Классификация иммунодефицитных состояний

В соответствии с классификацией ВОЗ выделяют:

1. Первичные иммунодефицитные состояния.

2. Лекарственная и радиационная иммуносупрессия.

3. Иммунодефициты, ассоциированные с тяжелыми заболеваниями.

4. Приобретенные иммунодефицитные состояния (СПИД).

Первичные иммунодефицитные состояния.

Первичные иммунодефицитные состояния или, как их иногда называют, первичные иммунодефициты (ПИД) - врожденные нару­шения иммунной системы, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких компонентов иммунной системы, а именно: комплемента, фагоцитоза, гуморального и клеточного иммунитета. ПИД - стойкое нарушение эффекторной функции поврежденного звена, характеризующиеся стабильностью и воспроизводимыми ла­бораторными характеристиками. В большинстве своем ПИД пред­ставляют собой тяжелые, инвалидизирующие заболевания, очень часто приводящие к смерти пациента, особенно при отсутствии спе­цифического лечения. В связи с этим разработаны и активно исполь­зуются специальные протоколы их диагностики и лечения.

История открытия первичных иммунодефицитов

1920-1930 г.г. - первые описания первичных иммунодефицитов;

1950 г. - Э. Гланцман, П. Риникер описали аутосомно-рецессивный синдром с отсутствием лимфоцитов;

1952 г. - О.С. Брутон описал Х-сцепленную агаммаглобулинемию;

г. - эксперты ESID (Европейское общество иммунодефицитных заболеваний) PAGID (Американская группа иммунодефицитов) сис­тематизировали знания по первичным иммунодефицитам и сформи­ровали лечебно-диагностические протоколы их ведения, создание протоколов ведения и лечения ПИД;

2000 г. - расширение списка ПИД;

2003 г. - разработана классификация ПИД.

Эпидемиология первичных иммунодефицитов

Статистические данные о распространенности ПИД четко коррелируют с уровнем развития системы здравоохранения в госу­дарстве и эффективностью работы системы охраны материнства и детства. Чем выше уровень оказания медицинской помощи, тем больше пациентов страдающих ПИД выявляется и наблюдается в стране. Это связано с достаточно высокой стоимостью иммунологи­ческого обследования населения, нехваткой специализированных центров и т.п. В связи с этим наибольший интерес представляет ев­ропейская и американская статистика заболеваемости ПИД.

Распространённость ПИД обычно составляет 1:10000-100000 новорожденных. При этом распространённость различных форм не­одинакова, например: Селективный дефицит IgA - 1:700 у европей­ской расы, Х-сцепленная агаммаглобулинемия - 1:25000-50000 ново­рожденных и т.д. На текущий момент выявлено более 200 нозологи­ческих форм ПИД и идентифицировано более 100 генов ответствен­ных за их формирование и список вновь открытых форм и даже групп будет пополняться и далее. Описать в представленных мето­дических рекомендациях все выявленные ПИД не представляется возможным, поэтому мы рассматриваем лишь основные их признаки и некоторые наиболее часто встречающиеся нозологические формы.

Классификация первичных иммунодефицитов:

• Синдромы недостаточности антител;

• Тяжелые комбинированные иммунодефициты;

• Синдромы с дефицитом компонентов комплемента;

• Синдромы с дефектами фагоцитов;

• Первичные иммунодефициты, ассоциированные с другими глав­ными дефектами;

• Синдромы периодических лихорадочных состояний;

• Генетические дефекты первичных рецепторов для патогенов;

• Болезни дисрегуляции иммунной системы.

Основные особенности диагностики ПИД

Диагностика ПИД в России представляет достаточно суще­ственную проблему для врачей. Основные проблемы своевременной диагностики ПИД:

• Низкий уровень лабораторной базы в ЛПУ России.

• Высокая заболеваемость детей первых лет жизни различными инфекционными заболеваниями, особенно в детских садах, что «маскирует» пациентов с ПИД.

• Недостаточная настороженность врачей-педиатров на своевре­менное выявление пациентов с ПИД.

