Кеторолак

Преимуществом кеторолака по сравнению с наркотическими анальгетиками является отсутствие влияния на функцию дыхания, седативного и психомоторного действия. По сравнению с другими НПВС, кеторолак по-видимому, оказывает более выраженное обезболивающее действие (Swadia V.N., Shah M.B., 1999).

Кеторолак считается препаратом выбора для купирования интенсивной боли, особенно при травме, однако кратковременное его использование возможно и при обострении хронической боли - у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, ревматоидным артритом, остеоартрозом и т.д. Противопоказания к применению кеторолака включают повышенную чувствительность к аспирину и другим НПВП, аллергию, повышенный риск желудочного кровотечения, нарушения свертываемости крови, почечную или печеночную недостаточность, а также детский возраст (до 16 лет).

Согласно результатам исследования, проведенного Garcia Rodriguez L.A. и соавт. (1998), риск желудочного кровотечения при использовании кеторолака выше, чем при использовании других НПВС. Пациенты, получавшие кеторолак, имели в 5 раз больший риск развития кровотечения, чем больные, не получавшие этого лечения; при использовании других НПВП риск кровотечения повышался в 4,4 раза.

Сравнительная эффективность и безопасность применения нестероидных противовоспалительных средств на догоспитальном этапе

В рамках программы ННПОСМП было проведено первое сравнительное открытое многоцентровое контролируемое клиническое исследование эффективности и безопасности парентерального применения на догоспитальном этапе метамизола натрия, ревалгина, диклофенака натрия, кеторолака и лорноксикама при болевых синдромах различного происхождения нами было проведено

В исследование включали пациентов старше 18 лет с острой болью или обострением хронического болевого синдрома при воспалительных заболеваниях суставов, дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника и суставов (артралгии, люмбаго, ишалгия и т.д.), посттравматическими болевыми синдромами, почечной коликой. Всего в исследовании приняли участие 1011 больных, средний возраст которых составил 54,1+0,46 лет, в том числе 498 мужчин и 513 женщин. На догоспитальном этапе внутримышечно вводили метамизол натрия (анальгин, 2 мл 50% раствора в/м), или комбинированный препарат, содержащий метамизол натрия, спазмолитик и холиноблокатор (ревалгин, Shreya Corporation, Индия), или диклофенак (вольтарен, Novartis Pharma, Швейцария, 3 мл - 75 мг в/м), или кеторолак (кетанов, Ranbaxy Laboratories, Индия, 1 мл - 30 мг в/м), или лорноксикам (ксефокам, Nycomed, Норвегия, 8 мг в/м). В зависимости от проведенной терапии больные были разделены на 5 сопоставимых групп: 240 больных (средний возраст 57,51+0,9) составили группу метамизола, 205 больных (средний возраст - 51,5+1,0 лет), получили терапию ревалгином, 153 пациента (средний возраст - 54,17+1,1 лет) - диклофенаком натрия, 318 пациентов (средний возраст 51,68+0,9 лет) – кеторолаком, 95 пациентов (средний возраст 58,94+1,3 лет) - лорноксикамом.

Из принявших участие в исследовании 553 пациента (54,7%) обратились за неотложной помощью в связи со скелетно-мышечной болью, 244 (24,1%) – по поводу травмы, 214 (21,2%) – с почечной коликой.

Для оценки интенсивности болевого синдрома и эффективности проводимой терапии существует несколько способов (табл.2).

Наиболее распространенными являются визуально-аналоговая шкала (ВАШ) и шкала облегчения боли. При применении ВАШ больной отмечает уровень выраженности болевого синдрома на 100 мм шкале, где «0» - отсутствие боли, «100» - макс. боль до и через 20 мин после введения препарата. При использовании другой шкалы через 20 мин после введения препарата пациенту задают вопрос: «Уменьшилась ли интенсивность боли у Вас после введения препарата, по сравнению с болью до введения препарата?». Возможные варианты ответа оценивают в баллах: 0 – боль нисколько не уменьшилась, 1 – немного уменьшилась, 2 – уменьшилась, 3 – сильно уменьшилась, 4 – исчезла полностью. Важно также оценивать время наступления отчетливого обезболивающего эффекта.

