4.1.4. Мутациялар

Мутациялар днқ – ның құрлымдық өзгерiсi, ол тұқымқуалаушылық қасиеттерінің (нақты бiр қасиетінің) өзгеруiмен сипатталады.

Мутацияларды шығу тегіне, ДНҚ- ның бiрiншiлiк құрлымдық өзгерiстерiне, мутацияға ұшыраrан бактерия жасушасының фенотиптiк өзгерiстерiне және басқа да қасиеттеріне қарап жiктеуге болады.

Шығу тегіне байланысты мутацияларды спонтанды және индуцирленген деп бөлуге болады. Бiрiншiсi табиғи немесе спонтанды құбылыс,оның айқындылық дәрежесі мутацияның түріне және микроб популяциясының түріне байланысты болады. Олар әр түрлi себептер мен жағдайлардың әсерінен in vivo – және in vitro - микроб популяцияларынан көрiнедi (адам организмінің табиғи биотоптарында), мысалы, репродукцияланатын ферменттердің немесе ДНҚ - ның репликациясы кезiндегi ДНҚ- полимеразаның жұмыстарында қателіктер кеткен жағдайда. Мутациялар синтезделiп жатқан ұрпақтың (дочерная) тізбектің бiр азоттық негiзiнiң орнына басқа ата - аналық тiзбектегi комплементсiз негiз қате тiркескенде пайда болады, мысалы адениннің орнына комплементтi тимин, гуанин немесе цитозин тiркеседi.

Табиғи фонның өзгеру себебi инсертациялық мутацияларға (ағылшынша insertion - жалғау) байланысты болуы мүмкін, олар микроб жасушасының хромосомасына Is - тiркестiктер, транспозондар және плазмидалар тiзбектелгенде түзiледi. Бұл кезде мутация фенотипi олардың интеграциялану орнына байланысты болады: егер олар промоторға жақын түзiлсе, реттеуші гендердің қызметі бұзылады, ал құрлымдық генге жақын түзiлсе - кодталып қойғаи өнімнің синтезi бұзылады. Бактерияларда мутатор - гендер бар болса мутация жиiлiгi 100 немесе одан да жоғары болады.

Индуцирленген мутациялар тәжірибе кезiнде белгiлi бiр мутагендермен әсер ету арқылы болатын құбылыстар.

Мутациялаушы гендердің санына байланысты гендiк және хромосомалық мутацияларда ажыратады.

Бiрiншiлерi бiр генде ғана өзгерiс енгiзедi және нүктелiк деп аталады, ал екiншiлерi бiрнеше генге әсер етеді.

Нүктелiк мутациялар ДНҚ- да қос азоттық негіздердің алмасуы мен тіркесуі түрiнде көрiнедi, олар бiр кодонның өзгеруiне әкеледі, нәтижесінде бiр аминқышқылының орнына басқа, бiрде -бiр аминқышқылын кодтай алмайтын, бос кодон түзiледi. Соңғысын нонсенс мутациялар деп атайды.

Азоттық негіздердің бiр жұбының тipкecyi немесе түсiп қалуы арқылы жүретiн мутация түрі басқада барлық кодондардың өзгеруiне әкеледі. Бұндай мутациялар оқылудың жылжуы деп аталады. Олар бiр генге де әсер етуі мүмкін.

Нүктелiк мутациясы бар микроорганизмнің бiр генiнде, тағы осы генде екiншiлiк мутация пайда болуы мүмкін, нәтижесінде жабайы фенотипі қалпына келедi. Бұндай мутанттық фенотиптің пайда болуына әкелген бiрiншiлiк мутацияны – төте, ал қайтадан жабайы фенотиптiк қайтымдылық мутация түзген түрін қайтымды (кері) деп атайды. Бұндай жағдай, тiкелей мутациялық өзгерiс бiрiншi мутацияланған геннің қос негiздерi қарапайым ауысқан жағдайда болуы мүмкін. Тiкелей мутация қос тiзбек АТ -ның ГЦ -ға ауысуының нәтижесінде, ал кері мутация ГЦ - жұбының АТ- ға ауысуына байланысты. Табиғи реверсия кезiнде фенотип қана емес, генотип те қалпына келедi. Фенотиптi қалпына келтiру супрессияға да байланысты болуы мүмкін, яғни мутантты фенотип басылады, ол мутациялық өзгерістердің себептерiн жойған кезде көрiнедi. Мысалы, егер бiрiншi мутация кезiнде геннің ДНҚ -ның. бiр бөлiгiне нуклеотид жұбы тіркессе немесе түсiп қалса, ал басқасында мутация керiсiнше болса (түсiп қалса немесе тіркессе), онда информацияны дұрыс оқу қалпына келедi. Бұндай супрессия түрі екiншiлiк деп аталады.

Геннен тыс супрессия кезiнде бiрiншiлiк мутациялық өзгерістердің айқындығын басатын екiншiлiк мутациялар супрессорлық - гендерде локализацияланады, олар тасымалдаушы РНҚ (тPHҚ) синтезiн кодтайды. Бұндай мутациялар тPHҚ -ның өзгеруiне әкелуі мүмкін, нәтижесінде синтезделетiн полипептидке қажетті аминқышқылы жеткiзiледi. Бұл кезде генотип емес, фенотип қалпына келедi.

МЕДИЦИНАЛЫҚ МИКРОБИОЛОГИЯ

81

Хромосомалық мутациялар днқ -ның жеке фрагменттерінде ipi өзгерістердің болуымен сипатталады. Олар нуклеотидтердің шамалы немесе көп бөлігінің түсiп қалуы (делеция), немесе ДНҚ - ның бiр бөлігінің 180° -қа бұралуы (инверсия), немесе днқ - ның қандайда - бiр бөлігінен қайталануы (дупликация) салдарынан болады. Хромосомалық мутациялардың түзiлу механизмінің бiрiне Is - тіркес- тердің және транспозондардың днқ - ның бiр бөлiгiнен келесiсiне; немесе репликоннан репликонға (хромосомадан плазмидаға немесе керiсiнше) көшуiмен байланысты.

Нәтижесінде мутация түзiледi, себебi транспозондық элемент қосылған кезде геннің қызметі бұзылады. Көшу кезiнде олар гендiк материалдың делециясын немесе инверсиясын, ал днқ - ның жаңа бөлiмiне қосылғанда 6 - 9 жұп нуклеотидтер жұбынын дупликациясын туғызуы мүмкін.

Фенотиптiк өзгерiстерiне байланысты мутацияны бейтарапты, шартты - летальдi, летальдi деп бөледі. Бейтарапты мутациялар қандайда бiр қасиеттерінің фенотиптiк өзгерiстерiмен көрiнбейдi, себебi олар синтезделетiн ферменттердің белсендiлiк қасиеттеріне әсер етпейді.

Өзгеріске әкелсе, бірақ ферменттің белсендiлiк қасиетін жоғалтпаса оларды шартты - летальдi деп атайды. Қоршаған орта жағдайларына байланысты микроорганизмдер өз тiршiлiктерiн сақтап қалуы мүмкін немесе керiсiнше жойылады. Мысалы, ts - мутант бактериялар (температураға сезiмтал) 37°С - та ферменттердi синтездеу қабiлеттiлiктерiн сақтайды, ал 42°С - та бұл қасиеттерін жояды. Сондай - ақ жабайы бактериялардың типтерiнде сәйкес ферменттер екі температурада да белсендi келедi.

Летальдi мутациялар бактерия жасушасының маңызды ферменттi синтездеу қабілетінің толық жойылуымен сипаталады. Көбінде бұндай мутациялар гендердің топтарын қоршап алған үлкен делециялар кезiнде немесе хромосомалық мутацияның басқа түрлерiнде кездесуi мүмкін. Сонымен оларға гендерiнде днқ - полимераза синтезi туралы информацияны алып жүретiн мутациялар жатады.