• Сходство клинических признаков различных ПИД между собой.

• Нехватка медицинских знаний о первичных иммунодефицитах в мировой медицинской практике.

• Недостаток специализированных центров по ведению пациентов страдающих ПИД.

• Отсутствие на территории России необходимых диагностических тест-систем и лекарственных средств и т.д.

Для ПИД в целом характерна неадекватная восприимчивость к инфекциям, в то время как другие проявления нарушений иммунной системы, т.е. аллергический, аутоиммунный и неопластический син­дромы относительно невелики и неравномерны, хотя и могут иметь место. Так, например частые инфекционные заболевания встреча­ются у 95-100% больных ПИД, однако аллергические реакции лишь у 18%, а аутоиммунные поражения - 6% пациентов.

Несмотря на большую разницу в патогенезе ПИД, их клиниче­ская картина имеет ряд общих черт:

А. Инфекционный синдром.

Частое появление инфекционных заболеваний различной локализации с поражением, вызванным условно-патогенными микроорганизмами;

Рецидивирующие инфекционные заболевания, вызываемые в ос­новном Str. pneumoniae, Haem. influenzae, Staph. aureus, Ps. aeruginosa, а также некоторыми анаэробными бактериями;

Хроническое и/или тяжёлое течение инфекционных заболеваний, осложнения;

Хронический гнойный средний отит (6-8 раз в год);

Синуситы (4-6 раз в год), пневмония (2 и более в год);

Менингит, сепсис, глубокие абсцессы кожи и внутренних ор­ганов, кандидоз;

Затяжной характер обострений, неэффективность лечения;

Потребность во внутривенном, длительном введении антибиоти­ков и/или других антибактериальных, противовирусных, противо­грибковых лекарственных препаратов для лечения инфекционных заболеваний.

Б. Задержка нервно-психического и физического развития.

При иммунодефицитах часто наблюдается задержка разви­тия, однако ее отсутствие не исключает ПИД. Задержка развития наиболее характерна для детей с недостаточностью клеточного им­мунитета, особенно сопровождающейся хронической диареей. Дру­гие причины задержки развития — хронические инфекции.

В. Поражения желудочно-кишечного тракта.

Хроническая диарея, частая рвота и синдром нарушенного всасывания возможны при большинстве ПИД и зачастую обусловле­ны Giardia lamblia, Cryptosporidium spp., Helicobacter pylori, энтеро- патогенными штаммами Escherichia coli или вирусами (например, ротавирусами или цитомегаловирусом).

N.B. Необходимо исключить другие причины желудочно-кишечных нарушений — дефицит дисахаридаз, целиакию и др.

Г. Характерный семейный анамнез

Случаи смерти в грудном возрасте, рецидивирующие и хрониче­ские инфекции, гемобластозы, аутоиммунные заболевания у близких и дальних родственников.

Аллергические заболевания и муковисцидоз у членов семьи сви­детельствуют о том, что рецидивирующие инфекции у ребенка, скорее всего не связаны с первичным иммунодефицитом.

Многие (до 50% пациентов) могут не иметь анамнестических данных, поскольку являются первыми детьми в семье или имеют новую мутацию.

Наличие родственных браков.

Д. Лимфатическая система

При недостаточности гуморального и клеточного иммуните­та небные и глоточные миндалины и периферические лимфоузлы уменьшены или отсутствуют. Однако при некоторых иммунодефи­цитах, например болезни Леттерера—Сиве, синдроме гиперпродук­ции IgM, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, наблюдают­ся увеличение лимфоузлов и гепатоспленомегалия.

Е. Национальные особенности заболеваемости

Некоторые ПИД особенно распространены среди представи­телей определенной расы. Выявление этих заболеваний у членов се­мьи также позволяет предположить, что частые инфекционные забо­левания у ребенка связаны с ПИД.

Ж. Сочетание с пороками развития, гематологическими нарушениями, онкопатологией и др.