При скелетно-мышечной боли ее уменьшение наступало через 20 мин после внутримышечного введения НПВС. По критериям ВАШ лучшей эффективностью обладал лорноксикам и кеторолак, худшей - метамизол; ревалгин и диклофенак заняли промежуточное положение. Метамизол достоверно уступал ревалгину (р<0,01), диклофенаку (р<0,05), кеторолаку (р<0,01) и лорноксикаму (р<0,01); ревалгин превосходил диклофенак (р<0,05), но значимо не отличался от кеторолака и лорноксикама; диклофенак достоверно (р<0,05) уступал кеторолаку и лорноксикаму, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались. Снижению интенсивности болевого синдрома на 50% и более отметили 67,9% пациентов в группе метамизола, 69,9% - диклофенака, 82,4% - кеторолака, 85% - ревалгина и 87% - лорноксикама.

Таким образом, по этому показателю ревалгин превосходит метамизол натрия в 1,2 раза, диклофенак – в 1,1 раза, кеторолак и лорноксикам – в 1,3 раза (рис.2).

Рисунок 2. Динамика интенсивности болевого синдрома через 20 мин после введения различных НПВС при использовании ВАШ (средняя разница показателей).

Средний балл по шкале облегчения боли составил для метамизола 1,8+0,05, для ревалгина – 2,5+0,06, для диклофенака – 2,5+0,46, для кеторолака – 2,6+0,05, для лорноксикама – 2,67+0,08. Метамизол по этому показателю достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, ревалгин, диклофенак, кеторолак и лорноксикам значимо не отличались друг от друга (рис.3).

Таким образом, по выраженности обезболивающего действия, оцененной с помощью шкалы облегчения боли, препараты расположились так: лорноксикам>кеторолак=ревалгин=диклофенак>метамизол.

Рисунок 3. Динамика интенсивности болевого синдрома через 20 мин после введения различных НПВС при использовании шкалы облегчения боли (средний балл).

Важно отметить, что эффективность всех НПВС была одинаковой у больных моложе и старше 60 лет.

Метамизол приносил заметное уменьшение боли через 26,9+0,47 мин., диклофенак – 20,0+0,5 мин., кеторолак – 12,4+0,33 мин., ревалгин – 16,0+0,4, лорноксикам – 12,3+0,6 мин (рис. 4). По этому показателю метамизол достоверно (р<0,01) уступал остальным препаратам, ревалгин превосходил диклофенак, но уступал кеторолаку и лорноксикаму; диклофенак уступал кеторолаку и лорноксикаму; последние два препарата значимо друг от друга не отличались.

Таким образом, по скорости наступления отчетливого обезболивающего действия препараты распределились так:

лорноксикам = кеторолак >ревалгин>диклофенак>метамизол.

Рисунок 4. Время развития отчетливого обезболивающего действия после внутримышечного введения НПВС.

Эффективность изученных препаратов оказалась неодинаковой при болевом синдроме различного генеза. Более выраженная аналгезия при скелетно-мышечной боли оказывали лорноксикам и кеторолак, превосходя диклофенак, метамизол и ревалгин (рис. 5). Средняя разница интенсивности скелетно-мышечной боли до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 52,7+1,8, ревалгина – 63,4+2,0, диклофенака - 57,7+2,4, кеторолака – 69,3+1,8, лорноксикама – 70,8+3,09. По этому показателю метамизол достоверно уступал ревалгину (р<0,01), кеторолаку (р<0,01) и лорноксикаму (р<0,01) и значимо не отличался от диклофенака; ревалгин достоверно не отличался от диклофенака и лорноксикама, но уступал кеторолаку (р<0,05); диклофенак достоверно (Р<0,01) уступал кеторолаку и лорноксикаму, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались.

Таким образом, согласно оценке динамики скелетно-мышечной боли с помощью визуально-аналоговой шкалы, по силе обезболивающего действия при скелетно-мышечной боли исследуемые препараты можно расположить так: лорноксикам=кеторолак>ревалгин>диклофенак>метамизол.

Рисунок 5. Динамика интенсивности скелетно-мышечной боли через 20 мин после введения различных НПВС при использовании ВАШ (средняя разница показателей).

Повторные вызовы по поводу скелетно-мышечной боли были отмечены в 18% случаев в группе метамизола, в 13,8% - ревалгина, в 9,4% - диклофенака, в 6,2% - кеторолака и лорноксикама (рис. 6) По количеству повторных вызовов препараты расположились следующим образом:

метамизол>ревалгин>диклофенак>кеторолак>лорноксикам.