Мутациялар фенотипiнде морфологиялық және биохимиялық қасиеттерінің жойылуы немесе өзгеруi түрiнде көрiнедi, мысалы: талшықтарын, кiрпiкшелерiн, капсулаларын, жасуша қабықтарын; қандай - да бір көмірсуларды ферменттеу, белгiлi - бiр аминқышқылдарын, витаминдердi басқа да байланыстарды синтездеу қасиеттері, дәрілік немесе дезинфекциялык заттарға және т.б. тұрақтылықтың қалыптасуы.

Белгiлi - бiр аминқышқылдарына, азоттық негiздерге, өсу факторларына тәуелді мутанттар - ауксотрофтылар деп аталады. Олар өсу қабілетін тек, сондай жетiспейтiн фермент қосылған дайын қоректік ортада толықтырылған жағдайда ғана сақтайды.

Микрооргаиизмнің қандайда бiр фенотиптiк қасиеттерінің өзгеруiн модификация деп атайды.

Мутациядан ерекшелiгi олар геноммен бақыланып отырса да днқ - ЛЫҚ: құрылымы бiрiншiлiк өзгерiстерге ұшырап, жойылып кетпейді.

Модификациялар жеке микроб жасушасының немесе жалпы популяцияның өзгеріске ұшыраған қоршаған ортаға жауабы болып табылатын адаптациялық реакциясы ретiнде көрiнедi. Бұндай өзгеріс түрі микроб популяцияларының қоршаған ортаға тез үйренiп, сол жағдайда еөз тiршiлiгiн сақтап қалуларына мүмкiндiк бередi.

Модификациялар морфологиялық, биохимиялық және басқа да модификациялық құбылысты сақтау қажет болмағанда оларды туғызатын факторлардың әсерін жою арқылы бастапқы фенотипiне орала алу қасиеттер.мен керiнедi.

Модификацияның биохимиялық негiзiн индуцибельдi ферменттердің синтезi құрайды, ал олар реттеушi гендермен бақыланатын сәйкес құрылымдың гендердің индукциясы және реперессиясымен аяқталады. Мысалы, iшек таяқшасы лактоза болған жағдайда ғана оны ферменттеуге қажетті ферменттердi синтездей алады. Стафилококтар тек пенициллин болғанда ғана сол антибиотиктi бұзатын ферменттi синтездей алады.

Модификацияларға кейбiр микроорганизмдердің «үнсiз» гендерінің қосындыларын (өзгермеген) жатқызуға болады, себебi жұқпалы аурулар кезiнде олардың антигендерi алмасады.Сонымен бiрге модификацияларға бағдарламаланған гендiк ақпараттардың өзгеруiн де жатқызуға болады, ол геннің хромосомаға миграцияланып (кешуi), әр түрлi жиiлiкте белгiлi бiр локустарға тiркесiп, нәтижесінде қасиеттерінің өзгеруiмен сипатталады. Гендi қалпына келтiру механизмі де болады, ол кезде өз қасиеттерін

82

оқулық

қайта қалпына келтiредi. Бұндай модификация түрлерiне гонококтардың, мерез трепонемасының, қайталама сүзек боррелияларының, тырысқақ вибрионының антигендiк құрлысындағы өзгерiстер жатқызылады.

Модификациялар антибиотиктермен, мысалы пенициллинмен тiкелей әсер еткенде пайда болуы мүмкін. Соның салдарынан түзiлген, жасуша қабығын жоғалтқан L - пiшiндi бактериялар иесінің жасушасының iшiнде сақталып қана қоймай, көбейiп, пенициллиннің әсері тоқтатылған жағдайда қайта қалпына келе алады. Көптеген бактерияларды антисептиктердің суббактериостатикалық концентрациясы бар қоректік ортасында өсiргенде олар модификацияға ұшырап, морфологиялық және басқа да қасиеттерін өзгертуі мүмкін.

R - S - диссоциациялар. Өзгергіштіктің бiр түрі бактериялардың R - S - диссоциациялары болып табылады. Олар бактерия жасушасының бiр - бiрiнен тығыз қоректік ортада түзген колонияларының сипатына байланысты ерекшеленетiн өзгергiштiк. R - колониялардың айнала шетi бұдыр, ал S - колониялардың айналасы тегіс болып келедi. Колониясының өзгеруiмен қатар микроорганизмнің басқа да қасиеттері өзгеруi мүмкін.

4.1.5. Бактериялардың рекомбинациясы

Генетикалық рекомбинация - екі геном арасындағы, яғни рекомбинант днқ түзiлуiне, екі ата - ананың да гендерiне сай бүршiктiк геномның түзiлуiне әкелетін әр түрлi генотиптерi бар екі геннің ара - қатынасы,

Бактерияларда жыныстық көбею мен мейоз болмайды. Рекомбинация процесiнде донор бактериялар - олар жасушаларға генетикалық материалды тасымалдайды және реципиент - қабылдаушы жасуша қатысады. Реципиент - жасушаға донор - жасушаның хромосомасының бiр бөлiгi ғана ендi. Рекомбинацияның мәнісі - бактериялар арасында генетикалық ақпаратты тасымалдау болып табылады .. Ол келесi үш механизм арқылы жүзеге асырылады: конъюгация (бактериялар қатынасы кезiнде бiреуi конъюгативтi плазмиданы алып жүредi), трансдукция (әлсіз бактериофагтың көмегімен) трансформация (жоғарыполимеразалы ДНҚ көмегімен).

Коньюгация. Генетикалық материалды донор - жасушадан реципиент - жасушаға жасушалардың жанасуы кезiнде берiлуiн конъюгация деп атайды.

Генетикалық материалды донор - жасушадан реципиент-жасушаға жасушалардың жанасуы кезiнде берiлуiн алғаш рет Дж. Ледерберг пен Э. Тейтум 1946 ж. тапқан.

Конъюгация процесiндегi негiзгi жағдай - донор - жасушада трансмиссивтi плазмиданың болуы.Трансмиссивтi плазмидалар жыныстық кiрпiкшелердi код-тайды, ол арқылы донор - жасушадан реципиент - жасушаға көпiрше түзiлiп, плазмидалық днқ жаңа жасушаға өтедi. F факторы бар донор - жасушалар F+, ал F ~ факторы жоқ реципиент-жасушалар F- деп белгiленедi. Егер F - факторы автономды жағдайда донор - жасушада болса жанасу арқылы (F+ ~ F) реципиент - жасуша донорлық қасиетті алады. Конъюгация кезiнде хромосомалық гендердің тасымалдануы бiр бағытта жүредi, трансмиссивтi плазмиданың өзi соңында өтедi. Конъюгациялық көпiрше нәзік болғандықтан жыныстық фактор реципиент - жасушаға берiлмеуi мүмкін, сондықтан түзiлген рекомбинант донорлық қасиетке ие бола алмайды.

Трансдукция. Трансдукция - бактерия ДНҚ - ның әлсіз бактериофаг арқылы берiлуiн айтады, Бұл процестi 1951 - жылы Н. Циндер мен дж. Ледерберг ашқан. Фаг бактерия iшiнде репликацияланып жатқан кезде бактерия ДНҚ -нын фрагментi фагқа енiп фагтық инфекция көзiнде реципиенттi бактерияға берiледi. Трансдукциянын екі типi болады: жалпы трансдукция - бактерияфаг бактерия хромосомасының кез келген бөлігін тасымалдайды; спецификалық трансдукция - фаг ДНҚ - лы бактерия хромосомасына профаг түзiп интеграцияланғанда атқарылады,

Трансформация. Трансформация феноменiн алғаш 1928 жылы Ф. Гриффитс пневмококктың

капсуласыз R- штамының (Streptococcus pneumoniae) S - формалы капсулалы штаммға айналуын байқаған. Гриффитс тышқандарға бiр уақытта авируленттi R- жасушалар және қыздырып өлтiрiлген S -

МЕДИЦИНАЛЫҚ МИКРОБИОЛОГИЯ

83

жасушалардың аз мөлшерiн еңгiзген. R- жасушалар капсулалық заты S П - типiне жататын - штамм ға тән, ал қыздырып өлтiрiлген S - штамдар S IП типiне тән, өлген тышқандардың қанынан S ПI типтi вируленттi капсулалы пневмококтар бөлiнген. Трансформациялык фактордың табиғатын 1944 жылы о. Эвери, К. Мак - Леод, М. Мак - Картилар дәлелдеген. Олар ДНҚ капсупалық пневмококктардан капсуласыз пневмококктарға капсуланы трансформациялайтының көрсетті. Осы жол арқылы генетикалық ақпаратты ДНҚ ғана тасымалдаушы екенін дәлелдеді.

