Занятие №4

ТЕМА: ИММУНОЛОГИЯ И НЕСПЕЦИФИЧЕСКАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ПОЛОСТИ РТА

1. Содержание темы

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ ПОЛОСТИ РТА

Неспецифические факторы защиты полости рта от кариесогенных и других бактерий включают антимикробные свойства слюны и барьерную функцию клеток слизистой оболочки и подслизистого слоя.

Слюна - это жидкий секрет, продуцируемый парными околоушными, подъязычными и подчелюстными железами, а также мелкими железами слизистой оболочки щек, языка и губ. Состав слюны неодинаков у разных людей и может изменяться в зависимости от возраста, питания, состояния нервной системы и других факторов. Она имеет нейтральную или слабощелочную реакцию, богата неорганическими солями(хлориды, фосфаты, бикарбонаты и другие) и органическими веществами белковой природы (муцин, амилаза, лизоцим и другие).

За сутки слюнные железы продуцируют от 0,5 до 2,0 л слюны, которая обладает выраженными бактериостатическими и бактерицидными свойствами благодаря содержащимся в ней гуморальным факторам: лизоциму, лактоферрину, лактопероксидазе, компонентам системы комплемента, иммуноглобулинам.

Лизоцим - муколитический фермент продуцентами которого являются,в основном,мононуклеарные фагоциты. Лизоцим присутствует у человека и животных в слюне,слезной жидкости. лимфоидной ткани, материнском молоке и других секретах. Он оказывает бактериолитическое действие на грамположительные бактерии за счет расщепления гликозидных связей полимерных N-глюкозаминов, входящих в состав бактериальных клеточных стенок. В качестве тест-бактерий при изучении активности лизоцима используется культура Micrococcus lysodellrticus. Лизоцим состоит из полипептидной цепи, включающей 129 аминокислот, из которых С-терминальная - лейцин, a N-терминальная - лизин. Его молекулярная масса около 14000 Д. В секрете околоушной железы содержание лизоцима составляет около 0,5 мг в 100 мл. В слюну, также как в сыворотку крови и другие жидкости лизоцим может попасть либо в результате активной секреции мононуклеарными фагоцитами, либо в результате разрушения депонирующих этот фермент полиморфноядерных лейкоцитов.

Выраженная антимикробная активность лизоцима обеспечивает его участие в неспецифической защите. О важной роли лизоцима в местном иммунитете может свидетельствовать учащение инфекционных, и воспалительных процессов, развивающихся в полости рта при снижении его активности в слюне. Кроме того, лизоцим усиливает фагоцитоз и потенцирует литическую активность комплекса sIgA с СЗ-фракцией комплемента в отношении грамотрицательных бактерий (E.coli),

Лактоферрин - железосодержащий транспортный белок, бактериостатическое действие которого связано с его способностью конкурировать с бактериями за железо. Отмечен синергизм лактоферрина с антителами. Его роль в местном иммунитете полости рта наиболее демонстративна в условиях грудного вскармливания, когда новорожденные получают с молоком матери высокие концентраций этого балка в сочетании с секреторными иммуноглобулинами (sIgA) . Лактоферрин синтезируется в гранулоцитах.

Лактопероксидаза - термостабильный фермент, который в комплексе с тиоционатом и перекисью водорода проявляет бактерицидное действие. Он устойчив к действию пищеварительных ферментов, активен в широком диапазоне рН от 3,0 до 7,0,в полости рта блокирует адгезию S.mutans. Лактопероксидаза обнаружена в слюне детей уже в первые месяцы жизни.

Фракция С3 системы комплемента выявлена в слюнных железах. Она синтезируется и секретируется макрофагами. Условия для активации литического действия системы комплемента на слизистых оболочках полости рта менее благоприятны, чем в кровяном русле. Агрегированный sIgA может активироваться и присоединять комплемент по альтернативному пути через С3. IgG u IgM обеспечивают активацию комплемента по классическому пути через CIg - СЗ - С5 - С9 -мембранатакующий комплекс. Фракция C3 участвует в реализации эффекторных функций активированной системы комплемента.

Слюна содержит тетрапептид сиалин. В его состав входят глицил - глицил-лизин - аргинин. Сиалин способен нейтрализовать кислые продукты, которые образуются в результате жизнедеятельности микрофлоры зубных бляшек и благодаря этому обладает сильным противокариозным действием.

В слюне здоровых людей всегда обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, лимфоциты, которые попадают в нее из десневых карманов.