Рисунок 6. Частота повторных вызовов СМП при неэффективности НПВС

Средняя разница интенсивности боли, возникшей в связи с травмой до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 58,9+3,0, в группе ревалгина – 59,2+3,3, диклофенака - 60,0+4,6, кеторолака – 77,8+1,9, лорноксикама – 68,0+4,7 (рис. 7). По этому показателю метамизол достоверно не отличался от ревалгина, диклофенака и лорноксикама, но достоверно уступал кеторолаку (Р<0,01); ревалгин не отличался от диклофенака и лорноксикама, также уступая кеторолаку (Р<0,01); диклофенак достоверно (Р<0,01) уступал кеторолаку и не отличался от лорноксикама, кеторолак и лорноксикам значимо между собой по этому показателю не различались.

Таким образом, согласно оценке динамики боли с помощью ВАШ, по силе обезболивающего действия при травме исследуемые препараты можно расположить так:

кеторолак>лорноксикам>ревалгин=диклофенак=метамизол.

Рисунок 7. Динамика интенсивности посттравматической боли через 20 мин после введения различных НПВС при использовании ВАШ (средняя разница показателей).

При почечной колике (рис. 8) средняя разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью ВАШ, в группе метамизола составила 59,6+3,5, в группе ревалгина – 79,3+2,9, диклофенака - 72,4+4,7, кеторолака – 57,8+3,6, лорноксикама – 77,8+4,0. По этому показателю метамизол достоверно (р<0,01) уступал ревалгину, диклофенаку и лорноксикаму, значимо не отличался от кеторолака; ревалгин значимо не отличался от диклофенака и лорноксикама, но достоверно (р<0,05) превосходил кеторолак; диклофенак достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак и не отличался от лорноксикама; лорноксикам достоверно (р<0,01) превосходил кеторолак. Таким образом, согласно оценке динамики боли ВАШ, по силе обезболивающего действия исследуемые препараты можно расположить в следующем порядке:

лорноксикам=ревалгин=диклофенак>кеторолак=метамизол.

Рисунок 8. Динамика интенсивности боли при почечной колике через 20 мин после введения различных НПВС при использовании ВАШ (средняя разница показателей).

Различные обезболивающие средства по-разному переносились больными; выявленные в ходе исследования нежелательные явления суммированы в табл. 5. Как видно из представленных данных, среди системных нежелательных явлений наиболее часто встречались дискомфорт в эпигастрии, сонливость, головокружение, анорексия, чаще они наблюдались после использования метамизола и ревалгина. Следует отметить, что случаев аллергических реакций и повышения кровоточивости (естественно без учета возможных побочных явлений на отдаленном этапе) в нашем исследовании не зарегистрировано, т.е. однократное применение всех исследуемых препаратов представляется вполне безопасным. В то же время, применение метамизола в 32 случаях, ревалгина - в 24 и диклофенака - в 11 вызывало местные реакции – боль в месте инъекции. Кроме того, зарегистрирован один случай развития некроза в месте инъекции после применения диклофенака и два случая возникновения инфильтратов после инъекций метамизола. После введения метамизола 5 пациентов беспокоила тошнота, у 4 отмечалась сонливость, у 5 – дискомфорт в эпигастрии. При применении ревалгина у 3 возникла сонливость, у 4 – дискомфорт в эпигастрии. Общие осложнения в 1 группе составили 7,9%, местные 14,2%; во 2 - группе 5,1% и 11,7%; в 3 - группе 2% и 8,5%; в 4 – 2,55 и 1,6%; в 5 группе 2,15 – общие и 1% - местные осложнения.

Таблица 5. Безопасность применения различных НПВС на догоспитальном этапе при болевом синдроме различного генеза.

Нежелательные явления	Метамизол (Анальгин) n=240	Ревалгин n=205	Диклофенак (Вольтарен) n=153	Кеторолак (Кетанов) n=318	Лорноксикам (Ксефокам) n=95
Общие
Метеоризм	2
Диарея				1
Рвота	1			1
Анорексия	2	2
Тошнота	5		1
Головокружение		1	1	2
Головная боль		1			1
Сонливость	4	3		1	1
Дискомфорт в эпигастрии	5	4	1	3
Всего	19 (7,9%)	11 (5,1%)	3 (2,0%)	8 (2,5%)	2 (2,1%)
Местные
Боль в месте инъекции	32	24	12	5	1
Инфильтрат в месте инъекции	2
Некроз в месте инъекции			1
Всего	34 (14,2%)	24 (11,7%)	13 (8,5%)	5 (1,6%)	1 (1%)