Трансформациялық белсендiлiкке тек екі жiпшелi жоғары спиральданған ДНҚ молекуласы ғана ие.

Ол реципиент - жасушаға ДНҚ - ның бiр жiпшесi ғана енедi, ал екiншiсi жасуша мембранасында энергия жұмсап деградацияланып жатады. Рекомбинация бiр жiпшеде жүредi, нәтижесінде гетеродуплекстi молекула түзiледi, бiр жiбi реципиент генотипі, екiншiсi рекомбинантты генотип. Рекомбинантты трансформанттар тек репликациялық циклден кейiн ғана түзiледi.

4.1.6. Вирустар генетикасының ерекшелiктерi

Вирустық геномның құрылысындағы ерекшелiктерге тұқымқуалаушылық ақпарат вирустың түріне байланысты ДНҚ - га да PНҚ - ға да жазыла беретiнi жатады.

Вирустардың мутациясы вирустың нуклеин қышқылының репликациясы кезiнде, немесе бактериялардағы сияқты сыртқы орта факторларының және мутагендердің әсерінен спонтанды пайда болуы мүмкін.

Вирустык геномның фенотиптiк мутациясы антигендiк құрылымда, сезiмтал жасушада өнiмдi инфекция қоздыруға қабiлетсiздiкпен, өнiмдi циклдың температураға сезімталдылығымен, сонымен бiрге агарлы жабынды астында жасуша дақылдарындағы вирустар түзетiн таңдақтарының пiшiнiнiң, және мөлшерінің өзгеруiмен көрiнедi.

Вирустардың қасиеттері сезiмтал жасушаларды бiр мезгiлде бiрнеше вируспен жұқтырғанда өзгеруi мyикiн. Бұндай жағдайдағы өзгерiс материалдар арасында ар вирусқа тән нуклеин қышқылдарының алмасуы (генетикалық рекомбинация және генетикалық реактивация) кезiнде немесе генетикалық материалдың алмасуынан болмайтын процестер нәтижесінде (комплементация және фенотиптiк араласу) болуы мүмкін.

Генетикалық рекомбинация, көбiнде ДНҚ - лы вирустарда жиi кездеседi. PНҚ - лы вирустардың iшiнде ол жағдай фрагменттелген геномы барларда, мысалы тұмау вирусында кездеседi. Рекомбинация кезiнде геномның гомологиялық аймактарымен алмасу жүредi.

Генетикалық реактивация,әр түрлi гендерде мутациясы бар туыс вирустар геномдары арасында байқалады. Генетикалық материалды қайта бөлу нәтижесінде толық бүршiктi геном қалыптасады.

Комплементация, жасушаға жұғатын екі вирустың бiреуi мутация салдарынан қызмет атқармайтын ақуыз синтездеген жағдайда кездеседi. Мутантсыз вирус толық ақуыз синтездей отырып мутантты вирустағы жетiспеушiлiктi толыктырады,

Фенотиптик араласу, сезiмтал жасуша екі вируспен аралас жұқтырыпғанда ұрпағының бiразы екі вирусқа да тән фенотиптiк қасиеттер алады,Ол кезде генотип өзгермейді.

4.2. Жұқпалы ауруларға диагноз қоюдың генетикалық әдiстерi

Рестрикционды талдау. Бұл әдіс рестриктаза деп аталатын ферменттің қолданылуына байланысты негiзделген. Рестриктазалар - эндонуклеазалар, олар ДНҚ молекуласының фосфатты байланыстарын бос жерлерде емес, белгiлi бiр нуклеотидтердің тiркестiктерiн де үзе отырып ыдыратады. Молекулалық генетиканың әдістері үшiн негiзгi орынды рестриктаза алады, олар орталык симметриялы және симметрияның орталык осінен екі жаққа бiрдей оқитын қабілеті бар тiркестiктердi таниды.

ДНҚ - ның үзiлген нүктесі симметрияның осімен сәйкес келуi мүмкін, немесе оған сәйкес жылжытылуы мүмкін.

8 4

Қазіргі кезде әр түрлi бактериялардан 175-ке жуық бiрнеше рестриктазалар бөлiнген және тазартылған.

Егер белгiлi микробтан бөлiнген ДНҚ - ны белгiлi бiр рестриктазамен өңдесе, ол ДНҚ фрагменттерінің белгіленген қатаң айқын мөлшерінің түзiлуiне әкеледі.

Әр типтің фрагменттерінің мөлшерiн электрофорез бойынша агарлы гельде анықтауға болады: ұсақ фрагменттер iрiлерге қарағанда гелде жылдам байқалады, сонымен бiрге олардың өсу ұзақтығы да ұзыныpaқ келедi. Гельдi бромды этидимен бояп УК – сәулемен суретке түсiредi. Осындай тәсілмен микробтың бiр түрінің рестрикциялық картасын алуға болады.

Әр түрлi штаммдардан белiнген ДНҚ рестрикциясының карталарын салыстыру арқылы гентикалық туыстастықты ажыратуға, мутацияға ұшыраған аймақтарды табуға болады.

Бұл тәсіл сонымен бiрге нуклеотидтi жұптың тіркестігін анықтайтын әдістің бастамасы ретiнде және молекулалық гибридизация әдісінде қолданылады.

4.3. Жұқпалы ауруларға диагноз қоюда гендiк әдістерді қолдану

Полимераздық тiзбектiк реакция (ПТР). ПТР зерттеу затынан (су, азық-түлiк, науқастан алынған зерттеу заты, т.б.) таза дақыл бөлiп алмай, ондағы микроб ДНҚ-лын табу арқылы микробты анықтауға мүмкiндiк бередi.

Бүл реакцияны жүргiзу үшiн зерттеу затынан берiлген микроб геніне спецификалы болып келетiн ДНҚ-лын бөлiп алады. Гендi табу оны жинақтау арқылы іске асырылады. Ол үшiн бастапқы геннің ДНҚ- ның 3- ұшына комплементарлы праймерлер болуы қажет, Геннің жинақталуы (амплификациясы) келесi жолмен жүргiзiледi. Зерттеу затынан бөлiнiп алынған ДНҚ -н жылытады. Жылыту барысында ДНҚ 2 жiпшеге ажырайды. Праймерлердi қосады. ДНҚ мен праймерлер қоспасын суытады. Осы кезде iздеп отырған ген ДНҚ-лы қоспада бар болса праймерлер оның комплементарлы бөлiмдерiмен байланысады -. Содан соң ДНҚ мен праймер қоспасына ДНҚ-полимераза мен нуклеотидтердi қосады. ДНҚ-полимеразаның іске қосылуына оптимальды температура қажет, Міне осындай жағдайларда ДНҚ генімен праймерлер комплементарлы болса, нуклеотидтер праймерінің 3-ұшына қосылып, нәтижесінде геннің 2 көшiрмесi синтезделедi. Бұдан кейiн цикл қайталанады, осы кезде геннің ДНҚның саны әр жолы екі есеге көбейiп отырады (12 - сурет). Реакция арнайы құрал - амплификаторларда жүргiзiледi. ПТР-ны вирустық және бактериальдық инфекцияларды диагноз қоюда қолданады.

5 ТАРАУ.

МИКРОБТАРҒА ҚАРСЫ ПРЕПАРАТТАР

5.1. Микробка қарсы препараттар

85

Антисептика, стерилизация, дезинфекция, химиотерапия сияқты әртүрлі тәсілдермен (шаралар кешенi) микробтардың өсуін тежеуге немесе тоқтатуға болады. Бұл шараларды іске асыру үшiн қолданылатын химиялық заттар - стерильдеушi агенттер, дезинфектанттар, антисептиктер және микробқа қарсы химиопрепараттар деп аталады.Микробтарға қарсы химиялық заттар екі топқа бөлiнедi: (1) таңдамалы әсері жоқ –көптеген микробтарға өлтiрушi әсер етедi (антисептиктер және дезинфектанттар), бірақ макроорганизм жасушаларына улы әсер етедi, және (2) таңдамалы әсері бар (химиотерапевтiк заттар).

