87) Обезвреживающая функция печени

Термин детоксикация относится к целому ряду гоместатических функций печени , поддерживающих постоянство состава крови . Бактерии и другие патогенные организмы удаляются из крови синусоидов купферовскими клетками , а токсины, которые они выделяют, обезвреживаются в результате биохимических реакций, происходящих в гепатоцитах ( клетках печени ). К обезвреживанию токсинов приводят такие реакции, как окисление, восстановление, метилирование или конденсация с другой органической или неорганической молекулой. После детоксикации эти вещества, теперь уже в виде безвредных продуктов, выводятся почками .

Водорастворимые вещества обычно выводятся в неизмененном виде с мочой или желчью. Жирорастворимые же соединения должны превращаться в менее активные или водорастворимые вещества, в противном случае они могут накапливаться в организме и влиять на его жизнедеятельность. Печень обеспечивает элиминацию многих экзо- и эндогенных соединений. Интенсивность элиминации того или иного соединения зависит от связывания его с белками, активности в его отношении печеночных ферментов и печеночного кровотока. Элиминация ряда веществ в значительной степени происходит уже при первом прохождении через печень крови, оттекающей от ЖКТ через воротную вену.

Существуют два основных способа биотрансформации различных веществ в печени.

Первый из них заключается в химической модификации активного участка вещества путем окисления, восстановления, гидроксилирования, сульфоокисления, дезаминирования, деалкилирования или метилирования. В этих процессах участвуют микросомальные ферменты (монооксигеназы, связанные с цитохромом Р450 и b5), цитоплазматические глутатионтрансферазы и т. д. В результате этих биохимических реакций обычно происходит инактивация лекарственных веществ (например, бензодиазепинов ). Однако некоторые метаболиты бывают активными (например, метаболит кортизона кортизол , преднизона - преднизолон , имипрамина - дезипрамин ), а иногда - токсичными (например, метаболиты изониазида и парацетамола ).

В печени могут, с одной стороны, образовываться высококанцерогенные эпоксидные соединения, с другой - обезвреживаться многие канцерогены .

Некоторые вещества ( барбитураты , галоперидол , глутетимид ) индуцируют микросомальные ферменты печени , особенно цитохром Р450 ; другие вещества ( хлорамфеникол , циметидин , дисульфирам , декстропропоксифен , аллопуринол ) ингибируют их. Этанол может оказывать оба эффекта. Одновременный прием двух препаратов, метаболизируемых одними и теми же микросомальными ферментами, может привести к усилению или ослаблению фармакологического действия одного из них или обоих.

Активность ферментов, участвующих в данных реакциях, зависит от возраста.

Второй способ печеночной элиминации - это перевод жирорастворимых веществ в водорастворимые (глюкурониды, сульфаты, ацетильные, тауриновые и глициновые производные), которые затем выводятся с мочой или желчью. Наиболее часто происходит реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой , катализируемая глюкуронилтрансферазами. Как правило, конъюгированные формы более водорастворимы и менее активны, чем исходные.

При хронических заболеваниях печени в различной степени изменяются захват, метаболизм и элиминация ряда лекарственных средств. При портокавальном шунтировании снижается элиминация при первом прохождении через печень некоторых препаратов, принимаемых внутрь. Изменение архитектуры печени и нарушение внутрипеченочной гемодинамики при циррозе печени также могут привести к снижению элиминации лекарственных веществ. При гипоальбуминемии возрастает доля свободной фракции препаратов, связывающихся с альбумином, а вследствие этого - их активность.

Снижение активности микросомальных ферментов может привести к замедлению инактивации и элиминации противосудорожных ( фенитоин , фенобарбитал ) и противовоспалительных ( парацетамол , фенилбутазон , глюкокортикоиды ) средств, транквилизаторов , кардиотропных средств ( лидокаин , хинидин , пропранолол ), антибиотиков ( нафциллин , хлорамфеникол , тетрациклины , клиндамицин , триметоприм , рифампицин , пиразинамид ) и многих других препаратов. Это ведет к снижению терапевтической дозы и терапевтического диапазона.

У больных с хроническими заболеваниями печени могут изменяться не только фармакокинетические свойства, но и активность лекарственных средств - так, возрастает чувствительность ЦНС к наркотическим анальгетикам и транквилизаторам.

При острых и хронических заболеваниях печени иногда бывает очень трудно подобрать лечение. Так, бензодиазепины в подобных случаях нередко вызывают печеночную кому. При этом часто бывает очень нелегко понять, чем вызваны возбуждение , спутанность сознания и изменения поведения - ранней стадией печеночной энцефалопатии или бензодиазепинами , наркотическими анальгетиками , барбитуратами и т. д. Необходимо учитывать, что клиренс лекарственных средств у больных с поражением печени может быть самым различным, и поэтому дозы следует подбирать индивидуально, ориентируясь на сывороточную концентрацию препарата.

Механизмы, ответственные за элиминацию лекарственных веществ, могут привести и к образованию гепатотоксичных соединений. Например, парацетамол метаболизируется микросомальными ферментами печени . При этом в качестве метаболита образуется сильнодействующий свободный радикал (предположительно N-ацетилимидохинон ), который может необратимо инактивировать многие ферменты и другие белки, связываясь с их сульфгадрильными группами. В норме токсическое действие этого радикала предотвращается реакцией с восстановленным глутатионом . Однако при передозировке парацетамола или поражении печени запасы глутатиона в гепатоцитах быстро истощаются, и избыток метаболита может привести к инактивации клеточных белков и обширному некрозу гепатоцитов. При передозировке парацетамола необходимо быстро ввести ацетилцистеин - вещество, богатое сульфгидрильными группами.