В местном иммунитете полости рта большую роль играют клетки соединительной ткани слизистой оболочки. Основную массу этих клеток составляют фибробласты и тканевые макрофаги, которые легко мигрируют в очаг воспаления. Фагоцитоз на поверхности слизистой оболочки и в подслизистой осуществляют фагоцитирующие клетки (гранулоциты и макрофаги). Они способствуют очищению очага от патогенных бактерий. Кроме того, между коллагеновыми волокнами и вокруг сосудов располагаются тучные клетки - потенциальные участники аллергических реакций анафилактического типа. Плазматические клетки соединительной ткани обеспечивают местный синтез антител, главным образом - иммуноглобулинов класса sIgA .

АНТИГЕНЫ И ИММУННАЯ СИСТЕМА ПОЛОСТИ РТА

Слизистая оболочка полости рта является одной из наиболее реактивных аллергических зон организма. Она богата рецепторными и медиаторными соединениями. Являясь входными воротами для множества антигенов и аллергенов, она представляет собой арену гуморальных и клеточных реакций иммунитета, является "шоковым" органом, местом реакций антиген-антитело. Эти реакции влекут за собой первичные и вторичные повреждения.

Иммунологические особенности полости рта заключаются, кроме того, в быстроте резорбции веществ антигенной природы, в неравномерном распределении тучных клеток, вырабатывающих гистамин и высокоактивные медиаторы.

В полости рта постоянно находятся вещества животного, растительного и бактериального происхождения. Они могут адсорбироваться на различных участках слизистой и связываться со специфическими антигенами макроорганизма, вызывая изоиммунизацию. Специфические антигены обнаружены в слюне, тканях зуба, зубных бляшках, эпителии языка и щек; антигены групп крови АВО - в эпителии щек, языка, пищевода.

Антигенный спектр нормальной слизистой оболочки полости рта сложен. Он включает набор видовых и органоспецифических антигенов. В антигенной структуре разных отделов слизистой оболочки полости рта выявлены существенные различия: антигены, присутствуют в области мягкого неба, отсутствуют в слизистой твердого неба, щек, языка, десны.

В составе слизистой оболочки полости рта (в области мягкого неба) обнаружен эндодермальный антиген (Эн-антиген), который в норме содержится в тканевых элементах, являющихся производными эндодермы. В полости рта этот антиген продуцируется слизеобразующими клетками подчелюстных и подъязычных слюнных желез мягкого неба. Содержание Эн-антигена в секрете слюнных желез резко увеличивается при хронических заболеваниях слизистой оболочки полости рта, вследствие чего этот признак можно использовать для лабораторной диагностики данных заболеваний.

Местная защитная система слизистой оболочки полости рта слагается из вышеописанных факторов неспецифической защиты и специфических механизмов иммунитета; антител и Т-лимфоцитов, направленных против определенного антигена.

Решающую роль в обеспечении местного иммунитета слизистой полости рта играют антитела класса IgA ,особенно его секреторная форма - sIgA. Секреторный IgA образуется в результате ассоциации димерной формы IgA, которая продуцируется плазматическими клетками, с особым белком, получившим название секреторного комплекса SC, который синтезируется в эпителиальных клетках. Молекула IgA проникает в эпителиальную клетку, где соединяется с SC и выходит на поверхность эпителиального покрова в виде sIgA.

У здоровых людей в строме всех желез внешней секреции (в том числе слюнных желез) и слизистых оболочек, сообщающихся с внешней средой, подавляющее большинство плазматических клеток продуцирует IgA. Ведущую роль в образовании sIgA играют подcлизистые скопления лимфоидных клеток типа пейеровых бляшек, покрытых особым кубоидальным эпителием. Антигенная стимуляция ведет к селекции клонов предшественников В-лимфоцитов, синтезирующих IgA. Антигенное воздействие одновременно активирует регулярные субпопуляции Т-клеток, контролирующих пролиферацию В-лимфоцитов. Далее возможен выход В-лимфоцитов за пределы пейеровых бляшек с последующей циркуляцией и расселением в различные слизистые оболочки и железы внешней секреции (в том числе и слюнные), где преобладают Т-хелперы в отношении В-лимфоцитов, предназначенных для синтеза IgA .Этим обеспечивается функциональное единство всей иммунологической системы местной защиты организма от инфекций. Отсюда следует, что стимуляция тифоидных элементов слизистой оболочки пищеварительного тракта может привести к появлению соответствующих антител во внешних секретах, омывающих поверхности тканей, отдаленных от точек первичного воздействия антигенов. Так, была выявлена корреляция между уровнем специфических sIgA в кишечном отделяемом и слюне при дизентерии.