5.2. Химиотерапевтiк препараттар

Микробтарға қарсы химиотерапевтік дәрілік заттар жұқпалы аурулар кезiнде этиотропты емдеу үшін (яғни ауру себебі микроб болғанда ) және жұқпаны алдын алу үшін қолданылатын (сирек және аса сақтықпенпен!) химиялық препараттар

Химиопрепараттарды организм iшiне енгiзетiндiктен, олар адам және жануарларға уыттылығы жоқ және жұқпа қоздырғыштарына жоюшы әсер ететін, яғни таңдамалы әсері болуы керек.

Таңдамалы әсере ( селективті уыттылық»)-немiс иммунохимигi, Нобель премиясының лауреаты Пауль Эрлих -ұсынған термин, ол иесінің организмінің жасушалары мен паразиттерге химиопрепараттың уыттылығының әртүрлі дәрежесімен сипатталады. Таңдамалылық болу үшiн - микробқа қарсы препарат макроорганизм жасушасында кездеспейтiн микробта болатын нысанаға әсер етуі керек. Мұндай нысаналарды прокариоттар (бактериялар ) үшiн таңдау жеңіл, өйткенi иесінің жасушасынан олардың айырмашылығы эукариотты микробтарға (саңырауқұлақ қарапайымдар) қарағанда көп болады. өзiндiк метаболизмі және жасушалық құрылымы болмағандықтан вирустар иесінің жасушаларынан ерекшеленедi. Вирустар облигатты жасушаiшiлiк паразиттер болғандықтан, вирусқа қарсы препараттар өзiнiң. әсерін жасуша iшiне енiп, оған зиянын тигiзбей әсер ету керек, сондықтан бұл препараттардың нысаналарды таңдауы өте күрделі

Қазіргі кезде антимикробтық белсендiлiгi бар мыңдаған химиялық қосылыстар белгiлi, бiрақ оның бiрнеше ондығы ғана химиотерапевтiк заттар ретiнде қолданылады.

Химиотерапевтiк препараттардың қандай микробтарға әсер ететiндiгiн олардың белсендiлiк спектрi аныктайды:

• микроорганизмдерің жасушалық түрлерiне әсер ететiндер (антибактериалды, саңырауқұлаққа қарсы, қарапайымдарға қарсы). Антибактериалдылар өз кезегiнде әсер етуіне қарай кең және тар спектрлi деп белiнедi. Тар сnектрлiлер - әртүрлі аз мөлшерде тек грам оң немесе грам теріс бактерияларға белсендi, ал кең спектрлілер - екі топтың да әртүрлі өкiлдерiнiң көпшiлiгiне әсер ететін препараттар.

• вирустарга қарсы химиопрепараттар.

Сонымен қатар ісікке қарсы белсендiлiгi бар антимикробты химиотерапевтiк дәрілік заттар бар. Әсер ету типi бойынша химиопрепараттар бөлiнедi:

• «Микробоцидті» (бактерицидтi, фунгицидтi және т.с.с.), қайтымсыз зақымдау арқылы микробтарға жоюшы әсер ету;

. • «Микробостатиккалық», яғни микробтардың өcyi мен көбеюiн тежеу.

Антимикробты химиотерапевтiк заттарға келесi препараттардың топтары жатады:

• Антибиотиктер - микроорганизмдердің жасушалық түрлерiне және кейбiр ісікке қарсы әcep етедi .

• Әртүрлi химиялық құрылымды синтетикалық химиопрепараттар (олардың арасында микробтардың жасушалық және жасушадан тыс түрлерiне әсер ететiндерi бар)

86

оқулық

5.3. Антибиотиктер

1871-1872 ж.ж. Ресей ғалымдары В.А.Манассеин және А.Глолотебнов залалды жараға көгертіш саңырауқұлақты тану арқылы емінің тиiмдiлiгiн байқаған. Л.Пастердiң. (1887) байқауы бойынша, микробтар әлемінде - антагонизм кең тараған көрініс екені дәлелденді, бірақ оның табиғаты түсiнiксiз болды. 1928-1929 ж.ж. А.Флеминг стафилококтың өсуін тежейтiн химиялық зат бөлетiн көгерткiш саңырауқұлағының штамы - пеницилланы (Penicillium notatum) ашты. Бұл зат «пенициллин» деп аталды. 1940ж. х. Флори мен Э.Чейн клиникада кең қолданыс тапқан, алғашқы рет тазартылған тұрақты препарат пенициллинді алды. 1945 ж. А.Флеминг, Х.Флори жоне Э.Чейн Нобель сыйлығына ие болды. Антибиотиктердi зерттеуде З.В. Ермольева және Г.Ф.Гаузе үлкен үлес қосты. «Антибиотик» деген термин (грек тiлiнде anti - қарсы, bios-өмiр) 1942 ж. С.Ваксман аз концентрацияда басқа бактериялардың өсуін тежейтiн және микроорганизмдермен өндірілетін табиғи заттарды белгiлеудi ұсынды.

Антибиотиктер - бұл биологиялық туындылы (табиғи) химиялық қосылыстардан, с.б. олардың жартылай синтетикалық және синтетикалық аналогтарынан дайындалған химиотерапевтiк препараттар, олар аз концентрацияда микроорганизмдер мен ісіктерге жоюшы немесе таңдамалы зақымдаушы әсер етеді.

5.3.1. Антибиотиктердi өніру көздері және алу тәсілдері

Табиғи антибиотиктердi негiзгi өндiрушiлер өзінің табиғи ортасында (негiзiнен топырақта) орналасып, тiршiлiгiн сақтау үшiн антибиотиктер өндiретiн микроорганизмдер болып табылады. Жануарлар мен өсiмдiк жасушалары селективтi антимикробтық әсері бар (мысалы, фитонцидтер) заттар өндiре алады, бірақ олар медицинада антибиотиктер өндiрушi ретiнде кең қопданылмады.

Сонымен табиғи және жартылай синтетикалық антибиотиктер алу көздерi болып табылады:

• Актиномицеттер (әсіресе стрептомицеттер) - бұтақталған бактериялар. Олар табиғи антибиотиктердің (80%) көпшiлiгiн өндiредi.

• Көгерткiш саңырауқұлақтар - табиғи бета-лактамдарды (Cephalosporium және Penicillium туыстастығының саңырауқұлақтары) және фузидиев қышқылын синтездейді,

• Кәдімг! бактериялар - мысалы, эубактериялар, бациллалар, псевдомонадалар антибактериалды әсерә бар бацитрицин, полимиксиндер және т.б. заттар өндiредi.

Антибиотиктердi алудың негiзгi 3 тәсілі бар:

• биологиялық синтез арқылы (продуцент микробтарды қолайлы жағдайда дақылдандырғанда, олар өздерінің тiршiлiк барысында антибиотиктер өндiредi, осылай табиғи антибиотиктердi алады).

• соңынан химиялық модификациялау арқылы (биосинтез жолымен жартылай синтетикалық антибиотиктер алу). Алдымен биосинтез жолымен табиғи антибиотиктердi алады, содан соң оның бастапқы молекуласын химиялық модификация жолымен түpiн өзгертедi, мысалы белгiлi радикалдарды қосқан кезде препараттың микробқа қарсы және фармакологиялық сипаты жақсарады;

• химиялық синтез арқылы (табиғи антибиотиктердің синтетикалық анапогтарын алады, мысалы хлорамфеникол (левомицетин). Бұл заттардың құрылымы табиғи антибиотиктермен бiрдей, бірақ олардың молекуласы химиялық жолмен синтезделеді.

Химиялық құрылымы бойынша антибиотиктердi жiктеу.

