1.5. Пикноцитоз

Это дефект эритроцитов преходящего характера у детей первых 3 месяцев жизни, чаще у недоношенных. Пикноциты – эритроциты, имеющие неравномерные очертания с многочисленными острыми выступами (см. рис. 6 Приложения). Размеры таких эритроцитов меньше, чем обычных. Они встречаются у здоровых детей первых месяцев жизни в небольшом количестве (до 2%), у взрослых до 0,3%, срок жизни таких эритроцитов укорочен. При переливании крови эритроциты донора также приобретают форму пикноцитов, что указывает на внеклеточные причины происхождения дефекта. Возможная причина – дефицит витамина Е.

При пикноцитозе количество изменённых эритроцитов достигает 30-50%, и сопровождается клиническими проявлениями: желтухой, анемией, спленомегалией.

Пикноцитоз не отдельная нозологическая единица, а синдром, который может встречаться при ряде состояний: инфекционных заболеваниях, азотемии, острой почечной недостаточности, дефиците Г-6ФДГ. Прогноз благоприятный.

2. Гемоглобинопатии

Это гемолитические анемии, развивающиеся из-за дефектов строения белковой части гемоглобина. Последняя состоит из двух пар полипептидных α- и β-цепей, (реже γ- и λ-цепей), закрученных полукольцами. В их состав входит более 500 аминокислот. В норме синтез цепей глобина сбалансирован, количество α- и не α-цепей (β-, γ- или λ-) одинаково и свободных цепей глобина практически нет.

В результате мутации в генах, ответственных за синтез белковой части гемоглобина, в пептидных цепях нарушается состав или последовательность расположения аминокислот, сокращается длина полипептидной цепи или она вообще не синтезируется. Нарушенный синтез одной из цепей приводит к нарушению баланса, произведенная в избыточном количестве цепь агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах.

В настоящее время выявлено более 50 видов гемоглобина с аномальной структурой, получивших названия HbC, HbD, HbE, HbS и т.д. Кроме того, известны несколько форм нормального гемоглобина:

• HbP примитивный,

• HbF фетальный - состоит из α- и γ-цепей, составляет 1-1,5% у взрослых,

• HbA взрослый - состоит из α- и β-цепей, составляет до 97% всего гемоглобина,

• HbA₂ - имеет α- и λ-цепи, составляет до 3,5% Hb в норме.

Каждая форма гемоглобина доминирует на определённом этапе развития человека.

Гемоглобинопатии чаще всего встречаются в тропических и субтропических зонах. Гетерозиготные особи, носители патологического гена, в меньшей степени подвергаются риску заболеть тропической малярией, поэтому в процессе эволюции в популяции данных регионов произошло накопление патологических генов. По данным ВОЗ в мире насчитывается 240 млн. человек с гемоглобинопатиями.

2.1. Талассемия

(мишеневидноклеточная анемия)

Это гемолитическая анемия, при которой снижен синтез одной из двух основных цепей глобина. У больных развивается гипохромная анемия, а содержание железа в сыворотке крови повышено. Название происходит от «Thalassa» - «море», в связи с наибольшим её распространением в странах Средиземноморья.

Классификация:

1) α- талассемия – нарушен синтез α-цепи глобина;

2) β-талассемия - нарушен синтез β-цепи глобина:

а) гомозиготный вариант – большая талассемия;

б) гетерозиготный вариант – малая талассемия.

Существует и промежуточная клиническая форма заболевания.

Патогенез. При талассемии в отличие от других наследственных анемий состав аминокислот в белковой части гемоглобина не изменён. Нарушается лишь соотношение α- и β-цепей глобина. У больного постоянно вырабатывается (до 95-98% от всего гемоглобина) HbF, который в норме встречается только у плода и новорождённых детей. Избыток цепей глобина агрегирует и откладывается в виде нерастворимых комплексов в эритрокариоцитах, вызывая их повреждение и преждевременную гибель в костном мозге, в меньшей степени страдают ретикулоциты и эритроциты периферической крови.

Анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

БОЛЬШАЯ ТАЛАССЕМИЯ (болезнь Кули) - гомозиготная β-талассемия. При этом синтез β-цепей резко ограничен, компенсаторно увеличивается синтез γ- и λ-цепей. HbF (в его составе α- и γ-цепи) составляет до 90% и более всего гемоглобина. Кроме того, у таких больных в большем количестве, чем у здоровых встречается HbA₂ (7-15% вместо 2-3% в норме, в его составе α- и λ-цепи глобина).

Клинические проявления. Признаки заболевания появляются на первом году жизни. Характерны бледность, вялость, сниженный аппетит. Периодически появляется небольшая желтуха. У ребёнка увеличивается в объёме живот за счёт гепатоспленомегалии. Выраженная гипоксия приводит к нарушению развития ребенка: дети отстают в физическом, нервно-психическом и половом развитии, прогрессирует гипотрофия. В течение 1-го года развивается трансфузионная зависимость.

На фоне продолжающейся анемии компенсаторно расширяется плацдарм кроветворения, отмечается гиперплазия костного мозга, наиболее выраженная в костях черепа. В результате у ребёнка резко увеличиваются теменные и затылочные бугры («башенный череп»), появляются непропорционально большая голова, верхняя челюсть и скулы, широкая низкая переносица («монголоидное лицо»). Возникают очаги красного кроветворения в селезенке и печени.