Обоснованное представление о единой секреторной системы местного иммунитета, обеспечивающей защиту от инфекций, открывает возможности для специфической профилактики кариеса. Об этом свидетельствуют результаты перорального введения волонтерам Str. mutans, которое вызывает появление в слюне у этих людей специфических антител, препятствующих адгезии кариесогенных стрептококков на зубной эмали.

По особенностям содержания иммуноглобулинов внесосудистые жидкости ротовой полости делят на внутренние и внешние секреты. Внутренние секреты представляют собой отделяемое десневых карманов, в которых содержание иммуноглобулинов близко к их концентрации в сыворотке крови. Во внешних секретах, например слюне, количество IgA значительно превышает их концентрацию в сыворотке крови, В то время как содержание IgM , lgG и IgE в слюне и сыворотке примерно одинаково. Секреторный IgA более резистентен к действию протеолитических ферментов по сравнению с сывороточным IgA, поскольку секреторный компонент SC экранирует наиболее чувствительную к действию ферментов шарнирную часть молекулы IgA.

Для точного иммунохимического определения концентрации в биологических жидкостях (в слюне) использует антисыворотку к свободному и связанному секреторному компоненту.

Показано, что sIgA и SC присутствуют в слюне у детей с момента рождения. Концентрация sIgA отчетливо нарастает в раннем постнатальном периоде. К 6-7 дню жизни уровень sIgA в слюне увеличивается почти в 7 раз. Нормальный уровень синтеза sIgA является одним из условий достаточной устойчивости детей первых месяцев жизни к инфекциям, поражающим слизистую полости рта.

Секреторные иммуноглобулины sIgA могут выполнять несколько защитных функций. Они подавляют адгезию бактерий, нейтрализуют вирусы и препятствуют всасыванию антигенов (аллергенов) через слизистую оболочку. Так, например, slgA - антитела подавляют адгезию кариесогенного стрептококка (S.mutans) к эмали зуба, что препятствует развитию кариеса.

Достаточный уровень sIgA - антител способен, видимо, предотвращать развитие некоторых вирусных инфекций в полости рта, например, герпетической инфекции, при которой уровень местных секретов IgA-антител лучше коррелирует с противовирусный защитой по сравнению с сывороточными антителами. Вероятно, sIgA-антитела способствуют элиминации вируса после его нейтрализации. Кроме того, sIgA-антитела образуют с чужеродными антигенами и аллергенами, попавшими на слизистую оболочку полости рта иммунные комплексы, которые при участии не специфических факторов (макрофагов и системы комплемента) выводятся из организма. У лиц с дефицитом sIgA антигены беспрепятственно адсорбируются на слизистой и поступают в кровь, что может привести к тяжелым последствиям аллергизации.

Благодаря этим функциям sIgA являются ведущими факторами первой линии защиты организма от инфекционных и других чужеродных агентов. Антитела этого класса препятствуют возникновению патологических процессов на слизистой оболочке, не вызывая ее травматизации, так как взаимодействие sIgA-антител с антигеном, в отличие от антител классов IgG и IgM , не вызывает активации системы комплемента.

Из защитных функций sIgA вытекает перспективность мeтодов создания местного пассивного иммунитета, в том числе, против кариеса.

2. Цель занятия:

Цель занятия: знать факторы неспецифической защиты и иммунитета полости рта и их роль в защите организма от инфекции.

3. Контрольные вопросы

1. Микроэкология ротовой полости. Микрофлора полости рта в норме и патологии.

2. Неспецифическая резистентность полости рта.

3. Механизмы специфического иммунитета в полости рта. Иммуноглобулины.

4. Аллергические реакции в полости рта. Механизмы.

5. Стрептококки полости рта в развитии кариеса и его осложнений.

6. Актиномикоз в полости рта. Лабораторная диагностика. Этиотропное ле­чение.

7. Роль неспорообразующих анаэробов в осложнениях в челюстно-лицевой хирургии.

8. Кандидоз полости рта. Этиотропное лечение. Лабораторная диагностика.

9. Герпетическая инфекция в полости рта. Персистенция вирусов. Лабора­торная диагностика. Этиотропное лечение.

10. Вирусные инфекции полости рта.

4. Перечень литературы

1. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. Учебник. - 3-е изд., М., Медицина, 2010. - 752 с. - [с. 111 - 168].