Антибиотиктер химиялық құрылымы бойынша тұқымдастықтарға (кластарға) топтастырылған:

• бета-лактамдар (пенициллиндер, цефалоспориндер, карбапенемдер, монобактамдар)

• гликопептидтер

• аминогликозидтер

• тетрациклиндер ~ макролидтер

• линкозамидтер

• левомицетин (хлорамфеникол)

• рифампициндер

• полипептидтер

• полиендер

• әртүрлі антибиотиктер (фузидий қышқылы, фузафунжин және т.б.).

Бета-лактамдар. Молекула негiзiн бета лактамды сақина құрайды, ол бұзылғанда препарат өзінің белсендiлiгiн жояды, әсер ету типi-бактерицидтi . Бұл топтың антибиотиктерiне пенициллиндер, цефалоспориндер, карбапенемдер және монобактамдар жатады.

Пенициллиндер, Табиғи препарат - бензилпенициллин (пенициллин G)-грам оң бактерияларға қарсы белсендi, бірақ көптеген кемшiлiктерi бар: ағзадан тез шығарылады, асқазанның қышқыл ортасында тез бұзылады, бактерия ферменттерімен - пенициллиназамен бета-лактамды сақина бұрылып белсендiлiгiн жояды. Табиғи пенициллан қышқылына - әртүрлі радикалдарды қосу жолымен алынған жартылай синтетикалық пенициллиннің табиғи препаратқа қарағанда артықшылығы бар, әсер ету спектрi кең, олар:

• депо-препараттар (бициллин), әсері 4 аптаға дейiн (бұлшықетте қор түзедi), мерездi емдеуге,

ревматизмнің рецидивiн алдын алуға қолданылады;

• қышқылға төзiмдi (феноксиметилпенициллин), пероралды жолмен қабылдау үшiн пайдаланылады;

• пенициллиназаға төзiмдi (метициллин, оксациллин), бірақ олар кейде тар спектрлi әсер етедi; • кең спектрлi (амоксициллин, ампициллин);

• көкірің таяқшасына қарсы (карбоксипенициллиндер - карбенициллин, урейдопенициллиндер- пиперациллин, азиоциллин);

• комбинирленген (амоксициллин+клавуланды қышқыл, ампициллин+ сульбактам). Бұл препараттардың құpaмындa бета лактамаза ферментінің ингибиторлары бар (клавулан қышқылы және т.б. ), олардың молекуласы бета-лактамды сақинадан тұpaды; оның микробқа қарсы белсендiлiгi төмен, бірақ бұл ферменттермен жеңіл байланысып.антибиотик молекуласын бұзылудан сақтайды.

Цефалоспориндер,әсер ету спектрік ең әсіресе грам теріс бактерияларға өте белсендi. Ену кезектiлiгi бойынша препараттың 4 ұрпағын ажыратады, олардың белсендiлiк спектрі, бета-лактамазаға төзiмдiлiгi және кейбiр фармакологиялық қасиет бойынша айырмашылығы бар, сондықтан да бiр ұрпақтың препараты екiншi ұрпақты алмастыра алмайды, тек қана толықтырады,

• l-шi ұрпақ (цефазолин, цефалотин және т.б. )-грамоң бактерияларға белсендi, бета лактамазалармен бұзылады.

• 2-шi ұрпақ (цефуроксим, цефаклор және т.б.)-грам теріс бактерияларға белсендi әсер етедi, бета - лакгамазаларға тезiмдiрек.

• 3-шi ұрпақ (цефатаксим, цефтазидим және т.б.)-грам теріс бактерияларға белсендi әсер етедi, бета- лактамазалар әсеріне жоғары резистенттi.

• 4-шi ұрпақ (цефепим және т.б.)-негiзiнен грам оң кейбiр грам теріс бактериялар мен көкірің таяқшасына әсер етедi, бета - лактамазалар әсеріне резистенттi.

Карбапенемдер (имипенем және т.б.) - барлық бета-лактамазалардың iшiнде кең спектрлi әсері бар және бета - лактамазалар әсеріне резистенттi.

Монобактамдар (азтреонам және т.б.бета-лактамазаларға резистенттi. Әcepi тар спектрлi (грам тер!с бактерияларға.соның iшiнде көкiрiң таяқшасына өте белсендi).

Аминогликозидтер - молекуласында аминотоптары бар қосылыстар. Ваксман туберкулездi емдеуге алғашқы препарат - стрептомициндi алды. Қазір бұл препараттың бiрнеше ұрпағын ажыратады: (1) стрептомицин, канамицин және т.б., (2) гентамицин, (3) сизомицин, тобрамицин және т.б. Препараттың әсер ету спектрі кең (әсіресе грамтеріс бактерияларға қарсы белсендi, кейбiр қарапайымдарға әсер етедi), бактерицидтi.

Тетрациклиндер - құpaмындa төрт циклды қосылысы бар, ipi молекулалы препарат тұқымдастығы.

Қазіргі кезде негiзiнен жартылай синтетиктердi, мысалы, доксициклиндi қолданады. Әсер ету типi -

МЕДИЦИНАЛЫҚ МИКРОБИОЛОГИЯ

87

88

оқулық

статикалық. Әсер ету спектрi -кең (әсіресе жасуша iшiнде орналасқан микробтарға: риккетсия, хламидия, микоплазма, бруцеллалар .легионеллаларға қарсы қолданылады).

Макролидтер (және азалидтер) - бұл үлкен макроциклдi молекулалар тұқымдастығы. Эритромицин -ең танымал және кең қолданылатын антибиотик. Жаңа препараттар: азитромицин, кларитромицин (оларды тәулігіне 1-2 рет қолдануға болады). әсер ету спектрі-кең жасушаiшiлiк микроорганизмдерге, легионеллаларға, гемофильдi таяқшаларға да әсер етедi. Әсер ету типi - статикалық (микроб түріне байланысты бактериоцидтi болуы да мүмкін).

Линкозамидтер (линкомицин және оның хлорлы дериваты - клиндамицин). Бактериостатиктер. әсер ету спектрi макролидтерге .ұқсас, клиндамицин анаэробтарға қарсы белсендi.

Левомицетин (хлормафеникол)-молекула құрамында нитробензендi «ядро» -сы бар, ол бактерияларға ғана емес, адам ағзасының жасушаларына да уытты әсер етедi. әсер ету типi статикалық . әсер ету спектрi - кең жасушаiшiлiк паразиттерге де әсер етедi.

Рифампициндер (рифампицин) - препарат негiзi - күрделi құрылымды ipi молекула. әсер ету типi- бактерицидтi . әсер ету спектрi - кең (жасушаiшiлiк паразиттер, микобактерияларға қарсы тиiмдi ).Қазiр негiзiнен туберкулездi емдеуге қолданылады.

Полипептидтер (полимиксиндер) . Антимикробты әсер ету спектрi - тар (грам теріс бактериялар ), әсер ету типi - бактерицидтi. Өте улы.қолданылуы - сыртқа, қазіргі кезде қолданылмайды.

Полиендер (амфотерицин В, нистатин және т.б.). Саңырауқұлаққа қарсы препараттар, улылығы жеткiлiктi жоғары, сондықтан көбiнесе жергiлiктi (нистатин), ал жүйелi микоздарда-амфотерицин В (таңдау препараты) қолданылады.

5.3.2. Микробтарға қарсы синтетикалық химиопрепараттар

Химиялық синтез тәсілдерімен тірі табиғатта кездеспейтiн көптеген заттар жасалды, бірақ олар әсер ету механизмi, спектрi, типi бойынша антибиотиктерге .ұқсас. 1908 жылы П.Эрлих мышьяктың органикалық қосындысы негiзiнде мерездi емдейтiн препарат сальварсанды синтездедi. Бірақ ғалымның басқа микроорганизмдерге қарсы әpi қарай осы тәсілді препараттар өндiруге талпынысы нәтижесіз болды. 1935 ж. Герхардт Домагк бактериалды инфекцияларды емдеуге пронтозилдi («қызыл стрептоцид») .ұсынды. Пронтозилдің әсер ету бастамасы сульфаниламді болып табылады, ол организмде пронтозил ыдрағанда түзіледі.