Первичные ИДС часто сочетаются с пороками развития, прежде всего с гипоплазией клеточных элементов хряща и волос. Кардиова­скулярные пороки описаны, главным образом, при синдроме Ди- Джорджи.

Опухоли и лимфопролиферативные заболевания при ИДС встре­чаются в 1000 раз чаще, чем без ИДС.

Гематологические дефициты: лейкоцитопении, тромбоцитопении, анемии (гемолитические и мегалобластические).

Кроме того, различные группы ПИД имеют характерный на­бор клинико-анамнестических признаков, позволяющих заподозрить ту или иную их группу.

З. Преобладающий В-клеточный иммунодефицит

Начало после исчезновения материнских иммуноглобулинов;

Повторные респираторные инфекционные заболевания, вызван­ные микоплазмами, бактериальной флорой;

Поражения органов пищеварения (хронические энтеровирусные гастроэнтериты);

Костно-мышечные поражения: артриты и др.

Поражения ЦНС: менингоэнцефалиты и др.

Другие признаки: лимфаденопатия, нейтропения, лимфома, ане­мия, тимома и др.

Рекуррентные бактериальные синопульмонарные инфекции (Н.influenzae, S. pneumonia);

Хронический лямблиоз;

Сепсис.

И. Преобладающий Т-клеточный иммунодефицит

Раннее начало, отставание в развитии;

Кандидоз полости рта;

Кожные высыпания, редкие волосы;

Затяжная диарея;

Рекуррентные вирусные инфекции;

Реакция «трансплантат против хозяина»;

Костные аномалии;

Гепатоспленомегалия (синдром Оменна);

Злокачественные новообразования.

Преобладающий дефект фагоцитоза

Раннее начало заболевания;

Заболевания, вызванные грамположительными и грамотрица- тельными инфекциями;

Абсцессы мягких тканей и лимфадениты;

Позднее отпадение пуповины;

Лимфаденопатии;

Заболевания дыхательной системы;

Поражения ротовой полости;

Инфекционные процессы, вызванные каталазопозитивной флорой (S.aureus, Aspergillus septicaemia, Candida septicaemia и др.);

Плохое заживление ран.

К. Преобладающий дефект комплемента

Начало заболевания в любом возрасте;

Повышенная восприимчивость к инфекциям связанная с дефици­том C1qrs, С4, СЗ (стрептококк, нейссерии), С5-9 (нейссерии);

Аутоиммунные гломерулонефриты и полиартриты;

Дефицит С1-эстеразы: наследственный ангионевротический отёк;

Хроническая крапивница.

Л. Отдельные нозологические формы первичных иммунодефицитных состояний.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия (D. 80.0)

Частота: 1-5:1000 000 новорожденных.

Клинические критерии:

рецидивирующие гнойно-воспалительные инфекции преимущест­венно со 2 полугодия жизни у пациентов мужского пола;

рецидивирующие бактериальные инфекции бронхолегочной и верхних дыхательных путей;

инвазивные инфекции: сепсис, остеомиелит;

рецидивирующие гнойные инфекции кожи;

персистирующие вирусные (энтеровирусные), паразитарные (лямб- лиоз) инфекции;

гипоплазия лимфатических узлов, миндалин;

упорный диаррейный синдром.

Иммунологические критерии

количество В-клеток (CD19+ или CD20+) <2%;

э

сывороточные IgG<0,2 г/л, IgA<0,02 г/л, IgM<0,02 г/л

отсутствие изогемагглютининов;

отсутствует ответ на иммунизацию белковыми и сахаридными ан­тигенами;

Подтверждающие критерии

отсутствие В-клеточной тирозинкиназы;

мутации гена В-клеточной тирозинкиназы.

Лечение

Переливание внутривенных иммуноглобулинов: 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг веса больного в месячной дозе до 1,2 г/кг веса больного. Затем 0,1-0,2 г/кг 1 раз в месяц пожизненно.

