Патогенез

Воспаление в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ вызывает как патологически усиленный нормальный воспалительный ответ дыхательных путей на длительно воздействующие раздражающие факторы, например сигаретный дым. Механизмы такого усиления пока не вполне понятны, но могут быть генетически обусловлены. В ряде случаев ХОБЛ может развиться у некурящих лиц, однако природа воспалительного ответа у таких пациентов неизвестна. В результате окислительного стресса и избытка протеиназ в легочной ткани происходит дальнейшее усиление воспалительного процесса в легких. Вкупе все эти мехаизмы приводят к характерным для ХОБЛ морфологическим изменениям. Воспалительный процесс в легких продолжается и после прекращения курения, механизмы этого эффекта пока неизвестны, но обсуждается роль аутоиммунных процессов и персистирующей инфекции.

Окислительный стресс при ХОБЛ может играть роль общего эмплифицирующего механизма. У пациентов ХОБЛ обнаруживают повышение концентраций биологических маркеров окислительного стресса (например перекиси водорода, 8-изопростана) в конденсате выдыхаемого воздуха, мокроте и системном кровотоке окислительный стресс еще больше усиливается при обострениях. Под действием сигаретного дыма и других вредных частиц происходит образование оксидантов и высвобождение из активированных клеток воспаления в частности макрофагов и нейтрофилов. У пациентов ХОБЛ также возможно снижение уровня эндогенных антиоксидантов.

Дисбаланс в системе протеиназы-антипротеиназы. Существуют убедительные данные о том, что в крови у больных ХОБЛ нарушен баланс между протеинами, раскрепощающими компоненты соединительной ткани и антипротеиназами, защищающими от действия протеиназ. При ХОБЛ повышается уровень нескольких видов протеиназ, образующихся в воспалительных и эпителиальных клетках.

Воспалительные клетки. При ХОБЛ характерна специфическая для курящих людей картина воспаления с повышением числа CD8⁺ (цитотоксических) Тс1-лимфоцитов. Эти клетки, а также нейтрофилы и макрофаги выделяют воспалительные медиаторы и взаимодействуют со структурными клетками дыхательных путей, паренхимы и сосудов легких.

Восплительные медиаторы. Установлено, что у пациентов с ХОБЛ повышаются концентрации многих воспалительных медиаторов, которые привлекают воспалительные клетки из кровотока (факторы хемотаксиса), усиливают воспалительный процесс (провоспалительные цитокины) и вызывают структурные изменения (факторы роста).

Различия воспаления при ХОБЛ и БА. Несмотря на то что и для ХОБЛ, и для БА характерно хроническое воспаление респираторного тракта, в развитии этих двух заболеваний участвуют разные воспалительные клетки и медиаторы, что, в свою очередь, обусловливает различия в физиологических эффектах, симптомах и ответе на терапию. У некоторых пациентов с ХОБЛ имеются признаки БА и возможен смешанный характер воспаления с повышением уровня эозинофилов.

Патофизиология

В настоящее время достаточно хорошо изучено, как лежащие в основе ХОБЛ процессы приводят к формированию типичных физиологических нарушений и симптомов. Так, например, снижение ОФВ₁ обусловлено в первую очередь воспалением и сужением периферических дыхательных путей, а снижение диффузионной способности легких является результатом разрушения паренхимы при эмфиземе.

Ограничение скорости воздушного потока и «воздушные ловушки». Выраженность воспаления, фиброза и экссудата в просвете мелких бронхов коррелирует со степенью снижения ОФВ₁ и отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ, а также, вероятно, с характерным при ХОБЛ ускоренным уменьшением ОФВ₁. Такая обструкция периферических дыхательных путей все сильнее препятствует выходу воздуха из легких в фазу выдоха (так называемые «воздушные ловушки»), и в результате развивается гиперинфляция. Хотя эмфизема в большей степени связана с нарушениями газообмена, чем со снижением ОФВ₁, она также способствует образованию «воздушных ловушек» на выдохе, особенно при разрушении связей альвеолярных стенок с мелкими бронхами у пациентов с далеко зашедшим заболеванием. Гиперинфляция приводит к снижению объема вдоха, особенно при физической нагрузке (в таком случае говорят о динамической гиперинфляции), в результате появляются одышка и ограничение переносимости физической нагрузки. Указанные факторы вызывают нарушение сократительной способности дыхательных мышц, что ведет к повышению синтеза провоспалительных цитокинов. В настоящее время считают, что гиперинфляция развивается уже на ранних стадиях заболевания и служит основным механизмом возникновения одышки при нагрузке. Бронхолитики, действующие на периферические бронхи, снижают выраженность «воздушных ловушек», тем самым уменьшая легочные объемы, улучшая симптомы и переносимость физической нагрузки.

