с этим при лечении смешанной аэробно-анаэробной инфекции аминогликозиды назначают в сочетании с антианаэробными антибиотиками).

Несмотря на чувствительность (in vitro) к аминогликозидам Legionella, они неэффективны при лечении легионеллеза (плохо проникают в клетки).

Гентамицин не действует на Mycobacteria spp. в клинически значимых концентрациях. Умеренную чувствительность проявляют Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, однако, это имеет значение только при лечении микоплазменной уроинфекции, т.к. только в мочевой системе аминогликозиды создают концентрации, губительные для этих возбудителей.

Основной проблемой, возникающей при эмпирической терапии тяжелых инфекций, является гентамицинорезистентность. Это особенно важно учитывать при необходимости немедленного начала лечения тяжелых форм госпитальной инфекции, вызываемой множественно-устойчивыми штаммами, особенно - у иммунокомпрометированных больных. Устойчивые к гентамицину штаммы с достаточно высокой частотой обнаруживаются среди госпитальных штаммов Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Staphylococcus и др.

Механизмы резистентности к аминогликозидам множественные и проявляются следующим образом:

1. Нарушением связывания рибосомальных белков вследствие снижения аффиннитета к аминогликозидам или изменением характера их взаимодействия с т-РНК на рибосоме.

2. Снижением проникновения в клетку вследствие нарушения систем транспорта антибиотика (изменения в системе цитохрома, дыхательных хинонов, электронно-транспортных систем и др.).

3. Энзиматической инактивацией антибиотиков. Этот тип устойчивости имеет наибольшее клиническое значение; присутствие в клетке R-плазмид детерминирует продукцию ферментов, инактивирующих аминогликозиды (с большей частотой - природные) путем ацетилирования, аденилирования или фосфорилирования. Эти ферменты находятся в периплазматическом пространстве или в цитоплазме клетки и не секретируются в экстрацеллюлярное пространство и не действуют на препарат, находящийся вне клетки (в отличие от -лактамаз).

В процессе ацетилирования гентамицина могут участвовать по крайней мере три ацетилтрансферазы, которые продуцируются различными видами Gr-отрицательных бактерий; амикацин модифицируется только одним (продуцируется энтерококками и некоторыми Gr-отрицательными бактериями).

Аденилилтрансферазы обнаруживаются в большинстве Gr-отрицательных бактерий и в стафилококках. Ни один из аденилирущих ферментов данной группы не способен инактивировать амикацин.

В устойчивых штаммах Gr-отрицательных микроорганизмов обнаруживается более шести типов фосфотрансфераз, при этом гентамицин фосфорилируется лишь одним ферментом, а на амикацин фосфорилирующие энзимы не действуют.

Таким образом, гентамицин может модифицироваться по крайней мере 5 энзимами, амикацин - лишь одним (обнаруживается в штаммах Ps. aeruginosa и Acinetobacter spp.). Широкий набор ферментов, инактивирующих гентамицин, является основной причиной более высокой частоты распространения устойчивых к нему штаммов.

Гентамицин-резистентные S.aureus, как правило, устойчивы к большинству других антибиотиков (пенициллины, тетрациклины, стрептомицин, канамицин, тобрамицин, сизомицин, эритромицин, клиндамицин и др.). Такие стафилококки являются носителями R-плазмид, кодирующих продукцию 3 типов инактивирующих энзимов.

У некоторых штаммов S.aureus и Gr-отрицательных микробов устойчивость к гентамицину может быть обусловлена также нарушением механизмов его транспорта в клетку. Такая устойчивость является результатом хромосомных мутаций, у стафилококков она может отмечаться и к амикацину.

Тобрамицин несколько более активен по сравнению с гентамицином в отношении Ps. aeruginosa; устойчивость к тобрамицину у гентамицин-устойчивых штаммов Ps. aeruginosa неполная перекрестная. Другие неферментирующие грамотрицательные бактерии (Acinetobacter spp.) также несколько более чувствительны к тобрамицину, чем к гентамицину.

В отношении стафилококков тобрамицин характеризуется полной перекрестной устойчивостью с гентамицином. Другие Gr-положительные кокки (Str. pyogenes, стрептококки группы В, Str.pneumoniae, Str.viridans) устойчивы к тобрамицину, а энтерококки (Str.faecalis, Str.faecium) даже более устойчивы к тобрамицину, чем к гентамицину.

Сизомицин, по сравнению с гентамицином, несколько активнее в отношении энтеробактерий, особенно Proteus, Citrobacter, Klebsiella, Serratia, некоторых штаммов Ps. аeruginosa (но менее, чем тобрамицин) и S. аureus.

Нетилмицин (производное сизомицина). Спектр действия нетилмицина аналогичен гентамицину, но включает в себя некоторые гентамицинрезистентные энтеробактерии (особенно Serratia marcescens).