2. Хаитов P.M. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 320с. - [с. 40-51, 100].

3. Новиков Д.К. Медицинская иммунология. Минск-Витебск, 1999 г.

4. Дж Плейфер. Наглядная иммунология. М., 1999, с. 16-17

5. Лекции.

ЗАНЯТИЕ №5

ТЕМА: ОСНОВЫ ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ

1. Содержание темы

Принципы назначения иммунокорректоров

Устранение иммунных расстройств позволяет добиться устойчивой ремиссии или, как минимум, снижения риска хронизации или утяжеления заболеваний. Высокая приспособляемость иммунной системы, её многокомпонентность и многоуровневая организация затрудняют направленное изменение её функций при достаточно высоком риске индукции иммунных реакций. Поэтому реализация свойств иммунотропных препаратов никогда не бывает линейной, зависит от заболевания, характера и степени нарушения иммунной системы, стадии, фазы патологического процесса. С учетом этого разработан ряд принципов назначения иммуномодулирующих средств: 1. Общим принципом иммунокоррекции является её применение на фоне полноценного питания, которое должно быть достаточным по калорийности, содержать необходимое количество белков, жиров, углеводов, витаминов, минеральных солей, микроэлементов. Белки должны быть в первую очередь животными с высоким содержанием лимитирующих аминокислот (метионина, лизина, триптофана). 2. Пациенты должны получать ферментные препараты для улучшения процессов пищеварения (фестал, панзинорм, панкреатин) 3. Коррекцию иммунных расстройств у больных с иммунодефициами на первом этапе можно осуществлять адресным подбором традиционных лекарственных средств, стимулирующих иммунную систему и ограничением препаратов, подавляющих её. При аутоиммунных и аллергических заболеваниях применяется обратная тактика. При отсутствии противопоказаний в комплексе лечебных средств можно использовать малые иммунокорректоры (дибазол, кверцетин, витамины группы В, апилак, адаптогены, пивные дрожжи, синтетические пуриновые и пиримидиновые препастатусраты) и т.д. 4. Важным компонентом иммунотропного лечения является использование энтеросорбентов, выводящих из организма соли тяжёлых металлов, Аг, радионуклиды, нитраты и нитриты. 5. Использование одних иммуномодуляторов в лечении различных заболеваний без этиотропных медикаментов не обеспечивает по зитивного эффекта. Поэтому модуляторы не подменяют, а дополняют общепринятую терапию. 6. Необходимо учитывать, что характеристика состояния иммунной системы на основании анализа показателей периферической крови является недостаточной и должна дополняться оценкой состояния местного иммунитета (региональная резистентность). При её расстройствах необходимо там, где это возможно, использовать модуляторы местно с помощью ионофореза, примочек, настоев, мазей, аппликаций, ингаляций, орошений, в виде капель, полосканий и т.д. 7. При оценке иммунного статуса производится сравнение показателей иммунограммы больного с параметрами здоровых людей. Каждая лаборатория должна иметь свой собственный контроль (норму) людей аналогичного возраста, разовых, но не профессиональных доноров, с учетом групп крови, наличия или отсутствия резус-фактора, времени года проведения исследования. При интерпретации данных иммунного обследования необходимо учитывать зависимость изменения показателей от возраста, биологических ритмов и т.д.. При анализе полученных данных следует учитывать существование связей уровня иммунной реактивности с генетическими маркерами крови у больного, например, групп крови. Выявление этих особенностей при различных заболеваниях позволяет выявить иммунокомпрометированных лиц без проведения углубленного обследования. 8. Изменения параметра ещё не является основанием для иммунокоррекции. Для определения степени изменения параметров следует использовать формулу (показатель больного/показатель нормы -1) х 100%. 1, 2, 3 степени — это изменения параметров в следующих пределах: 1 степень - 1—33%, 2 степень - 34—66%, 3 степень - более 66%. Пациенты считаются иммунологически компрометированными, когда у них вторая или третья степень изменений. 9. Для оценки характера иммунопатологии исследуется иммунный статус пациента — три основных звена. С помощью специальной формулы (см. выше) определяются показатели с высокой (2—3) степенью нарушений. Далее параметры группируются по звеньям и, таким образом, определяется качество, направленность и выраженность вариаций звеньев иммунитета — формула расстройств иммунной системы. 10. Представляется обязательным учитывать иммунотропность традиционных лекарственных средств, поскольку все они в определённой степени влияют на иммунную систему, усугубляя или устраняя иммунные расстройства. Например, метаболики, плазмозамещающие растворы стимулируют иммунитет. Антибиотики широкого спектра действия, противовоспалительные средства — подавляют.