Поддерживающая антибактериальная терапия при наличии час­тых рецидивов хронических очагов инфекции независимо от про­ведения заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов

непрерывные курсы антибиотиков широкого спектра действия. Препаратом выбора является триметоприм/сульфаметоксазол (бисептол) ежедневно постоянно, тобрамицин и т.д. Коррекция дозы проводится индивидуально в зависимости от проявлений инфекционного синдрома. Альтернативные препараты: полусинтетические пенициллины, пенициллины пролонгированного дей­ствия, цефалоспорины, макролиды.

Профилактика: Выявление дефектных генов у женщин-носительниц, пренатальное обследование у плодов мужского пола выяв­ляют наличие В-лимфоцитов и дефектных генов.

Первичный Т-клеточный иммунодефицит Синдром Ди-Джорджи (D 82Л)

Частота: 1: 20 ООО новорожденных.

Клинические критерии:

врожденные пороки сердца и сосудов (тетрада Фалло, аномальная дуга аорты и др.);

судороги при гипокальциемии;

дизморфические аномалии лица, нёба;

задержка психо-моторного развития;

персистирующие вирусно-грибковые инфекции в первые годы жизни;

аутоиммунная патология в старшем возрасте.

Лабораторные критерии:

лимфопения в общем анализе крови (снижение меньше 3000 мм/3);

снижение количества CD3+ меньше 500 в мкл;

гипокальциемия на протяжении 3 недель и больше, которая требует проведения коррекции уровня кальция.

делеция хромосомы 22ql 1.2

Лечение

Коррекция гипокальциемии препаратами кальция и витамина Д.

Вторичная профилактика вирусных и грибковых инфекций.

Исключение из календаря вакцинации живых вакцин.

При отсутствии тяжелых сопутствующих пороков трансплантация фетального тимуса.

Профилактика: Не разработана.

Иммунодефициты с поражением фагоцитарного звена Хроническая гранулематозная болезнь (D 71).

Частота: 1:200 000-500 000 населения.

Клинические критерии:

бактериальные лимфадениты, абсцессы и пневмонии бактериально­грибковой этиологии;

остеомиелиты;

обструктивные поражения ЖКТ, мочевыделительной системы вследствие формирования гранулем;

гепатоспленомегалия, лимфаденопатия;

задержка физического развития;

манифестация Х-сцепленной формы (60-70%) в раннем детском возрасте.

Иммунологические критерии:

аномальный тест с НСТ (меньше 5%) в активированных нейтрофи- лах (стимулированный НСТ-тест);

нарушение “кислородного взрыва” при хемилюминесцентном ис­следовании активированных нейтрофилов.

Подтверждающие критерии:

мутации в генах gp91, gp 22, р47, р67 phox;

выявление у родственников мужского пола по линии матери ано­мального НСТ-теста или нарушение “кислородного взрыва”.

Лечение:

о

Постоянная поддерживающая антибактериальная терапия при рецидивирующих тяжелых бактериальных инфекциях.

Вторичная профилактика рецидивов аспергиллезной инфекции.

Терапия инфекционных осложнений антибиотиками и противо­грибковыми препаратами.

Вакцинация против пневмококка, Н. Influenzae b, менингококка, гриппа.

Использование ИНФ-у.

Генная терапия.

Дефицит компонентов системы комплемента. Наследственный ангионевротический отек - дефицит Cl- ингибитора (D 84.1)

Частота: 1:10 000-100000

Клинические критерии:

Повторные бледные, не зудящие, холодные отёки подслизистого слоя дыхательных путей, ЖКТ и подкожного слоя кожи.

Отек плотный, отграниченный, нарастает 1-2 суток и 3-4 дня раз­решается.

Провоцирующие факторы - травма, стресс.

Лабораторные критерии:

Снижение содержания С1-ингибитора, С2 и С4, при этом С1 и СЗ - не изменены.

Лечение

Приём андрогенов (даназол) - повышение транскрипции С1- ингибитора;

Антифибринолитики (аминокапроновая, транэкзамовая кислоты) - снижение плазмина;

Концентрат С1-ингибитора (лечение острых атак).