Амикацин (производное канамицина). В связи с узким спектром инактивирующих ферментов, амикацин является наиболее активным антибиотиком в отношении большинства гентамицинрезистентных штаммов энтеробактерий, Ps. aeruginosa и других неферментирующих грамотрицательных бактерий, Staph. aureus, коагулазонегативных стафилококков. Активность амикацина против всех видов микроорганизмов в весовом отношении ниже, чем у гентамицина и других современных аминогликозидов, что компенсируется большими дозами препарата, применяемыми у больных.

Фармакокинетика гентамицина и других аминогликозидов является дозозависимой. Увеличение вводимой дозы препаратов сопровождается пропорциональным возрастанием их уровней в крови.

Все аминогликозиды практически аналогичны по фармакокинетическим свойствам: они плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы), поэтому применяются преимущественно парентерально (внутримышечно или внутривенно), местно - в сочетании с глюкокортикоидами. Хорошо распределяются в тканях и жидкостях организма больного. Выводятся почками путем клубочковой фильтрации; при нарушении выделительной функции почек удлиняется время циркуляции препарата в организме больного, концентрации его в крови и тканях повышаются до уровней, превышающих безопасные.

Имеется линейная зависимость между Т1/2 гентамицина и концентрацией креатинина в сыворотке крови, в связи с чем существуют многочисленные способы коррекции схем терапии, которые направлены на удлинение интервалов между введениями или снижение разовых доз при постоянном интервале введения.

Наиболее предсказуемые уровни препаратов в крови (наименьшая вариабельность) характерны для амикацина и нетилмицина. Постоянный фармакокинетический мониторинг является единственным средством оптимизации лечения, позволяющим корригировать отклонения от средних фармакокинетических показателей и исключать создание токсических или субтерапевтических уровней в крови.

Концентрации гентамицина в крови зависят также от показателей гематокрита (вследствие проникновения антибиотика и адсорбции на них в эритроцитах). Уровни антибиотика у лихорадящих больных ниже, чем при нормальной температуре тела; с большой скоростью элиминируется препарат у наркоманов, с меньшей - у беременных и др. У больных с сепсисом и другими тяжелыми инфекциями высокие показатели смертности часто являются следствием неправильного дозирования и неадекватного уровня антибиотика в крови (вследствие транзиторного нарушения выделительной функции почек).

У детей первых дней жизни и особенно недоношенных выведение гентамицина резко замедлено. Концентрация препарата в крови детей 4 нед жизни несколько выше; в терапевтической концентрации он обнаруживается в течение 12 ч, при повторных введениях не накапливается.

Фармакокинетика гентамицина меняется при тяжелых заболеваниях, например муковисцидозе. Это происходит вследствие существенного увеличения объема распределения и возрастания плазменного клиренса препарата. Рекомендуемые дозы гентамицина у таких больных выше, чем в обычных ситуациях, а лечение индивидуализируется в каждом случае под контролем определения концентраций антибиотика в крови.

Обычным методом внутривенного введения гентамицина является его инфузия в объеме растворителя 50-100 мл в течение 20-30 мин каждые 8 ч. Такой метод введения особенно целесообразен с точки зрения лучшей переносимости. Возможны и быстрые внутривенные инъекции (bolus) препарата в течение 2-3 мин. Преимуществами медленной внутривенной инфузии являются минимальная вариабельность пиковых концентраций в крови и большое сходство с фармакокинетической кривой антибиотика при его внутримышечном введении.

При периодически проводимом гемодиализе в связи с хорошей диализируемостью гентамицина (50% в течение 6-8 ч гемодиализа) уровень антибиотика в крови при проведении этой процедуры должен контролироваться. Для поддержания терапевтического уровня рекомендуется вводить 1 мг/кг антибиотика после каждого сеанса гемодиализа.

Гентамицин хорошо распределяется в тканях и жидкостях больного. Концентрация препарата в плевральной, синовиальной, перикардиальной, асцитической жидкостях составляет около 50% от обнаруживаемой в сыворотке крови; в перитонеальном экссудате при бактериальном перитоните - 90% уровня в крови. Концентрация гентамицина в бронхиальном секрете составляет только 25 - 40% от достигаемой в крови, однако уровень препарата снижается медленно. Проникает через плаценту, в пупочном канатике содержится 25 - 30% уровня в материнской крови. Обнаруживается в тканях плода при его применении у матери.

Гентамицин, как и другие аминогликозиды, накапливается в тканях почек (преимущественно в корковом слое) в количествах, составляющих 40% общего содержания в тканях и жидкостях организма. Концентрация антибиотика в корковом слое может в 100 раз и более превышать обнаруживаемую в сыворотке крови; в мозговом веществе и сосочках почек его концентрации меньше, чем в коре, препарат обнаруживается в тканях почек в течение 25 - 30 дней после последней инъекции. Длительная персистенция аминогликозидов в почечной ткани может быть как благоприятным фактором в терапии пиелонефрита, так и неблагоприятным и способствовать проявлениям нефротоксичности.