Следует учитывать побочное действие модуляторов. Оказалось, что характер исходных иммунных нарушений может изменить мишени действия иммуномодулятора. Так, классические стимуляторы Т-звена иммунитета — тимусные препараты — у больных с нормальным содержанием Т-клеток не вызвали изменения содержания этих клеток, но могли стать причиной головной боли, головокружения, нарушения сна и зрения. У подростков и пациентов с диэнцефальной патологией дибазол при длительном применении индуцирует нарушение регуляции сосудистого тонуса. Вместе с тем миелопид, активный стимулятор гуморального иммунитета, обусловил стимуляцию сниженного уровня Т-клеток и не повлиял на количество (неизмененное) В-лимфоцитов у больных. Выраженность эффекта иммунокоррекции зависит от кратности её применения и стадии заболевания пациента.

Продолжительность действия модуляторов определяется характером препарата, иммунными параметрами и видом заболевания. При многократном введении модуляторов спектр их действия сохраняется прежним. Действие ряда иммунокорректоров на неизмененные (нормальные) иммунные показатели у испытуемых обычно не проявляется. Устранение дефицита одного звена иммунитета может обусловить компенсированную стимуляцию другого. Все звенья иммунной системы взаимозависимы. Поэтому достижение нормы может быть обеспечено различными путями, стимуляцией или ингибицией множества иммунных реакций. В этих условиях применение иммунотропных средств должно быть весьма осторожным, чтобы не нарушить естественного гомеостатического баланса.

Для определения оптимальных курсовых доз модуляторов следует применять известную формулу расчета ЕД50 Предварительно отбираются больные с одинаковой формой и степенью иммунных расстройств, получающие базовую терапию, из них комплектуются 4—5 групп по 4—5 пациентов в каждой. Им назначают кратно возрастающие дозы иммунокорректоров в границах, регламентированных фармакопеей. Стандартные дозы вводимых препаратов, где это возможно, необходимо изменять в зависимости от возраста больных, характера патологического процесса. Так, например, препараты вилочковой железы молодым пациентам можно вливать по сокращенной схеме (2—3 инъекции); пожилым — терапия должна проводиться по типу заместительной, желательно долгими курсами — до 10 инъекций и более, причем с последними инъекциями необходимо вливать 1/2—1/4 дозы тимомиметика и с более длительными интервалами для исключения симптома «отмены».

Варианты иммунокоррекции Под моноиммунокоррекцией понимают назначение пациенту в общем списке комплексных лекарственных средств одного иммуномодулятора. Показаниями для применения являются: - наличие у пациента иммунодефицита 2—3 степени по одному показателю или 1—2 степени по 3—5 параметрам одновременно; - наличие тяжёлой сопутствующей патологии, включая аллергические, аутоиммунные заболевания, истощение, ожирение, пожилой возраст; - атипичные температурные реакции (склонность к продолжительному субфебрилитету, отсутствию лихорадочной реакции при острых инфекционных заболеваниях) или чрезмерно сильной или слабой реакции; - безуспешное традиционное лечение в течение месяца. Под комбинированной иммунокоррекцией понимают одновременное или последовательное назначение модуляторов с различным механизмом действия. Показаниями для подобного рода воздействий являются: хроническое течение (более 3 месяцев) основного патологического процесса, его частые рецидивы, сопутствующие осложнения, вторичные заболевания; выраженный синдром интоксикации, нарушения обмена веществ, потеря белка, глистная инвазия; безуспешная иммунокорригирующая терапия монопрепаратом в течение месяца; высокая (третья) степень иммунодефицитности или комбинированное поражение Т- и В-звеньев иммунитета, Т- и В-лимфоцитов, разнонаправленные расстройства иммунной системы — стимуляция одних и ингибиция других показателей относительно нормы. Под альтернативной иммунокоррекцией понимают одновременное или последовательное с короткими промежутками времени назначение медикаментов, активирующих и подавляющих иммунные реакции. Причём в качестве первых можно использовать не только фармакологические агенты, но и методы классического и мембранного плазмафереза, квантового излучения, сорбционные и прочие подходы. «Иммунными» показателями к применению указанного воздействия являются: наличие стимуляции выраженной 2—3 степени одновременно 3—4 параметров иммунного статуса, высокие титры аутоантител против Аг внутренних органов, наличие аутоиммунных заболеваний.