Қазіргі кезде әртүрлі химиялық .құрылымды антибактериалды, саңырауқұлаққа қарсы, қарапайымдыларға қарсы синтетикалық химиотерапевтiк дәрілік заттар алынған. Маңызды топтарға: сульфаниламидтер, нитроимидазолдар, хинолондар және т.б. жатады.

Ерекше топты вирустарға қарсы препараттар құрайды.

Сульфаниламидтер . Бұл препараттардың молекула негiзiн параминотоптар құрайды, олар бактериялардың тiршiлiгiне қажетті-пурин және пиримидин негiздерiнiң iзашары -фолий (тетрагидрофолий) қышқылының синтезiне қажет сондықтан да олар парамиинобензой қышқылының бәсекелес антагонисi және аналогы ретiнде әсер етедi. әсер ету спектрі - кең, бактериостатиктер. Инфекцияларды емдеуде соңғы кезде сульфаниламдтердің рөлi темендеді, антибиотиктерге қарағанда сульфаниламдтердгің жанама әсері болады және оған көптеген штаммдар төзiмдi келедi. Клинкалық практикада әлi кең қопданылып жүрген бұл топтың бiр ғана препараты бар, ол котримоксазол және оның аналогтары. Ко-тримаксазол (бактрим, бисептол) - сульфаметаксазол мен триметопримнен тұpaтын, комбинирленген препарат. Бактерицидтi әсер етедi. Триметоприм басқа фермент деңгейінде фолий қышқылының синтезiн тежейді. Грам теріс бактериялармен қоздырылған несеп жолының инфекцияларында қолданылады.

Хинолондар . Бұл кластың бiрiншi препараты-налидикс қышқылы (1962) .Әсер ету спектрi шектелген, оған резиетенттiлiк тез дамиды, грамтеріс бактериялармен қоздырылған несеп шығару жолдарының инфекцияларын емдеуге қолданыс тапты. Қазір фторхинолондар қолданылады. Фторхинолондардың

МЕДИЦИНАЛЫҚ МИКРОБИОЛОГИЯ

89

артықшылығы-еңгізу жолы әртүрлі, бактерицидтi әсері бар, енгiзген жерде жоғары белсендi, гистогематикалық тосқауылдан жақсы өтедi, резистенттiлiк дамуы төмен . Фторхинолондардың (ципрофлоксацин, норфлоксацин және т.б.) спектрi- кең, әсер ету типi - цидтi. Грам теріс бактериялар (көкірің таяқшасына да), жасушаiшiлiк паразиттер, микобактериялар қоздырған инфекцияларда қолданады.

Нитроимидазолдар (метронидазол, трихопол) Әсіресе анаэробты бактерияларға қарсы белсендi, өйткенi тек осы микробтар ғана қайта қалпына келтiру жолымен метронидазолды белсендiлендiруге қабілеті. Әсер ету типi- цидтi, спектрi- анаэробты бактериялар мен қарапайымдылар (трихомонадалар, лямблиялар, дизентериялық амеба).

Имидазолдар (клотримазол және т.б.). Цитоплазмалық мембрана деңгейінде әсер ететін саңырауқұлаққа қарсы препараттар.

Нитрофурандар (фуразолидон және т.б.). Әсер ету типi- цидтi, спектрі кең. Несепте жоғары концентрацияда жиналады. Несеп шығару жолының инфекцияларын емдеуде уросептиктер ретiнде қолданылады.

5.3.3. Микробқа қарсы химиопрепараттардың әсер ету механизмi

Микробқа қарсы химиопрепараттардың таңдамалылығының негiзi-олар әсер ететін микроб жасушасындағы нысаналардың макроорганизм жасушаларынан айырмашылығы болады. Көптеген химиотерапевтiк препараттар әдетте микроб жасушасының метаболизмiне әсер етiп, оның дайын құрылымын бұзбайды, сондықтан препараттар микроорганизмдердің өсу және көбею фазасына белсендi әсер етедi. Микробқа қарсы химиопрепаратардың әсер ету механизмі бойынша келесi топтарын ажыратады: жасуша қабырғасы синтезiнiң ингибиторлары , ақуыз синтезінің ингибиторлары, нуклеин қышқылдар қызмет мен синтезiн бұзушылар, цпм қызметі мен синтезiн зақымдайтындар (5.1. - кесте)

Кесте 5.1.

Әсер ету механизмi бойынша антимикробты химиопепараттардың жiктелуi

Жасуша қабырғасы	Ақуыз синтезінің		Нуклеин қышқылы			Жасуша
синтезінің	ингибиторлары		синтезінің			мембранасы (ЦПМ)
ингибиторпары			ингибиторлары			қызметтінің
					ингибиторпары
*Бета-лактамдар	* Аминогликозидтер	Нуклеин		қышқылының	*Полимиксиндер
(пенициллиндер,	*Тетрациклиндер	iзашары		синтезінің	*Полиендер
цефалоспориндер,	*Хлорамфеникол		ингибиторлары			*Имидазолдар
карбапенемдер,	* Линкозамидтер		* Сульфаниламидтер
монобактамдар)	*Макролидтер		*Триметоприм
*Гликолипидтер	*Фузидиев қышқылы		днк репликациясының
			ингибиторлары
			*Хинолондар
			*Нитроимидазолдар
		*РНҚ		полимеразаның
			ингибиторлары
			*Рифампициндер

Жасуша қабырғасы синтезiнiң, ингибиторлары.жасуша қабырғасы синтезін ингибирлеушi ангибиотиктердің бiр-бiрiнен химиялық құрылымы бойынша айырмашылығы бар. Бұл топтардың маңызды препараттары-бета-лактамдар және гликопептидтер (олардан басқа циклосерин және бацитрацин бар, олар өте уытты •. Пептидогликан-бактериялардың жасуша қабырғасының негiзi - әмбебап және прокариоттар үшiн аса қажетті, жасуша қабығы бар бактериялардың барлығында болады. Пептидогликан iзашарының

90

оқулық

синтезделуi цитоплазмада басталады. Олар ЦПМ-дан етiп, гликопептидтi тiзбектер құрады(бұл кезеңдi гликопептидтер ингибирлейді). Пептидогликанның толық түзiлуi цпм -НЫҢ сыртқы беткейiнде жүредi. Бұл кезең ақуызды ферменттердің қатысуымен жүредi, оларды пенициллинмен байланыстырушы ақуыздар деп атайды, олардың өзi пенициллин және т.б. бета-лактамды антибиотиктер үшiн нысана болып табылады. Пеницллин байланыстырушы ақуыздарды ингибирлеу бактерия жасушасында пептидогликан iзашарларының жиналуына әкеледі. Мұндай iзашарлардың көп мөлшерде жиналуы нәтижесінде, бактерия жасушасында оларды жоятын жүйе аутолитикалық ферменттер шығады. Олар қалыпты жағдайда бактерия жасушасының бөлiнуi кезiнде пептидогликанды ыдыратады. Аутолитикалық ферменттер әсерінің нәтижесінде бактерия жасушасының лизисi (epyi) жүредi.

АқУЫЗ синтезiнiң ингибиторлары. Бірқатар белгiлерiне қарай прокариоттардың ақуыз синтездеушi аппаратының эукариотты жасушалардың рибосомасынан ерекшеленеді, оларға әсер ететін препараттардың селективтi уыттылығына төтеп беруге қолданылуы мүмкін. Ақуыз синтезі-көпсатылы процесс, оған көптеген ферменттер мен құрылымдың суббiрлiктер қатысады . Әртүрлi препараттардың әсерінің бiрнешеуi белгiлi: 70 S рибосомаға инициальды кешен түзiп т-РНҚ-ның қосылуы (аминогликозидтер), т-РНҚ-ның акцепторлық сайттан донорлык сайтқа ауысуы, акцепторлық сайтқа т-РНК-ның жаңа аминоацилының қосылуы (тетрациклиндер), пептидилтрансферазамен катализденетiн пептидтің құрылуы (хлорамфеникол, линкозамдтер), пептидил т- РНҚ -ның транслокациясы (эритромицин), пептидтi тізбектің ұзapyы (фузидий қышқылы), пептидтi тiзбектiң босауы және терминациясы. Осылай, аминогликозидтер мен тетрациклиндер 30 S -суббiрлiкпен байланысып, ақуыз синтезi басталғанға дейiн процестi тежейді. Тасымалдау РНҚ -ның қосылу процесiн аминогликозидтер қайтымсыз ингибирлейдi, ал тетрациклиндер тасымалдау РНҚ-ның рибосомаға қосылуының келесi сатысын қайтымды тежейді. Макролидтер, хлорамфеникол, линкозамидтер 50 S суббiрлiгiмен байланысады. Бұл пептидтi тізбектің ұзаруын түзедi. Бұл антибиотиктердi алып тастаса процесс қалпына келедi, яғни бактериостатикалық әсер етедi.

