II) Иммуномодуляторы экзогенного происхождения

К иммуномодуляторам экзогенного происхождения относятся препараты бактериального и грибкового происхождения. К медицинскому применению разрешены такие средства микробного происхождения, как БЦЖ, пирогенал, продигиозан, нуклеинат натрия, рибомунил, бронхомунал и др. Все они обладают способностью усиливать функциональную активность нейтрофилов и макрофагов. Вот уже более полувека известна иммуномодулирующая роль микобактерий туберкулеза. Самостоятельного значения в качестве иммуномодулятора Вакцина БЦЖ в настоящее время не имеет. Исключение составляет метод иммунотерапии рака мочевого пузыря, с применением вакцины "БЦЖ-Имурон”. Вакцина "БЦЖ-Имурон" представляет собой живые лиофилизированные бактерии вакцинного штамма БЦЖ-1. Препарат применяется в виде инстиляций в мочевой пузырь. Живые микобактерии, размножаясь внутриклеточно, приводят к неспецифической стимуляции клеточного иммунного ответа. БЦЖ-Имурон предназначен для профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после оперативного удаления опухоли, а также для лечения мелких опухолей мочевого пузыря удаление которых невозможно. Изучение механизма иммуномодулирующего действие вакцины БЦЖ. показало, что оно воспроизводится с помощью внутреннего слоя клеточной стенки микобактерий туберкулеза - пептидогликана, а в составе пептидогликана активным началом является мурамилдипептид, входящий в состав пептидогликана клеточной стенки практически всех известных как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий. Однако в силу высокой пирогенности и других нежелательных побочных эффектов сам мурамилдипептид оказался непригодным к клиническому использованию. Поэтому начался поиск его структурных аналогов. Так появился препарат Л и к о п и д (глюкозаминилмурамилдипептид), обладающий наряду с низкой пирогенностью более высокими иммуномодулирующим потенциалом. Ликопид оказывает иммуномодулирующее действие прежде всего за счет активации клеток фагоцитарной системы иммунитета (нейтрофилов и макрофагов). Последние путем фагоцитоза уничтожают патогенные микроорганизмы и, в то же время, секретируют медиаторы естественного иммунитета - цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, колоний-стимулирующий фактор, гамма интерферон), которые, воздействуя на широкий спектр клеток-мишеней, вызывают дальнейшее развитие защитной реакции организма. В конечном итоге Ликопид воздействует на все три основных звена иммунитета: фагоцитоз, клеточный и гуморальный иммунитет, стимулирует лейкопоэз и регенераторные процессы. Основные показания к назначению ликопида: хронические неспецифические заболевания легких как в стадии обострения, так и ремиссии; острые и хронические гнойно-воспалительные процессы (послеоперационные, посттравматические, раневые), трофические язвы; туберкулез; острые и хронические вирусные инфекции, особенно генитальный и лабиальный герпес, герпетические кератиты и кератоувеиты, опоясывающий лишай, цитомегаловирусная инфекция; поражения шейки матки, вызванные вирусом папилломы человека; бактериальные и кандидозные вагиниты; урогенитальные инфекции. Достоинством ликопида является его возможность использования в педиатрии, в том числе в неонатологии. Ликопид используется при лечении бактериальных пневмоний у доношенных и недоношенных детей. Ликопид применяется в комплексном лечении хронических вирусных гепатитов у детей. Поскольку Ликопид способен стимулировать созревание глюкуронилтрансферазы печени новорожденных детей, испытывается его эффективность при конъюгационных гипербилирубинемиях в неонатальном периоде.