Нарушения газообмена приводят к гипоксемии и гиперкапнии и при ХОБЛ бывают обусловлены несколькими механизмами. В целом транспорт кислорода и углекислого газа ухудшается по мере прогрессирования заболевания. Снижение вентиляции может быть вызвано также нарушением вентиляционного потока. Это может приводить к накоплению углекислого газа, что возникает при сочетании снижения вентиляции с повышением нагрузки на дыхательные мышцы, вызванной выраженной обструкцией и гиперинфляцией в комбинации с нарушением сократительной способности дыхательных мышц. Нарушение альвеолярной вентиляции и уменьшение легочного кровотока обусловливают дальнейшее прогрессирование нарушения вентиляционно-перфузионного отношения (V_A/Q).

Гиперсекреция слизи, приводящая к хроническому продуктивному кашлю, является характерной особенностью хронического бронхита и не обязательно сочетается с ограничением скорости воздушного потока. Напротив, симптомы гиперсекреции слизи обнаруживаются не у всех пациентов с ХОБЛ. Если гиперсекреция имеется, она обусловлена метаплазией слизистой с увеличением количества бокаловидных клеток и размеров подслизистых желез в ответ на хроническое раздражающее действие на дыхательные пути сигаретного дыма и других вредных агентов. Гиперсекрецию слизи стимулируют различные медиаторы и протеиназы; многие из них действуют путем активации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).

Легочная гипертензия может развиваться уже на поздних стадиях ХОБЛ вследствие обусловленного гипоксией спазма мелких артерий легких, который в конечном счете приводит к структурным изменениям: гиперплазии интимы и позднее гипертрофии/гиперплазии гладкомышечного слоя. В сосудах отмечается воспалительная реакция, сходная с реакцией в дыхательных путях, и дисфункция эндотелия. Обеднение легочного капиллярного кровотока при эмфиземе также может способствовать повышению давления в легочном круге. Прогрессирующая легочная гипертензия может приводить к гипертрофии правого желудочка в итоге к правожелудочковой недостаточности (легочному сердцу).

Обострения с усилением респираторных симптомов у пациентов с ХОБЛ часто провоцируется бактериальной или вирусной инфекцией (или их сочетанием с загрязнением окружающей среды и неустановленными факторами. У пациентов с бактериальной или вирусной инфекцией имеется характерное усиление воспалительного ответа. Во время обострения отмечается усиление выраженности гиперинфляции и «воздушных ловушек» в сочетании со сниженным экспираторным потоком, что способствует усилению одышки. Кроме того, выявляется усугубление дисбаланса вентиляционно-перфузионного отношения (V_A/Q), что приводит к тяжелой гипоксемии. Другие заболевания, такие как пневмония, тромбоэмболия и острая сердечная недостаточность, могут симулировать обострение ХОБЛ и усугублять его картину.

Системные проявления. Становится все более очевидным, что наличие сопутствующих заболеваний ХОБЛ оказывает выраженное влияние на качество жизни и выживаемость пациентов. Ограничение скорости воздушного потока и особенно гиперинфляция оказывают отрицательное влияние на работу сердца и газообмен. Циркулирующие в крови воспалительные медиаторы могут способствовать потере мышечной массы и кахексии, а также могут провоцировать развитие и усугублять течение сопутствующих заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, остеопороз, нормоцитарная анемия, метаболический синдром и депрессия.

Физикальное обследование

Результаты, полученные при объективном обследовании больного (оценка объективного статуса), зависит от степени выраженности бронихиальной обструкции, тяжести эмфиземы и проявления легочной гиперинфляции (перерастяжения легких), наличия таких осложнений, как дыхательная недостаточность и хроническое легочное сердце, наличия сопутствующих заболеваний. Однако отсутствие клинических симптомов не исключает наличие ХОБЛ у пациента.

• Осмотр больного

- Оценка внешнего вида пациента, его поведения, реакции дыхательной системы на разговор, движение по кабинету. Губы собраны «трубочкой», вынужденное положение – признаки тяжело протекающей ХОБЛ.

- Оценка окраски кожных покровов определяется сочетанием гипоксии, гмперкапнии и эритроцитоза. Центральный серый цианоз обычно служит проявлением гипоксемии. Выявляемый в это же время акроцианоз обычно является следствием сердечной недостаточности.

- Осмотр грудной клетки: ее форма (деформация, «бочкообразная», малоподвижная при дыхании, пародоксальное втягивание [западение] нижних межреберных промежутков на вдохе [признак Хувера]) [9] и участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры грудной клетки, брюшного пресса; значительное расширение грудной клетки в нижних отделах – признаки тяжело протекающей ХОБЛ.