Нуклеин қышқылдары синтезiнiң ингибиторлары. Нуклеин қышқылдарының қызметтері мен синтезiнiң бұзылуы үш жолмен қамтамасыз етiледi: 1) пурин -пиримидин негiздерiнiң ізашарларының синтезiн ингибирлеу (сульфа-ниламидтер, триметоприм), 2) ДНҚ қызметтері мен репликациясын тежеу (хинолондар, фторхинолондар, нитроимидазолдар, нитрофурандар) және 3) РНҚ- полимеразаны ингибирлеу (рифампициндер ).

Бұл топқа көбiне синтетикалық препараттар (антибиотиктерден рифампициндер) осындай әсер ету механизмге ие, олар РНҚ- полимеразамен байланысып мРНК синтезiн тежейді. Фторхинолондардың әсері негiзiнен ДНҚ-гираза ферментiнiң белсендiлiгiн жоюмен байланысты, ол бактерия хромососмасын суперспиральдеудi қамтамасыз етедi . Сульфаниламидтер - парааминобензой қышқылының құрылымдық аналогтары - парааминобензой қышқылын пуриндi және пиримидиндi негiздердiң iзашары фолий қышқылына айналдыруға қажетті ферменттi ингибирлеп және бәсекелі байланысуы мүмкін . Бұл негiздер нуклеин қышқылының синтезiне қажет,

ЦПМ қызметтерінің ингибиторлары. ЦПМ барлық тірі жасушаларда бар, бірақ прокариоттар (бактериялар) мен эукариоттарда оның құрылымы әртүрлі. Саңырауқұлақтардың ЦПМ-сының макроорганизм жасушасының ЦПМ-сына ұқcaстығы көп, айырмашылығы да бар. Сондықтан саңырауқұлаққа қарсы препараттар - антимикотиктер адам организмiне өте уытты келедi, тек кейбір препараттарды iшке қабылдауға рұқсат етiлген. Бактериялар мембранасына арнайы әсер ететін антибиотиктер саны көп емес.

Ең танымалдысы полимиксиндер(полипептидтер), оған тек грам теріс бактериялар ғана сезiмтал. Олар жасуша мембранасындағы фосфолипидтердi зақымдап, жасушаны лизистейді (ерiтедi). Уыттылығына байланысты оларды тек жергiлiктi процестердi емдеуге қолданып, парентералды еңгізбейді. Қазіргі кезде тәжірибеде қолданбайды. Саңырауқұлаққа қарсы препараттар (антимикотиктер ) эргостеролдарды (полиендi антибиотиктер) бұзады және эргостеролдар биосинтезіңде маңызды ферменттердің бiрiн ингибирлейдi (имидазолдар).

МЕДИЦИНАЛЫҚ МИКРОБИОЛОГИЯ

Антибиотиктерге қойылатын талаптар

91

Антибиотиктермен емдеу түралы нұсқау болған кезде, тиiмдi емдеу антибиотиктердi таңдау немесе

олардың комбинациясы дәлелденген жағдайда ғана мүмін болады:

Организм үшiн улы емес дозадағы микробтарға қарсы әсерлерінің жоғары деңгейде таңдалуы. Препаратқа, оны қолданған кезде қоздырғыштың тұрақтылығының болмауы немесе баяу дамуы. Организм сұйықтықтарында эксудаттарында және тiндерде микробтарға қарсы әсерінің сақталуы,

қан сарысуының ақуыздарымен, тiндiк энзимдермен белсендiлiгi жойылмауы.

Препараттың организмге енгiзiлген емдiк концентрациясы әсерін жылдам көрсетіп, ұзақ сақталуы керек, жақсы сіңуі, тарауы, шығарылуы керек.

Зәрде, етте, нәжісте, зақымдану аймағында жоғары концентрациясының жиналуының маңызы күштi. Дәрілік формасы қолайлы және сақтаған кезде тұpaқты болуы.

5.3.4. Антимикробты химиотерапия кезiндегi асқынулар

Барлық дәрі-дәрмектер сияқты, әрбір антимикробты химиопрепараттар тобының макроорганизмге, микробтарға және басқа дәрілік заттарға да жанама әсері болады .

Макроороганизмге қатысты асқынулар.Препараттардың уытты әсері. Бұл асқынудың дамуы препараттың қасиетіне, оның дозасына, еңгiзу жолына, науқас жағдайына байланысты және антимикробты химиотерапевтiк препаратты жүйелi түрде ұзақ қолданғанда, ағзада оның жиналуына жағдай болғанда болады. Әсіресе мұндай асқынулар, препараттың әсер ету нысанасы құpaмы немесе құрылымы бойынша макроорганизм жасушасының. сәйкес құрылымына ұқcac процестер немесе құрылымдар болғанда жиi болады. Антимикробты препараттардың. уытты әсеріне балалар, жүктi әйелдер, әрі бүйрек, бауыр қызметтері бұзылған науқастар жиi шалдығады.

Уытты жанама әсері мынадай көріністермен байқалады: нейротоксикалық (мысалы, гликопептидтер мен аминогликозидтер ототоксикалық яғни, есту нервіне әсер етіп, керендікке әкелуі мүмкін); нефротоксикалық (полиендер, полипеп-тидтер, аминогликозидтер); жалпы улық (саңырауқұлаққа қарсы препараттар - полиендер, имидазолдар); қан түзудi тежеу (тетрациклиндер, сульфаниламидтер, левомицетин, хлорамфеникол, оның құpaмындa сүйек кемігі қызметінің супрессоры - нитробензен бар); тератогендi [аминогликозидтер, тетрациклиндер балалар мен ұрықтың шемiршегiн және сүйек дамуын тіс эмалi қалыптасуын бұзады, левомицетин хлорамфеникол – нәрестелерге уытты, олардың бауыр ферменттерi толық жетiлмеген («синдром серого ребенка»), хинолондар - дамып келе жатқан шемiршек пен дәнекер тініне әсер етедi.

Антибиотиктер ятрогендi аурулардың дамуында алдынғы орын алады. Олардың шығу тегі әр түрлi, көп жағдайда аллергиялық иммунологиялық токсикалқ және т.б. әсері болады. Сондықтан 6000 - нан астам антибиотиктердің iшiнде жүз шақтысы ғана клиникалық практикада қолданыс тауып отыр.

Химиялық құрамына байланысты антибиотиктердің жанама әсерлері де әр түрлi. Бұл терiлiк, гематологиялық көріністер, бүйрек, бауырдың, асқазан - iшек жолдарының және т.б. зақымдануларына себепкер болуы мүмкін.

Антибиотиктердi ретсiз пайдалану аурудың қоздырғыштарын ғана өлтiрiп қоймай қалыпты микрофлораның. өкiлдерiн де қырып жiберiп, нәтижесінде дисбактериозға соқтыруы мүмкін.

Қазіргі уақытта клиницистердіің қолдануында антибиотиктер мөлшерi жеткiлiктi, сондықтан жанама әсерлерден сақтану үшiн емдiк препаратты дұpыc таңдаған жөн.

Асқынудың алдын алу - науқастың белгiлi препаратқа қарсы көрсеткiш болса - қолданбауға, бауыр, бүйрек т.б. қызметінің жағдайын бақылауға негiзделген.