III) Синтетические иммуномодуляторы Синтетические иммуномодуляторы получают путем направленного химического синтеза. К этой группе относятся такие давно известные препараты как левамизол и диуцифон. Представитель нового поколения синтетических иммуномодуляторов П о л и о к с и д о н и й (N-оксидированное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом). Препарат обладает широким спектром действия. Он стимулирует функциональную активность фагоцитов, что проявляется в повышенной способности фагоцитов поглощать и переваривать микробы, в образовании активных форм кислорода, повышении миграционной активности нейтрофилов. Суммарным следствием активации факторов естественного иммунитета является повышение устойчивости к бактериальным и вирусным инфекциям. Полиоксидоний повышает также функциональную активность Т- и В-лимфоцитов, NK-клеток. Он также является мощным детоксикантом, т.к. обладает способностью сорбировать на своей поверхности различные токсические вещества и выводить их из организма. С этим связана его способность снижать токсичность ряда лекарственных средств. Препарат показал высокую эффективность при всех острых и хронических инфекционно-воспалительных процессах любой локализации и любого происхождения. Его применение вызывает более быстрое прекращение заболевания и исчезновение всех патологических проявлений. В силу своих иммуномодулирующих, детоксицирующих, антиоксидантных и мембраностабилизирующих свойств Полиоксидоний занял ведущие позиции в урологии, гинекологии, хирургии, пульмонологии, аллергологии и онкологической практике. Препарат прекрасно сочетается со всеми антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми средствами, с интерферонами, их индукторами и входит в комплексные схемы лечения многих инфекционных заболеваний. Полиоксидоний является одним из немногих иммуномодуляторов, рекомендуемых для применения при острых инфекционных и аллергических процессах. Г л у т о к с и м является первым и пока единственным представителем нового класса веществ - тиопоэтинов. Глутоксим представляет собой химически синтезированный гексапептид (бис-(гамма-L- глутамил)-L-цистеинил-бис-глицин динатриевая соль), являющийся структурным аналогом естественного метаболита - окисленного глутатиона. Искусственная стабилизация дисульфидной связи окисленного глутатиона позволяет многократно усилить физиологические эффекты, присущие естественному немодифицированному окисленному глутатиону. Глутоксим активирует антиперекисные ферменты глутатионредуктазу, глутатионтраснсферазу и глутатионпероксидазу, которые в свою очередь активируют внутриклеточные реакции тиолового обмена, а также процессы синтеза серо- и фософоросодержащих макроэргических соединений, необходимых для нормального функционирования внутриклеточных регуляторных систем. Работа клетки в новом окислительно-восстановительном режиме и изменение динамики фосфорилирования ключевых блоков сигнал-передающих систем и транскриптационных факторов, в первую очередь иммунокомпетентных клеток, определяет иммуномодулирующий и системный цитопротекторный эффект препарата. Особым свойством Глутоксима является его способность оказывать дифференцированное воздействие на нормальные (стимуляция пролиферации и дифференцировки) и трансформированные (индукция апоптоза - генетически программированной клеточной гибели) клетки. К основным иммуно-физиологическим свойствам препарата относятся активация системы фагоцитоза; усиление костномозгового кроветворения и восстановление в периферической крови уровня нейтрофилов, моноцитов; увеличение эндогенной продукции IL-1, IL-6, TNF, INF, эритропоэтина, воспроизведение эффектов IL-2 посредством индукции экспрессии его рецепторов. Глутоксим применяется в качестве средства профилактики и лечения вторичных иммунодефицитных состояний ассоциированных с радиационными, химическими и инфекционными факторами; при опухолях любой локализации как компонент противоопухолевой терапии с целью повышения чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии, в том числе при развитии частичной или полной резистентности; при острых и хронических вирусных гепатитах (В и С) с ликвидацией объективных признаков хронического вирусоносительства; для потенцирования лечебных эффектов антибактериальной терапии хронических обструктивных заболеваний легких; для профилактики послеоперационных гнойных осложнений; для повышения устойчивости организма к разнообразным патологическим воздействиям - инфекционным агентам, химическим и/или физическим факторам (интоксикация, радиация и т.д.). Активным компонентом нового иммуномодулятора Г а л а в и т а является производное фталгидрозида. Галавит обладает противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Его основные фармакологические эффекты обусловлены способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. При воспалительных заболеваниях препарат обратимо на 6-8 часов ингибирует избыточный синтез фактора некроза опухолей, интерлейкина-1, активных форм кислорода и других провоспалительных цитокинов гиперактивированными макрофагами, определяющими степень воспалительных реакций, их цикличность, а также выраженность интоксикации. Нормализация регулирующей функции макрофагов приводит к снижению уровня аутоагрессии. Помимо воздействия на моноцитарно-макрофагальное звено, препарат стимулирует микробицидную систему нейтрофильных гранулоцитов, усиливая фагоцитоз и повышая неспецифическую резистентность организма к инфекционным заболеваниям, а также противомикробную защиту. Галавит применяется для патогенетического лечения острых инфекционных заболеваний (кишечные инфекции, гепатиты, рожа, гнойные менингиты, заболевания мочеполовой сферы, посттравматический остеомиелит, обструктивные бронхиты, пневмонии) и хронических воспалительных заболеваний, в том числе с аутоиммунным компонентом в патогенезе (язвенная болезнь, неспецифический язвенный колит, болезнь Крона, поражения печени различной этиологии, склеродермия, реактивный артрит, системная красная волчанка, синдром Бехчета, ревматизм и др.), вторичной иммунологической недостаточности, а также для коррекции иммунитета у онкологических больных в до- и послеоперационном периоде, получающих лучевую и химиотерапию, для профилактики послеоперационных осложнений. К синтетическим иммуномодуляторам относится также большинство индукторов интерферона. Индукторы интерферона представляют собой разнородное по составу семейство высоко-и низкомиолекулярных синтетических и природных соединений, объединенных способностью вызывать в организме образование собственного (эндогенного) интерферона. Индукторы интерферона обладают антивирусными, иммуномодулирующими и другими характерными для интерферона эффектами. П о л у д а н (комплекс полиадениловой и полиуридиновой кислот) - один из самых первых индукторов интерферона, применяемый с 70-х годов. Его интерферониндуцирующая активность невысока. Полудан испопользется в виде глазных капель и инъекций под конъюктиву при герпетических кератитах и кератаконюнктивитах, а также в виде апликаций при герпетических вульвовагинитах и кольпитах. А м и к с и н - низкомолекулярный индуктор интерферона, относящийся к классу флуореонов. Амиксин стимулирует образование в организме всех видов интерферонов: a, b и g. Максимальный уровень интерферона в крови достигается примерно через 24 часа после приема Амиксина, повышаясь по сравненью с его исходными значениями в десятки раз. Важной особенностью Амиксина является длительная циркуляция (до 8 недель) терапевтической концентрации интерферона после курсового приема препарата. Значительная и продолжительная стимуляция Амиксином выработки эндогенного интерферона, обеспечивает его универсально широкий диапазон противовирусной активности. Амиксин также стимулирует гуморальный иммунный ответ, увеличивая продукцию IgM и IgG, восстанавливает соотношение Т-хелперы/Т-супрессоры. Амиксин применяется для профилактики гриппа и других ОРВИ, лечения тяжелых форм гриппа, острых и хронических гепатитов В и С, рецидивирующего генитального герпеса, цитомегаловирусной инфекции, хламидиоза, рассеянного склероза. Н е о в и р - низкомолекулярный индуктор интерферона (производное карбоксиметилакридона). Неовир индуцирует в организме высокие титры эндогенных интерферонов, в особенности раннего интерферона альфа. Препарат обладает иммуномодулирующей, противовирусной и противоопухолевой активностью. Неовир применяют при вирусных гепатитах В и С, а также при уретритах, цервицитах, сальпингитах хламидийной этиологии, вирусных энцефалитах.

