Биосинтез белков системы комплемента

Следует подчеркнуть, что более чем 90% СЗ, С6, С8 синтезируется в ПЕЧЕНИ. Поэтому при ряде заболеваний, поражающих гепатоциты, например циррозе, гепатите, хроническом холецистите, происходит снижение общего уровня комплемента. Оказалось, что МОНОЦИТЫ периферической крови и тканевые МАКРОФАГИ особенно при активации тоже способны синтезировать большой набор компонентов комплемента. По всей видимости, большая часть белков комплемента плазмы синтезируется гепатоцитами, но локальное образование компонентов комплемента макрофагами, концентрирующимися в очаге воспаления, может играть важную роль в воспалительном процессе.

Доказано, что синтез белков системы комплемента осуществляется и в других клетках и органах. Фрагменты Clq продуцирует эпителий толстой и тонкой кишок человека, СЗ синтезируется в печени и костном мозге, С2 и С4 вырабатывают макрофаги легких и костного мозга, С5 синтезируется макрофагами селезенки и костного мозга, С6,С7,С9 - в печени, С 8 - в селезенке и печени.

При большинстве острых инфекций гнойной этиологии, а также при стафилококковой бактериемии в начальный период наблюдается повышение титра комплемента. Это связано с активацией макрофагов, синтезирующих С2, С4, С5. Как правило, уровень комплемента снижается при аллергических состояниях, аутоиммунных заболеваниях и болезнях иммунных комплексов за счет связывания комплемента циркулирующими в крови и имеющимися в тканях иммунными комплексами.

Пути активации комплемента

Существует два основных пути активации комплемента, приводящих к лизису клеток.

• Первый путь - КЛАССИЧЕСКИЙ, через каскадную активацию Clq, Clr, Cls, С4, С2 с последующим вовлечением центрального компонента комплемента - СЗ.

• Второй путь - обводной (АЛЬТЕРНАТИВНЫЙ) — непосредственной активации СЗ без вовлечения в процесс первых трех компонентов (С1, 4, 2).

КЛАССИЧЕСКИЙ ПУТЬ активации комплемента осуществляется с участием Ig М и Ig G, входящих в комплекс АГ-АТ. Этот путь активации начинается с первого компонента, а активатором является комплекс АГ-АТ.

Комплемент не активируется и не связывается со свободными антителами, циркулирующими в крови. Центр связывания первого компонента комплемента (Clq) на антителах, расположенный в СН2 домене, прикрыт. Он становятся доступными для него вследствие конформационных изменений в молекулах антител, наступающих только после присоединения их к антигену. Таким образом, первый компонент комплемента С1 активируется комплексом АТ-АГ (Ig-AT). Связывать С1 (точнее C1q) могут не все классы антител. Только антитела классов Ig М и Ig G(1, 2, 3) обладают такой способностью, а антитела классов IgE, IgD, IgA и IgG4 - нет.

Различают три стадии активации комплемента: 1) инициации, 2) вовлечения в процесс ферментных систем и 3) мембранной атаки.

В системе комплемента различают образование трех макромолекулярных комплексов: 1) Clq,r,s - ответственный за фиксацию на иммуноглобулине, входящем в состав комплекса АГ-АТ, 2) С4b2аЗb — активирует литические ферменты, 3) терминальный комплекс белков от С5 до С9 - осуществляет лизис сенсибилизированных клеток.

Инициация активации комплемента по классическому пути происходит путем связывания C1q в области СН2 домена молекул IgM, IgG1, IgG2, IgG3 (IgG4 комплемент не фиксирует и не активирует его), которые соединились с антигеном. Сущность последовательных взаимодействий состоит в том, что каждый из первых пяти белков в результате активации превращается в фермент, расщепляющий последующий компонент и придающий ему свойства фермента (энзима). Возникает аутокаталитический процесс. Последний этап — терминальный, приводит к образованию атакующего мембрану комплекса, индуцирующего осмотический лизис клетки.

Факторы, АКТИВИРУЮЩИЕ комплемент по АЛЬТЕРНАТИВНОМУ ПУТИ:

1. Бактериальные субстанции: липополисахариды, пептидогликаны, зимозан, инулин.

2. Вирусы (гриппа и др.).

3. Полисахариды грибов.

4. Паразиты.

5. Фактор яда кобры.

6. Клетки некоторых опухолей.

7. Нефритический фактор (аутоантитела, стабилизирующие СЗb).

8. Агрегированные иммуноглобулины А, Е, G4.

В отличие от классического пути активации системы комплемента, альтернативный механизм начинается с СЗ компонента, в связи с этим не требуется активации С1, С4, С2. Иммунные комплексы в активации альтернативного пути участия не принимают. Однако альтернативный путь протекает с обязательным участием БЕЛКОВ ПРОПЕРДИНОВОЙ СИСТЕМЫ. Альтернативный путь срабатывает сразу после внедрения антигенов, т.е. вышеуказанных факторов активирующих комплемент 0.

Пропердиновая система представлена группой белков: пропердин (Р), факторы D и В. Пропердин - гамма- глобулин. Он присоединяется к фиксированному на цитомембране фрагменту СЗb. Последний совместно с факторами В и D образует Р-СЗ конвертазу.

Фактор D находится в сыворотке крови в виде активного фермента, субстратом которого является фактор В. Расщепление последнего сопровождается образованием активного фрагмента.

После активации СЗ компонента классическим или альтернативным путем происходит последовательная не ферментативная сборка компонентов С5, С6, С7, С8, С9, которые образуют МЕМБРАНОАТАКУЮЩИЙ КОМПЛЕКС (МАК, MAC). Мембраноатакующие комплексы С5b,6,7,8,9 погружаются в билипидный слой мембраны клетки-мишени и создают в стенке клетки отверстия, поры как «дыры», которые нарушают обмен ионов, аминокислот, воды. Вода поступает в клетку, что приводят к осмотической гибели клетки. Формула МАК - С5-9. Причем в состав МАК входит несколько белков девятого компонента комплемента (С9).

Кроме указанных двух основных путей активации системы комплемента существует еще третий. Называется он лектиновый. Активатором этого пути являются ряд грам-положительных и грам-отрицательных бактерий. Бактерии связываются в организме человека с сывороточным белком, который называется маннансвязывающий лектин. Маннансвязывающий лектин, провзаимодействовав с поверхностью бактериальной клетки (маннозные остатки есть на поверхности микробов), приобретает способность к связыванию с C1q. И таким образом активируется система комплемента с первого компонента. Этот путь очень похож на классический, но активация происходит без участия антител.