Из клеток-предшественников (лбл)

ЛБЛ составляют ~20-25% всех случаев НХЛ в возрастной группе до 18 лет, из них до 75% составляют лимфомы из предшественников Т-клеток и до 25% - В-клеток. Это быстро прогрессирующие высоко агрессивные опухоли, без лечения заканчиваются фатально в течение нескольких месяцев. При использовании современных программ терапии результаты долгосрочной выживаемости достигают 80%,

ЛБЛ из Т-клеток-предшественников

Т-ЛБЛ – типичны для мальчиков-подростков. Развивающиеся в ранние сроки (обычно на 1-м году ремиссии) рецидивы практически инкурабельны.

Инициальная локализация в 50% случаях в средостении (лимфоузлы и тимус) с развитием синдрома верхнего средостения и плевральным выпотом; также могут быть поражены периферические л/у, кожа, печень, лимфоидные образования вальдейерова кольца, гонады; чаще, чем при других НХЛ, в процесс вовлечены костный мозг и ЦНС.

Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток Т-ЛБЛ

Позитивны: терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза (TdT), CD7 и цитоплазматическая CD 3; вариабельны СD 1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD 10 +/-; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD 13; 33; 117.

В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др.

Клинические проявления обусловлены локализацией опухоли, нередко в сочетании с В - симптомами. Часто первые симптомы болезни обусловлены сдавлением опухолью сосудов и органов, расположенных в средостении. Как правило, на этом этапе в процесс уже вовлечены костный мозг и, нередко, - ЦНС. Это следует учитывать при определении тактики лечения Т-ЛБЛ, которое должно включать наряду с цитостатической интенсивной терапией необходимость выполнения срочных мероприятий, направленных на поддержание основных жизненных функций, четко рассчитанную инфузионную терапию, профилактику/лечение инфекционных осложнений, обусловленных цитопенией, и симптомов поражения центральной и периферической НС.

ЛБЛ из В-клеток-предшественников ( преВ-ЛБЛ)

Особенностью является нередкость инициальной локализации опухоли в костях, периферических лимфоузлах, коже и подкожной клетчатке, иногда – в глоточных миндалинах. Крайне редко в процесс вовлекается средостение, органы брюшной полости.

Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток В - ЛБЛ

Позитивны:ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD 19 и цитоплазматическая (cyt)CD79a; CD 20 и

CD 22 вариабельны. Иногда в цитоплазме определяются легкие цепи иммуноглобулина

(cyt-µ). Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не

исключает диагноза В-ЛБЛ; CD 45 может быть негативен. Молекулярно-генетические

особенности охарактеризованы мало, не имеют прогностического значения.

Лечение лбл

из Т- и В-предшественников

С середины 70 гг в лечении лимфобластных НХЛ у детей и подростков используют ОЛЛ-ориентированные программы ПХТ, основными элементами которых являются:

- длительная, продолжительностью суммарно 24 – 30 месяцев, непрерывная программная лекарственная терапия, меняющаяся по интенсивности выполнения и дозовых нагрузок,

- базовые препараты – глюкокортикоиды и винка алкалоиды, антрациклины, средне-/высокодозовый метотрексат, +/- L-аспарагиназа, цитарабин и эпиподофилотоксины;

• непрерывная поддерживающая терапия – до 1,5 – 2-х лет в составе 6-меркаптопурина (6-МП) (постоянный прием ро) + метотрексат в низких дозах еженедельно – важнейший элемент лечения. Нарушения выполнения поддерживаюшего этапа лечения могут быть причиной рецидивирования болезни;

• интенсивность терапии определяется стадией НХЛ;

• профилактика и лечение поражения ЦНС включает эндолюмбальные введения цитостатиков +/- краниальное облучение 12-18 Гр; стандартом является выполнение лучевой терапии на линейном γ-ускорителе.

Независимо от иммуноварианта (T- или B - лимфобластного) протоколы лечения ЛБЛ включают:

- фазу индукции, основные препараты преднизолон, винкристин, антрациклины, L-аспарагиназа системно; метотрексат и цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках;

- фазы консолидации и реиндукции (в зависимости от стадии и группы риска), при этом к указанным препаратам добавляются циклофосфан, цитозар в стандартных дозировках, 6-меркаптопурин, высокодозовый метотрексат; продолжается эндолюмбальная профилактика (лечение) поражения ЦНС.

- длительная - до 2 лет - поддерживающая терапия, основные препараты 6-меркаптопурин (6-МП) 50 – 75 мг/м²/д р.о. ежедневно, и метотрексат 20- 30 мг/м²/д еженедельно р.о. или в.м. с модификацией по анализу крови (лейкоцитоз).

От использования краниального облучения для профилактики ЦНС поражения в большинстве протоколов отказались, его применяют только больным с инициальным поражением ЦНС. Для интенсификации профилактики поражения ЦНС предложено увеличить количество э/л введений метотрексата в фазах индукции и реиндукции.

Терапевтическая стратификация: независимо от иммунофенотипа определение группы прогностического риска основано на стадии НХЛ.

Группа стандартного риска: больные ЛБЛ, I и II стадии

Группа среднего риска: больные ЛБЛ, III и IV стадии

Группа высокого риска: отсутствие ремиссии на 33 сутки индукционной терапии

Элементы лечения больных ЛБЛ групп стандартного и среднего риска представлены в таблицах 2 и 3, на рис.1

Таблица 2 . Составные элементы лечения ЛБЛ

Элемент терапии	Набор химиопрепаратов
Индукционная терапия (протокол I)	Преднизолон (PRED) или дексаметазон (DEXA), винкристин (VCR), даунорубицин (DNR), L-аспарагиназа (L-ASP), метотрексат (MTX), циклофосфамид (CPM), цитарабин (ARA-C), 6-меркаптопурин (6-MP).
Консолидирующая терапия	6-MP, HD MTX (высокодозовый метотрексат)
Реиндукционная терапия (протокол II)	Дексаметазон (DEXA), L-ASP, доксорубицин (DOX), VCR, ARA-C, CPM, 6МП
Поддерживающая терапия	6-MP, MTX.

Табл.3 Контрольные обследования в индукции

День лечения	R-графия грудной клетки	УЗИ брюшной полости	КТ / МРТ областей инициального поражения	КМП	ОАК + фор-мула	Б/Х крови + ЛДГ
8 день 15 день 22 день 33 день	+ + + +	+ + + +	+	+ +	+ + + +	+ + + +

Рис.1 Схемы элементов протокола БФМ 90 для лечения ЛБЛ

из Т- и В-предшественников

95

протокол М модифицированный

• В оригинальном протоколе без модификации метотрексат используется в дозе 5 г/м²/24ч