Ц и к л о ф е р о н - препарат подобный неовиру (метилглюкаминовая соль карбоксиметиленакридона), низкомолекулярный индуктор интерферона. Препарат индуцирует синтез раннего альфа-интерферона. В тканях и органах, содержащих лимфоидные элементы, циклоферон индуцирует высокий уровень интерферона, сохраняющийся в течение 72 часов. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения Циклоферона являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. В зависимости от исходного состояния имеет место активация того или иного звена иммунитета. Препарат индуцирует высокие титры альфа-интерферона в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие), активирует стволовые клетки костного мозга, стимулируя образование гранулоцитов. Циклоферон активирует Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперов и Т-супрессоров. Преодолевает гематоэнцефалический барьер. Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, гриппа, гепатита, герпеса, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, вируса папилломы и других вирусов.Установлена высокая эффективность препарата в комплексной терапии острых и хронических бактериальных инфекций (хламидиозы, рожистое воспаление, бронхиты, пневмонии, послеоперационные осложнения, инфекции мочеполовой сферы, язвенная болезнь) в качестве компонента иммунотерапии. Циклоферон проявляет высокую эффективность при ревматических и системных заболеваниях соединительной ткани, подавляя аутоиммунные реакции и оказывая противовоспалительное и обезболивающее действие. Иммуномодулирующий эффект Циклоферона выражается в коррекции иммунного статуса организма при иммунодефицитных состояниях различного происхождения и аутоиммунных заболеваниях. Циклоферон - единственный из индукторов интерферона, выпускающийся в трех формах: циклоферон в растворе для инъекций, циклоферон в таблетках и циклоферон линимент, каждая из кторых имеет свои особенности применения.