92

оқулық

5.4. Микробтардың антибиотиктерге тұрақтылығы

Антибиотиктерге резистенттiлiктiң негiзгi екі типiн ажыратады:

1. Табиғи төзiмдiлiк - микроорганизмнің антибиотиктерге сезімталдығының жоқтығы генетикалық қамтамасыз етiлген (мысалы вирустардың антибиотиктерге, грам теріс бактериялардың бензил- пенициллинге, анаэробты бактериялардың 1 ұрпақтағы цефалоспориндерге тұрақтылығы).

2. Жүре пайда болған резистенттiлiк бактериялық жасушада болатын мутация нәтижесінде геномдағы өзгерiстерге негiзделген. Біріншілк төзiмдiлiк микроб дақылының кейбiр варианттарында антибиотикпен емдеуге дейiн байқалады(мысалы кейбiр пневмококк штамдарының немесе алтынды стафилококктың бензилпенициллинге тұрақтылығы). Екіншілік тұрақтылық микроб антибиотик-пен жанасқаннан кейiн пайда болып, ары қарай дамып күшейе түседi.

Антибиотик бактерияның өсуін басады, егер ол: бактерия жасушасына енсе;

тiршiлiкте маңызды қызметті атқаратын жасушаішілік құрлыммен қарым - қатынасқа түссе; функциясын барынша басса бактерия антибиотикке төзiмдi болады (жоғарыдағы жағдайлардың тек

бiреуi ғана орындалмаса да). Бұған келесi биохимиялық механизмдер жауап бередi:

I.Белсенсiз формасын түзетiн антибиотиктің модификацияланылуы. Негiзiнде бұл ферменттердің (көбiнесе пептидазалардың - В лактамазалардың ацетилтрансферазалардың фосфотрансферазалардың аденилтрансферазалардың) синтезделуi нәтижесінде болады. В - лактамазалар пенициллиннің Я - лактамды сақинасын тарқатады, ацетилтрансферазалар ацетилдi топты антибиотиктің функционалды тобына ауыстырады. Мысалы - хлорамфениколдың ацетилхлорафениколга айналы. Фосфотрансферазалар антибиотиктерге фосфатты топтарды қосу арқылы инактивациялайды. Бұндай модификацияга мысалы, стрептомицин ұшырайды.

2. Антибиотик әсер ететін нысананың модификацияланылуы. Мұндай модификацияның мысалы, стрептомицинге сезiмтал - РI О ақуыздарың байланыстыратын және Р8 50S өзгерген ақуызы бар эритромицинге сезімтал - рибосома-лардың суббөлшектi кейбiр мутанттары болуы мүмкін,

3. Антибиотиктің жасушаға енгiштiгiнiң өзгеруi. Тұрақтылықтың тағы да бiр себебі - жасушаға антибиотиктердi өткiзбеудi жасайтын мутация болып табылады. Бірақ спецификалық тасымалдаушы механизмнің көмегімен жасушаға антибиотиктер енген кезде, тасымалдаушы спецификалық ақуыз қасиетінің өзгеруiмен қамтамасыз етiлетiн тұрақтылық неғұрлым шынайы болып табылады.

Тұрақтылықтың генетикалық аспектiлерi. Генетикалық заттың екі еселенуi кезiнде микроорганизмнің генетикалық ақпаратының өзгеруiне әкелетін репликацияның қателіктері-мутациялар пайда болуы мүмкін . Мутациялар өте төмен жиiлiкте өтедi (шамамен 10-нын, I О дәрежесі), және бактерия популяциясындағы тұрақты жасушаларға тиетiн бөлшек көп емес. Егер популяция анти-биотиктердің әсерінен өссе, сезiмтал бактериялардың өcyi төмендеп, тұрақтылар кебейе бередi. Ақырында популяцияның көп бөлiгiн тұрақты бактериялар құрайды. Бұндай жағдайда антибиотик тұрақты формаларды "басып алды" деп айтады, Антибиотиктерге төзiмдi бактерия попупяцияларының пайда болуы мен таралуы - мутация мен "басып алу" әсерлерінің қосылып жасаған құбылыстарының нәтижесі.

Төзiмдiлiктiң генетикалық ақпараты бактерия хромосомасындағы днқ немесе цитоплазмадағы днқ - плазмидаларда да болады.

Хромосомалық тұрақтылык рекомбинация арқылы берiледi (конъюгация, трансдукция, трансформация).

Антибиотиктерге тұрақтылық ақпаратты бактерияларға белгiлi бiр хромосомадан тыс плазмидалар жеткiзедi, R - факторлар деп аталады. Олар бактериялардың көптеген түрлерiнде кездеседi, және басқа түрдегi бактерияларға берiле алады, мысалы E.coli - ден Shigella - ғa немесе керсiнше, патогендi не патогенсiз түрлерi болсын бола бередi . Оларды тұрақтылықтың, "қоймасы" болып табылатын және R - факторларды патогендi бактерияларға беретiн қалыпты iшек флорасынан табуға болады (Shigella, Vibrio, Кlebsiella, Proteus, Hemophilus және басқ.)

Грам оң бактерияларда (стафилококтар, стрептококтар, диплококтар) грам теріс бактериялардың R - факторларына жақын плазмидалар болады, бірак олар бiр бактериядан екiншiсiне бактериофагпен берiледi.

Микроорганизмдердің антибиотиктерге тұрақтылығының механизмiн бiлу әсіресе клиникалық практикада өзектi. Антибиотиктерге баяу және жылдам тұрақтылық дамытатын препараттарды ажырату маңызды болады.

Тез арада тұрақтылықтың пайда болуы бiр мезетте 2 - 3 препаратты пайдаланудан болуы мүмкін.

Бұл үшiн айқаспалы тұрақтылықтың болуы бiр топтағы антибиотиктердің iшiнде ғана емес, басқа топтар iшiнде де болатынын ескерген жөн.

Айқаспалы тұрақтылық келесi топтарда байқалады. Тетроциклиндер арасында.

Тетрациклин мен левомицетин.

Канамицин, неомицин, гентамицин стрептомицинге, керсiнше бопмайды. Эритромицин,олеандомицин, каррбомицин,ликомицин.

Эритромицин, левомицетин.

Метициллин, клоксациллин, және цефалоридин. Бастапқы екі препараттар арасында толық соңғысында бiрен - саран тұрақтылық болуы мүмін.

Пенициллин - эритромицин, резистенттiлiк бөлшектiк.

Антибиотиктердің белсенділігі.Тығыз жағдайдағы антибиотиктiк препараттардың белсендiлiгi заттың 1 мг- дағы бiрлiк мөлшерiмен есептеледi. Дақылдық сұйықта және ерiтiндiлерде антибиотиктердің 1 мл сұйыктағы бiрлiк мөлшерiмен есептеледi.

Антибиотиктердің мөлшерi (дозасы) әсер ету бiрлiгiмен анықталды (Б). Таза күйін бөлiнiп алынған антибиотиктердің бірлiгi таза заттар микрограмы ретiнде есептеледi.

Антибиотиктердің мөлшерiн дақылдық сұйыктықтарда, әр түрлi ерiтiндiлерде анықтау әртүрлі әдістермен жүзеге асырылады: биологиялық химиялық физикалық - химиялық Микробиологиялық әдіс кең таралған; оған қымбат жабдықтар керек емес және дәл нәтиже бередi.

Антибиотиктердің белсендiлiгiн (дозасын) анықтау үшiн сериялық сұйылтy әдiсi жиi қолданылады. әдiс қоректік ортада антибиотиктердің сұйылту дәрежелерін дайындап, сол сұйьгтулардың барлығына тест - дақыл араластырумен жасалады. Белгiлi бiр инкубациялау кезеңінен кейiн өсiндi байқалады немесе болмайды.

Сериялық сұйылту әдiсi антибиотиктің минимальдi ингибирлеушi концентрациясын анықтауға мүмкiндiк бередi (МИК). МИК - антибиотиктердің биологиялык қасиетерін анықтауда, клиникада қолдануда өте ыңғайлы параметр.

МЕДИЦИНАЛЫҚ МИКРОБИОЛОГИЯ

93