Основные принципы лечения системных васкулитов
Лечение системных васкулитов считается одной из наиболее сложных задач практической медицины. Недостаточное знание этиологии этих заболеваний и трудности в устранении известных причин васкулитов оставляют наиболее актуальной патогенетическую терапию, целью которой служит подавление патологического иммунного процесса с помощью иммуносупрессивных препаратов (глюкокортикоиды, цитостатики) и воздействие на реологические свойства крови (Схема 1).
Основные положения клинико-патогенетического подхода к лечению СВ следующие:
раннее лечение; особенно актуально при СВ, при которых заболевание иногда приобретает быстропрогрессирующие (молниеносные) формы, а прогноз определяется тяжестью поражения жизненно важных органов;
комплексность лечения с учетом сложных патогенетических механизмов СВ;
индивидуальный подбор препаратов, доз и сроков лечения в зависимости от остроты процесса, преобладающих клинических синдромов, переносимости лекарств и возможных осложнений;
длительность лечения с учетом прогрессирующего характера и частоты рецидивов болезни;
контроль эффективности лечения и профилактика возможных осложнений, активная симптоматическая терапия.
Схема
1. Патогенетическое обоснование
фармакотерапии системных васкулитов
(Е.Н. Семенкова, 2001).
Лечение системных васкулитов, как правило, длительное, условно его можно разделить на три основных этапа:
Быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания ‑ индукция ремиссии.
Длительная, до 2 лет, поддерживающая терапия иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремиссии заболевания. Быстрое купирование иммунного ответа при обострениях заболевания.
Достижение стойкой, ремиссии васкулита, определение степени повреждения органов или систем организма с целью их коррекции, проведение реабилитационных мероприятий.
Цель первого этапа — максимально быстро, до развития необратимых ишемических, некротических изменений в органах и тканях, добиться подавления иммунного воспаления.
В качестве основных препаратов используются высокие дозы глюкокортикоидов (преднизолон метилпреднизолон, дексаметазон) в виде монотерапии или в сочетании с цитостатиками (циклофосфамид, метотрексат, азатиоприн) вплоть до назначения пульс-терапии этими препаратами.
Механизм противовоспалительного и иммуномодулирующего действия глюкокортикоидов при СВ следующий:
регуляция секреции Th1- и Th2-цитокинов;
подавление поступления лейкоцитов в зону воспаления за счет снижения экспрессии молекул адгезии (ELAM-1 и ICAM-1) на эндотелиальных клетках;
ингибиция транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ФНО-α, ИЛ-8);
изменение функциональной активности лейкоцитов и эндотелия;
подавление активности фосфолипазы А2 и циклооксигеназы-2;
ингибиция синтеза и конечных эффектов медиаторов воспаления;
подавление активации, пролиферации и синтеза антител В-лимфоцитами;
стимуляция апоптоза Т- и В-лимфоцитов;
подавление индуцированного ИЛ-1 хемотаксиса нейтрофилов и выработки ими супероксидных радикалов, простагландинов и лейкотриенов.
Пульс-терапия глюкоротикоидами представляет собой быстрое (30-60 минут) в\в введение больших доз препарата (до1 г.), 1 раз в сутки в течение 3 суток. Чаще всего используются метилпреднизолон или дексаметазон. Как правило, ее применяют при наиболее злокачественных, быстро прогрессирующих формах системных васкулитов и угрожающие органные поражения. Есть мнение, что пульс-терапия способствует более быстрому переводу больного на поддерживающую дозу ГК. В некоторых случаях повторные процедуры пульс-терапии могут служить альтернативой назначения цитостатиков.
Монотерапия ГК является основным методом лечения ГКА, реже артериита Такаясу и некоторых некротизирующих васкулитов с локальным поражением сосудов и отсутствием признаков прогрессирования заболевания. В большинстве случаев индукция ремиссии достигается применением ГК и ЦФ, включая пульс-терапию ими. Обычная длительность подавляющей терапии ГК составляет 3-4 недели с последующим снижением в течение 2-3 месяцев до поддерживающей дозы.
Из цитостатиков на начальном этапе чаще всего используется циклофосфамид (циклофосфан). Основные механизмы его действия следующие:
вызывает абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов;
подавляет синтез антител В-лимфоцитами;
подавляет активность нейтрофилов, натуральных киллеров, активированных CD8+ Т-лимфоцитов;
уменьшает экспрессию на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии;
Циклофосфамид наиболее эффективен при лечении гранулематоза Вегенера МПА, УП (без репликации вируса гепатита В) и синдрома Чарга - Стросса. Препарат также назначают при артериите Такаясу, ГКА, ОТА, болезни Бехчета, как правило, в виде пульс-терапии в сочетании с ГК. При геморрагическом васкулите показанием для терапии ЦФ служит развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита.