Й о д а н т и п и р и н (1-фенил-2,3-диметил-4-йодпиразолона-5) - индуктор бета-интерферона "позднего типа", существенно повышает активность фибробластов и индуцирует их антивирусную резистентность, задерживает проникновение вируса в клетку за счет стабилизирующего действия на биологические мембраны, стимулирует продукцию антител. Применяется для лечения и профилактики клещевого энцефалита, грипа, ОЗВЗ у взрослых. Р и д о с т и н - индуктор интерферона, на основе двуспиральной РНК киллерных штаммов дрожжей Sacchromyces cerevisiae. Помимо стимуляции выработки интерферона, активирует фагоцитоз, естественные киллерные клетки и другие процессы, противодействующие инфекции. Ридостин эффективен при герпетичекой инфекции, хламидиозе, гриппе и ОРВЗ. А л п и з а р и н (магниферрин) - новый препарат растительного происхождения, оказывающий прямое противовирусное действие на вирус простого и опоясывающего герпеса, цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека, и обладающий умеренными антимикробными свойствами. Помимо этого Алпизарин обладает иммуномодулирующими совойствами: индуцирует продукцию гамма интерферона, стимулирует антителообразование и активность Т-киллеров.

Таким образом, сегодня в руках врачей находится целый арсенал иммуномодуляторов, рассчитанных на множество конкретных случаев. В данной области Россия опережает многие развитые страны, где разработано и внедрено по 4 -5 препаратов, в России же - десятки. Наличие большого числа иммуномодуляторов не должно пугать практических врачей. Иммунная система состоит из ряда тесно связанных в функциональном плане компонентов, задача которых заключается в элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы. У каждого из компонентов этой системы могут быть свои относительно специфические агенты. Эра иммунокорригирующей терапии только началась, и после применения в клинической практике в конечном итоге будут отобраны наиболее эффективные препараты, которые, как аспирин, сердечные гликозиды, антибиотики и др., надолго войдут в число базисных препаратов в лечении тех или иных заболеваний. Как известно, практика - лучший критерий истины.

2. Цель занятия

Цель занятия: познакомиться с основами иммунокоррегирующей терапии, усвоить понятия активной и пассивной иммунотерапии, знать основные группы иммунотропных препаратов и механизмы их действия, показания к иммунокоррекции.

Студент должен знать:

1. Определение терминов иммунотерапия, иммуностимулятор, имму­номодулятор, иммунодепрессант.

2. Основные варианты иммунокорригирующего воздействия на орга­низм человека.

3. Основные механизмы воздействия иммунокорригирующих препара­тов на организм человека.

4. Основные принципы иммунотерапии.

5. Различия между иммуномодуляторами, иммуностимуляторами и иммунодепрессантами.

6. Классификацию основных иммунотропных препаратов.

7. Свойства и показания к применению различных классов иммунокор­ригирующих средств.

8. Основные принципы применения иммунокорригирующих препара­тов.

9. Возможности иммунокоррекции при различных типах иммунологи­ческой патологии: иммунодефицитах, аллергических и аутоиммун­ных заболеваниях.

Студент должен уметь:

1. Разбираться в основных группах иммунокорригирующих препара­тов.

2. Назначать иммунокорригирующие средства, с учетом патогенеза, фазы и стадии заболевания, и механизм действия иммунокорриги­рующего лекарственного средства.

3. Контрольные вопросы

1. Определение терминов иммунотерапия, иммуностимулятор, имму­номодулятор, иммунодепрессант.

2. Основные варианты иммунокоррегирующего воздействия на орга­низм человека.