• Перкуссия грудной клетки: коробочный перкуторный звук^А и опущенные нижние границы легких – признаки эмфиземы.

• Аускультативная картина

- Дыхание жесткое или ослабленное везикулярное в сочетании с низким состоянием диафрагмы – признаки эмфиземы.

- Сухие свистящие хрипы^В, усиливающиеся при форсированном выдохе, в сочетании с усиленным выдохом – синдром обструкции.

Клинические формы ХОБЛ

У пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания можно выделить две клинические формы ХОБЛ – эмфизематорную (панацинарная эмфизема, «розовые пыхтельщики») и бронхитическую (центроацинарная эмфизема, «синие отечники»).

Выделение двух форм ХОБЛ имеет прогностическое значение. Так, при эмфизематозной форме декомпенсация лёгочного сердца происходит в более поздние стадии по сравнению с бронхитической формой ХОБЛ. Нередко отмечается сочетание этих двух форм заболевания.

Чувствительность физикальных (объективных) методов обследования пациентов в диагностике ХОБЛ и в определении степени ее тяжести невелика. Они дают ориентиры для дальнейшего направления диагностического исследования с применением инструментальных и лабораторных методов.

Лабораторные и инструментальные исследования

Важнейший метод диагностики ХОБЛ на этапе лабораторно-инструментального обследования – исследование функции внешнего дыхания.

Исследование функции внешнего дыхания

Основными функциональными синдромами при ХОБЛ являются:

• Нарушение бронхиальной проходимости,

• Изменение структуры статических объемов, нарушение эластических свойств и диффузионной способности легких;

• Снижение физической работоспособности.

Для их изучения применяются следующие методики: спирометрия, бодиплетизмография, пикфлоуметрия.

Спирометрия [17]^D. Уменьшение просвета бронхиального дерева, проявляющееся хроническим ограничением воздушного потока, является наиболее важным документируемым фактором в диагностике ХОБЛ. Общепринятые методы регистрации бронхиальной обструкции – спирометрия и пневмотахометрия, проводимые при выполнении форсированногоэкспираторного маневра.

Оценивают следующие основные показатели: форсированный выдох за первую секунду (ОФВ₁); форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ). Основным критаерием, позволяющим говорить о том, что у больного имеет место хроническое ограничение воздушного потока или хроническая обструкция, является постбронходилататорное снижение отношения ОФВ₁/ФЖЕЛ менее 70% от должной величины, причем это изменение регитрируется начиная с I стадии заболевания (лёгкое течение ХОБЛ).

Проведение бронходилатационного теста. Тест проводят: 1)с β₂агонистами короткого действия (вдыхание 400 мкг сальбутамола или 400 мкг фенотерола), оценка проводится через 30 мин; 2) с М-холинолитиками (вдыхание ипратропия бромида 80 мкг, оценка проводится через 45 мин; 3) возможно проведение теста с комбинацией бронхолитических ЛС (фенотерол 50мкг+ипратропия бромид 20мкг – 4 дозы).

Прирост ОФВ₁ рассчитывают следующим образом.

• Наиболее простой способ – измерение бронходилатационного ответа по абсолютному приросту ОФВ₁ в мл:

ΔОФВ₁ абс. (мл) = ОФВ₁ дилат. (мл) – ОФВ₁исх. (мл).

Величина прироста ОФВ₁≥15% от должного и ≥200 мл признана маркёром положительного бронходилатационного ответа и при получении такого прироста бронхиальная обструкция документируется как обратимая.

Для выявления изменений соотношений статических объемов, составляющих структуру общей емкости легких при гипервоздушности и эмфиземе легких, общепринято применение двух основных методов: бодиплетизмографии и измерения легочных объемов методом разведения инертных газов. Основным проявлением гипервоздушности легких служит повышение общей емкости легких.

Бодиплетизмография. Анатомические изменения паренхимы лёгких при эмфиземе (расширение воздушных пространств, деструктивные изменения альвеолярных стенок) функционально проявляются изменением эластических свойств легочной ткани – повышением статической растяжимости. Отмечается изменение формы и угла наклона петли «давление-объем».

Пикфлоуметрия. Определение объема пиковой скорости выдоха (ПСВ) – самый простой и быстровыполнимый метод оценки состояния бронхиальной проходимости, но имеющий низкую чувствиетльность. Значения ПСВ могут долго оставаться в пределах нормы у больных ХОБЛ. Данный метод характеризуется и низкой специфичностью, т.к. снижение значений ПСВ может быть и при других заболеваниях органов дыхания. Пикфлоуметрия показана для исключения бронхиальной астмы, если диагноз остается до конца неясным.