В анализах крови встречаются нарастающая гипохромная анемия, ретикулоцитоз, анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидноклеточные эритроциты (они имеют более тёмный центр и периферию со светлым кольцом между ними), нормобласты. MCH и MCV снижены.

Биохимические сдвиги – повышены непрямой билирубин, ЛДГ, сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина (КНТ), снижена общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС).

ОРЭ повышена: минимальная резистентность равна 0,40-0,30% NaCl, максимальная может возрастать до 0,1-0,2%. Из-за избыточного синтеза одной из цепей глобина развивается неэффективный эритропоэз: эритрокариоциты гибнут в костном мозге, ретикулоцитоз нарастает неадекватно степени анемии (он меньше, чем должен быть).

Рентгенологически отмечается системный остеопороз. Костномозговые каналы в трубчатых костях расширены. Губчатый слой эпиметафизов и костей свода черепа утолщен. Также выявляются участки остеопороза и остеосклероза с характерной игольчатой структурой, из-за чего кости черепа принимают вид «щётки» или «ежа». Пневматизация околоносовых пазух снижена. Возможны патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кости.

Течение заболевания постепенно прогрессирующее, без выраженных кризов и периодов ремиссии. Прогноз неблагоприятный. Летальный исход наступает тем раньше, чем раньше появились первые признаки болезни.

Диагноз талассемии подтверждает изменение спектра гемоглобина при электрофорезе, а именно:

при β-талассемии снижается HbA (норма 96,5-98%),

повышается HbA₂ (норма 2-3,5%),

повышается HbF (норма 1-2%);

при α-талассемии – нет повышения HbA₂ и HbF.

В настоящее время проводится исследование структуры ДНК всех 4-х генов, кодирующих α-цепь (ДНК-диагностика). Выявление мутантного гена по данным полимеразной цепной реакции проводится как в пре-, так и в постнатальный период.

Дифференциальный диагноз проводится с железодефицитной анемией. При талассемии уровень сывороточного железа не изменён или повышен, ОЖСС низкая, КНТ повышен.

Основной метод лечения – регулярное (примерно каждые 4 недели) переливание эритроцитарной массы из расчёта 10-15 мл/кг. Желательно использовать отмытые или размороженные эритроциты. Цель – поддержание уровня гемоглобина на уровне не ниже 90-100 г/л. Кроме того, используются фолиевая кислота (1 мг/сут) курсом 3 недели в квартал, желчегонные средства, фитотерапия, тюбажи. Питание осуществляется в соответствии с требованиями стола №5, дополнительно назначаются продукты, богатые танином (чай, листовая зелень).

Осложнением длительной трансфузионной терапии является гемосидероз - перенасыщение тканей железом, т.к. в 2 мл крови содержится 1 мг железа. Вследствие этого может появиться застойная сердечная недостаточность, нарушается работа печени. В результате отложения железа в гипоталамусе развивается вторичный гипогонадизм.

Для выведения избытка железа из организма применяются хелатные соединения (дефероксамина мезилат, десферал). Десферал избирательно связывает трехвалентное железо, быстро выводится через почки в виде ферроксамина, придавая моче красноватый оттенок. Он назначается маленьким детям в дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки, подросткам 500 мг/сут, вводится подкожно в течение ночи, курс 5-6 раз в течение недели. Рекомендуется сочетать лечение десфералом с приемом внутрь 200-500 мг аскорбиновой кислоты, которая усиливает действие десферала.

Спленэктомия мало эффективна, к ней прибегают лишь при значительном увеличении селезенки, развитии лейкопении и тромбоцитопении. Не менее чем за месяц до операции вводят пневмококковую и антигемофилюсную вакцину.

При прогрессирующем течении заболевания методом выбора является пересадка костного мозга. Перспективный способ лечения - трансплантация стволовых клеток пуповинной крови.

Разрабатываются новые методы лечения талассемии с использованием цитостатиков и эритропоэтина для стимуляции синтеза HbF, а также генной инженерии для коррекции дефекта гена.

Диспансерное наблюдение проводится пожизненно.

Прогноз при большой талассемии без трансплантации костного мозга плохой, больные чаще всего погибают в детском возрасте.

Профилактика появления больных талассемией включает медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику заболевания.

МАЛАЯ ТАЛАССЕМИЯ – гетерозиготная β-талассемия. Болезнь протекает в лёгкой форме или бессимптомно. В анализах крови выявляется гипохромная анемия 1-ой, реже 2 степени, мишеневидноклеточные эритроциты, микроцитоз, ретикулоцитоз. У больных встречается HbF (до 5%) и HbA₂ (до 7%). Внутренние органы при данной форме талассемии не страдают.

Лечение в большинстве случаев не требуется. После инфекционных заболеваний у детей может снижаться уровень гемоглобина. В этом случае показана фолиевая кислота (по 1-2 мг/сут), так как потребность в ней возрастает при неэффективном эритропоэзе, который имеет место при талассемии. Противопоказаны препараты железа, так как у больных всегда есть некоторый избыток данного элемента без клиники гемосидероза. Прогноз благоприятный.