Существуют две принципиальные схемы назначения ЦФ: пероральный прием в дозе 1 — 2 мг/кг/сутки и болюсное интермиттирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) (500 — 1000 мг/м2/сутки или 10 — 15 мг/кг/сутки) в течение первых четырех — шести месяцев ежемесячно, а затем 1 раз в три месяца. Обычно лечение ЦФ сочетают с назначением умеренных или высоких доз ГК, включая пульс-терапию.
Иммуносупрессивная терапия может дополняться применением экстракорпоральных методов лечения (плазмаферез) или введением внутривенного иммуноглобулина.
Место плазмафереза в комплексном лечении системных васкулитов и даже как метода интенсивной терапии до конца не определено. Основными показаниями к проведению плазмафереза являются: УП с активной репликацией вируса гепатита В; острые формы УП, МПА и ГВ с быстропрогрессирующим поражением почек и легких, однако абсолютным показанием является только криоглобулинемический васкулит. Эффект плазмафереза связывают с удалением иммунных комплексов, аутоантител и медиаторов воспаления из кровяного русла.
Донорский иммуноглобулин чаще всего используют в лечении АНЦА-ассоциированных васкулитов, особенно осложненных инфекцией. В период ремиссии этих васкулитов (ГВ, МПА) в уменьшении продукции аутоантител важную роль играет образование антиидиотипических антител. Синдромом антиидиотипических антител к АНЦА объясняется тот факт, что сыворотка больных ГВ в период ремиссии способна подавлять активность АНЦА в крови больных с обострением заболевания. Сходный эффект проявляет человеческий донорский иммуноглобулин, который получают от большого количества доноров, в связи с чем он содержит все компоненты IgG, включая антитела к экзогенным антигенам, естественные антитела и антиидиотипические.
В настоящее время, разрабатываются методы иммунотерапии СВ которые позволят селективно влиять на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, синтез цитокинов, экспрессию молекул адгезии и др. Например, предлагается использовать моноклональные антитела к антигенам мононуклеарных клеток и эндотелия, Т-клеточным рецепторам или к идиотипам, экспрессирующимся на аутореактивных Т- и В-лимфоцитах. Уже имеются отдельные наблюдения применения антител СD4+ и CDw52 при гранулематозе Вегенера. Однако эти методы не получил еще должной оценки и нуждаются в дальнейшем изучении.
Как правило, в этом периоде проводится лечение нарушений уже существующих обратимых нарушений кровообращения, микроциркуляции и интеркуррентных инфекций препаратами, влияющими на реологические свойства крови, дезагрегантами, антибиотиками. В целом, выбор лекарственных средств и их дозировок во многом зависит от распространенности патологического процесса степени функциональных нарушений, возраста больных и других факторов.
Цель второго этапа достижение клинической и лабораторной ремиссии васкулита, быстрое купирование обострений заболевания, профилактика возможных осложнений. В это время определяются наиболее эффективные и менее токсичные схемы применения иммуносупрессивных препаратов и пути их введения.
Поддерживающая терапия ГК возможна в виде альтернирующей терапии - назначении глюкокортикоидов короткого действия без выраженной минералокортикоидной активности (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон) однократно, утром (около 8 часов), каждые 48 часов.
Альтернативой циклофосфану в этом периоде может быть азатиоприн. Азатиоприн оказывает более выраженное ингибирующее действие на Т-клеточный иммунитет, снижая активность Т-супрессоров. Кроме того, он угнетает созревание и бластогенез клеток-предшественников в костном мозге.
Продолжительность поддерживающей терапии от 0,5 до 2 лет.
В схемы лечения включают препараты, влияющие на ключевые звенья патогенеза системных васкулитов (дезагреганты, аминохинолиновые, антагонисты кальция, блокаторы серотонина и др.). Определяются показания для хирургической коррекции имеющихся поражений магистральных сосудов (артериит Такаясу, ОТА) или осложнений патологического процесса (гранулематоз Вегенера, УП).
Конечная цель этого периода — достижение полной ремиссии васкулита.
Третий этап ведения больных с васкулитами предусматривает при стойкой (не менее трех месяцев) ремиссии васкулита отмену терапии ГК и цитостатиками, определение степени поражения органов или систем и методов коррекции, выявленных нарушений (сосудистые и гипотензивные препараты, гемодиализ, оперативное вмешательство и др.), а также оценку качества жизни больных с проведением реабилитационных мероприятий.
Длительность этого периода различна (возможна и пожизненная). Во многом она определяется эффективностью и своевременностью лечения, проводимого ранее, а также выраженностью функциональных нарушений в органах и системах. Не исключается возможность обострения, что опять потребует назначения активной терапии ГК или цитостатиками.