Гентамицин экскретируется из организма путем клубочковой фильтрации в активной форме. С желчью аминогликозиды выделяются незначительно.

Сфера применения. Аминогликозиды успешно применяются при лечении тяжелых и жизнеугрожающих гнойно-воспалительных заболеваний, прежде всего - госпитальных пневмоний, вызываемых множественно-устойчивыми штаммами грамотрицательных бактерий, что обусловлено особенностями спектра их действия, охватывающего большинство аэробных возбудителей гнойно-воспалительных процессов легких и бронхов (Ps. aeruginosa, E. coli, Klebsiella spp, Serratia marcescens). Трудности лечения хронических форм инфекцинно-воспалительных заболеваний легких и бронхов обусловлены плохим проникновением антибиотиков в гнойной очаг, снижением их активности в присутствии гнойной мокроты.

В связи с достаточно широким распространением в последние годы гента- и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий как средство эмпирической терапии, особенно при госпитальной инфекции, назначают амикацин.

Инфекции мочевыводящих путей являются важной областью применения аминогликозидов. Неудачи лечения возникают обычно при наличии необратимых морфологических изменений почек, при выделении ассоциаций устойчивых возбудителей, включающих хламидии, уреаплазмы, на которые аминогликозиды не действуют.

Аминогликозиды (главным образом гентамицин) применяют для профилактики послеоперационных гнойных осложнений в колоректальной хирургии. В этом случае гентамицин внутримышечно или внутривенно назначают в дозе 1,5 мг/кг массы тела в комбинации с клиндамицином внутривенно или метронидазолом внутривенно или ректально. Внутрь аминогликозиды для профилактики инфекций часто применяются в схемах селективной деконтаминации кишечника.

Побочные реакции. Этой группе препаратов свойствен узкий коридор безопасности, т.е. незначительный разрыв между эффективным и токсическим уровнем концентраций в крови. К основным проявлениям специфического действия аминогликозидов относятся:

1) ототоксическое действие (вестибулярные и слуховые расстройства, головокружение, спонтанный и спровоцированный нистагм, синдром Меньера, нарушение слуха до полной глухоты). Частота слуховых расстройств при лечении гентамицином в стандартных дозах обычно невысока и колеблется в пределах 3 - 8%; она возрастает у больных с нарушениями выделительной функции почек. Вестибулярные и слуховые расстройства при гентамицинотерапии практически не наблюдаются у новорожденных и грудных детей, даже при лечении высокими дозами антибиотика (5 - 6 мг/кг в сутки).

2) нефротоксичность (протеинурия, энзимурия, фосфолипидурия, повышение уровня креатинина и мочевины в крови; в редких случаях олигурия). Частота возникновения этих реакций возрастает при длительной терапии аминогликозидами в высоких дозах, совместном применении с другими препаратами (фуросемид, этакриновая кислота, антибиотики гликопептиды, полимиксины и др.). Имеются наблюдения о меньшей нефро- и ототоксичности нетилмицина по сравнению с гентамицином и тобрамицином, меньшей частоте слуховых и вестибулярных расстройств, вызываемых нетилмицином, по сравнению с гентамицином, тобрамицином, амикацином;

3) аллергические реакции (кожные сыпи, уртикарии, ларингоспазм) возникают редко. Перекрестная аллергия наблюдается со всеми представителями группы аминогликозидов;

4) при быстром внутривенном введении высоких доз аминогликозидов возможны развитие нейромышечной блокады, иногда остановка дыхания. Опасность развития этого осложнения увеличивается при их одновременном применении с анестетиками, миорелаксантами; при переливании больших объемов цитратной крови (гипо-Са-емия) и др.

5) к редким осложнениям терапии аминогликозидами относятся парестезии, мышечная слабость (вследствие гипокальциемии, гипокалиемии и др.).

Прогрессом в лечении аминогликозидами является введение схем лечения, основанных на удлинении интервалов дозирования до 24 ч (введение полной дозы препарата 1 раз в сутки). Это оправдано с точки зрения особенностей микробиологичесокго действия (дозозависимый, быстро наступающий полный бактерицидный эффект; большей продолжительности постантибиотический эффект, величина которого оценивается по отсутствию возобновления роста при удалении антибиотика из инкубационной среды или организма больного). Клинически подтверждены меньшая токсичность аминогликозидов (особенно нефротоксичность) при однократном введении по сравнению с повторным при аналогичной или большей эффективности. Меньшая токсичность аминогликозидов при данном режиме обусловлена их меньшим накоплением в почках, внутреннем ухе вследствие меньшего числа инъекций в сутки и сокращения общей продолжительности лечения (< 8 дней).