3. Основные механизмы воздействия иммунокоррегирующих препара­тов на организм человека.

4. Что такое иммунотерапия?

5. Какие основные показания к иммунотерапии вы знаете?

6. Какие принципы иммунотерапии вы знаете?

7. На какие группы можно разделить иммунотропные лекарственные средства?

8. Назовите основные классы иммунотропных препаратов, показания к применению, побочные действия и противопоказания.

9. Различия между иммуномодуляторами, иммуностимуляторами и иммунодепрессантами.

10. Возможности иммунокоррекции при различных типах иммунологи­ческой патологии: иммунодефицитах, аллергических и аутоиммун­ных заболеваниях.

4. Перечень литературы

1. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология. Норма и патология. Учебник. - 3-е изд., М., Медицина, 2010. - 752 с. - [с. 579 - 613].

2. Хаитов P.M. Иммунология: учебник для студентов медицинских вузов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -320с.-[с. 164-198].

3. Плейфер Дж. Наглядная иммунология. М., 1999. -96.

4. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. М., Мир, 2000. – 592 с.

5. А.А.Ярилин. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999 г., с. 494 - 517.

6. А.А.Михайленко, Г.А.Базанов, М.Н.Калинкин. Аллергия и аллергические заболевания. Москва- Тверь, Триада, 2002. - 176с.

ЗАНЯТИЕ №6

ТЕМА: ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОДОНТОГЕННЫМИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

1. Содержание темы

Клинические признаки иммунологической недостаточности

Выявление признаков иммунопатологической недостаточности позволяет сформировать группу риска для проведения клинической иммунодиагностики. Иммунологическая недостаточность включает 4 основных синдрома:

1. Инфекционный синдром (рецидивирующие, хронические инфекции):

• бронхиты хронические, часто повторяющиеся с единичными пневмониями в анамнезе;

• бронхиты с единичными пневмониями и в сочетании с хронической инфекцией ЛОР-органов: синуситами, гнойным средним отитом;

• бронхиты в сочетании с повышенной чувствительностью к ОРВИ с бронхоспастическим компонентом;

• пневмонии рецидивирующие, хронические, непрерывно текущие, бронхопневмонии, плевропневмонии;

• флегмонозные ангины в сочетании с хроническим тонзиллитом, перитонзиллярные абсцессы полости рта;

• бактериальные инфекции кожи и подкожной клетчатки (абсцессы, флегмоны, септические гранулемы, рецидивирующий парапроктит)

• грибковые инфекции кожи и слизистых (кандидоз)

• афтозные, терапевтически резистентные стоматиты в сочетании с повышенной чувствительностью к ОРВИ;

• ОРВИ, повторяющиеся более 3-4 раз в году;

• повышенная чувствительность к ОРВИ в сочетании с рецидивирующим герпесом;

• гастроэнтеропатия с хронической диареей, дисбактериозом;

• повторные лимфадениты, лимфоаденопатия;

• длительный субфебрилитет, лихорадка неясной этиологии.

2. Аллергический синдром:

• атопический дерматит, экзема в сочетании с повышенной чувствительностью к ОРВИ, наличие инфекционного компонента кожно-атопических проявлений, тяжелый атипический синдром;

• астматический бронхит, атоническая бронхиальная астма, поллиноз;

• аллергические реакции к пищевым продуктам, к лекарственным веществам, биопрепаратам, химическим веществам, к домашней пыли.

3. Аутоиммунный синдром:

• аутоиммунные заболевания: ревматоидный артрит системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит, системные васкулиты, аутоиммунные гранулоцотозы, тромбоцитопении, гемолитические анемии, аутоиммунный тиреоидит, рассеянный склероз, миастения gravis, неспецифический язвенный колит;

• болезни иммунных комплексов: аутоиммунный гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, инсулинозависимый сахарный диабет с частыми инфекциями, локализованными абсцессами.

4. Иммунопролиферативный синдром:

• опухоли иммунной системы: лимфомы, лимфосаркомы, болезнь Ходжкина, острый и хронический лимфолейкоз, саркома Капоши.

• урогенитальные инфекции, хронические пиелонефриты с частыми обострениями (без аномалии развития мочевыводящей системы).

ИММУНОДЕФИЦИТЫ