При проведении фармакоэкономического анализа был использован критерий «стоимость-эффективность» (CEA – cost-effectiveness analysis). Анализ такого рода позволяет учесть и соотнести как расходы, так и эффективность (результаты) медицинских вмешательств. Соотношение «стоимость-эффективность», показывающее стоимость достижения желаемого результата, рассчитывается по формуле CEA=C/Ef, где «CEA» показывает стоимость лекарственных средств на единицу эффективности, «C» – средняя стоимость лечения (стоимость медикаментов+стоимость повторных вызовов бригад СМП, стоимость каждого вызова принята за 800 р.), «Ef» – эффективность лечения (вероятность достижение положительного результата по выбранному критерию эффективности). В качестве положительного результата было выбрано снижение интенсивности болевого синдрома на 50% и более. Учитывались цены на лекарственные препараты в рублях на март 2004 г. (данные информационного агентства «Мобиле»).

Как видно из данных, представленных в табл. 6, затраты на единицу эффективности при использовании анальгина составили 1,58 р., ревалгина – 0,68, вольтарена 1,19 р., кетанова – 0,46 р., ксефокама – 1,44 р. С экономической точки зрения однократное обезболивание аналгином наиболее выгодно, однако наибольшее количество повторных вызовов и побочных эффектов после его применения при сравнении с другими анальгетиками, в конечном итоге приводит к увеличению затрат на лечение.

Таблица 6. Фармакоэкономический анализ применения различных обезболивающих средств на догоспитальном этапе.

Показатель	Метамизол (анальгин) n=240	Ревалгин n=205	Диклофенак (вольтарен) n=153	Кеторолак (кетанов) n=318	Лорнокси-кам (ксефокам) n=95
Количество единиц лекарства	1 амп. (2 мл 50% раствора)	1 амп. (2 мл)	1 амп. (3 мл, 75 мг)	1 амп. (1 мл, 30 мг)	1 фл (8 мг)
Стоимость единицы лекарства (руб.)	0,63	7,25	36,36	10,86	97,23
Количество повторных вызовов	32	13	9	11	3
Стоимость повторных вызовов, руб.	25600	10400	7200	8800	2700
Общая стоимость лечения, руб.	25751,2	11886,25	12763,08	12253,48	11936,85
Средние затраты на одного пациента (С), руб.	107,29	57,98	83,42	38,53	125,65
Эффективность (Ef)*	67,9%	85%	69,9%	82,4%	87%
Затраты на единицу эффективности (СЕА=С/Ef), руб.	1,58	0,68	1,19	0,46	1,44

Примечания: * - критерий эффективности лечения – уменьшение интенсивности болевого синдрома не менее, чем на 50%.

Итоговые данные схематично суммированы в табл. 7. Так, метамизол натрия не отличается ни высокой эффективностью, ни безопасностью применения, ни экономической целесообразностью. Согласно результатам оценки динамики болевого синдрома с использованием ВАШ ревалгин превосходит метамизол натрия в 1,2 раза, диклофенак – в 1,1 раза, кеторолак и лорноксикам – в 1,3 раза. Метамизол натрия вызывает наибольшее количество системных (7,9% случаев) и местных (14,2% случаев) нежелательных явлений по сравнению с ревалгином, диклофенаком, кеторолаком.

Таблица 7. Сравнительная характеристика обезболивающих средств.

Показатель	Метамизол (Анальгин)	Ревалгин	Диклофенак (Вольтарен)	Кеторолак (Кетанов)	Лорноксикам (Ксефокам)
Эффективность в целом	+	++	++	+++	+++
Эффективность при скелетно-мышечной боли	+	++	++	+++	+++
Эффективность при травме	+	+	+	+++	++
Эффективность при почечной колике	+	+++	+++	+	+++
Безопасность	+	+	++	+++	+++
Стоимость	++	+++	++	+++	+

Примечание: + - некоторое преимущество препарата, ++ - определенное преимущество, +++ - выраженное преимущество.

Кеторолак и лорноксикам показали наибольшую и, в целом, сравнимую обезболивающую активность, однако первый препарат был существенно более эффективен при болевом синдроме, связанном с травмой, второй – при почечной колике. Самым безопасным из исследуемых препаратов является лорноксикам (2,1% системных и 1% местных нежелательных явлений); при использовании ревалгина и диклофенака необходимо иметь в виду возможность развития нежелательных явлений, в частности, в месте инъекции.