4.1 Клінічні критерії (ознаки) хгв. Основні клінічні синдроми та симптоми:

• астеновегетативний - проявляється підвищеною втомлюваністю, слабкістю, емоційною лабільністю, цефалгіями та ін.;

• диспепсичний – найчастіше проявляється зниженням апетиту,нудотою, метеоризмом, рідше блювотою, порушенням стільця;

• гепатомегалія, спленомегалія – зустрічається нечасто переважно у дітей з активним перебігом гепатиту;

• прояви капіляриту ( пальмарна ерітема, телеагіектазії) – виявляються приблизно у п’ятої частини хворих переважно з активним гепатитом

Найчастіше у дітей з ХГВ клініка ураження печінки має вигляд первинно-хронічного перебігу з мінімальними клінічними проявами переважно у вигляді астеновегетативних та диспетичних розладів, ступінь виразності яких визначається активністю некротично-запального процесу в печінці. Лише у дітей з високою активністю ХГВ можуть мати місце клінічні прояви гострого гепатиту ( гепатоспленомегалія, жовтяниця різного ступеня, диспепсичний та астеновегетативний синдроми, можлива носова кровотеча).

4.2. Біохімічне дослідження крові

Посиндромний біохімічний підхід, прийнятий в сучасній гепатології дозволяє оцінити функціональний стан печінки у дітей з ХГ.

Основні біохімічні синдроми:

• Синдром цитолізу- підвищення рівнів АлАТта АсАТ;

• імунно-запальний- - підвищення рівня γ-глобулінів,тимолової проби, ШОЕ;

• Печінково-клітинної недостатності- - зниження рівня загального білка та альбумінів, холестерину, протромбіну, сечовини;

• Синдром холестазу – гіпербілірубінемія, підвищення активності лужної фосфатази, гамаглютамілтранспептідази.

Не існує стовідсоткового біохімічного критерію ураження печінки при ВГВ-інфекції. Найбільш чутливим та інформативним є синдром цитолізу. Виразність проявів біохімічних синдромів визначається ступенем активності некротично- запального процесу в печінці і максимально представлені у дітей з високо та помірно активним гепатитом. Синдром холестазу рідко виявлявся у хворих дітей з ХГВ.

Ступінь підвищення трансаміназ покладений в основу оцінки активності процесу в печінці: мінімальна активність - підвищенням трансаміназ до 1,5-2 норм, низька – до 3-5 норм, помірна – підвищення трансаміназ до 9 норм, висока – вище 9 норм.

У багатьох випадках ХГВ кореляція між активністю печінкових амінотрансфераз і гістологічною активністю запального процесу у печінці та рівнем фіброзу може бути відсутньою. Нормальний показник активності АЛТ не слід розглядати ізольовано при вирішенні питання про призначення лікування, а слід оцінювати одночасно з рівнем вірусемії ВГВ та стадією фіброзу.

4.3. Вірусологічні критерії хгв

Вірусологічна діагностика ХГВ у дітей передбачає визначення маркерів ВГВ-інфекції (HBsAg, HBeAg, aнти-HBs, aнти-HBcor Ig G, aнти-HBcor Ig M, aнти-HBe ) методом ІФА та визначення ДНК ВГВ методом ПЛР. Поєднання цих маркерів в різних варіантах дозволяє визначити стадію та фазу ВГВ-інфекції. (табл..1, табл.2)

Генотипи ВГВ. Відомо 8 генотипів ВГВ від А до Н, розповсюдженість яких визначається регіоном проживання. Генотипи відіграють роль в прогресуванні ХГ, а також відповіді на інтерферонотерапію. Найбільш сприятливими в цьому плані є генотипи А та В, які характеризуються меньшою швидкістю прогресування та більш високою чутливістю до терапії пегільованими інтерферонами, порівняно з генотипами С та Д. Не встановлено впливу генотипу на відповідь при лікуванні аналогами нуклеозидів/нуклеотидів. Враховуючи недостатню кількість досліджень з цього приводу визначення генотипу ВГВ перед початком лікування не є обов’язковим.

Таблиця 1. Поєднання серологічних маркерів інфікування ВГВ та їх інтерпретація

Оцінка результатів	HBsAg	aнти-HBs	aнти-HBcor		HBeAg	aнти-HBe	ДНК ВГВ
			Ig M	Ig G
Активна реплікація (дикий штам)	+	-	+	+	+	-	+
Активна реплікація (мутантний штам)	+	-	+	+	-	+/-	+
Початок видужання від гострого гепатиту	+	-	+	+	-	+/-	-
Носійство	+	-	-	+	-	+/-	-
Фаза «вікна» гострого гепатиту	-	-	+	+	-	-	-
Імунітет після перенесеного гепатиту В	-	+	-	+	-	+/-	-
Імунітет після вакцинації	-	+	-	-	-	-	-

	Реплікативна стадія			Інтегративна стадія
	Іммунотолерантна фаза	Імуноактивна фаза
Показники		HBeAg+ - пози- тивний гепатит	HBeAg нега- тивний гепатит	Носійство HBsAg	Окультний гепатит
HBsAg	+	+	+	+	-
HBeAg	+	+	–	-	-
Anti-HBe	–	–	+	+	-
Anti-HBс	+	+	+	+	+/-
АЛТ	N			N
ВГВ ДНК	> 20,000 IU/mL (> 107 копій/mL)	> 20,000 IU/mL (> 105 копій/mL)	> 2000 IU/mL (> 104 копій/mL*)	Не визначається або < 2000 IU/mL (< 104 копій/mL)	Визначається
Гістологічна картина	Норма/незначні зміни	Значні зміни	Значні зміни	Норма/незначні зміни	Норма1

Таблиця 2 Стадії та фази хронічної ВГВ-інфекції

1 – деякі автори не виключають можливість прогресії захворювання

Перебіг HBeAg+ та HBeAg- ХГВ. У дітей при перинатальному інфікуванні імунотолерантна фаза може тривати декілька десятків років, спонтанна сероконверсія HBeAg зустрічається рідко. Імуноактивна форма у таких хворих може розвитися через десятки років після інфікування. Діти інфіковані у більш старшому віці та підлітки горизонтальним шляхом мають більш активний перебіг ХГВ HBeAg+, що може призводити до формування цирозу печінки, особливо при інфікуванні вірусом гепатиту Д. Спонтанна сероконверсія у HBeAg+ хворих з підвищеним рівнем АЛТ можлива у 8 -12% випадків на рік. При спонтанній сероконверсії у більшості хворих не виявляється ДНК ВГВ, нормалізується рівень трансаміназ та практично нормалізується гістологічна картина в печінці.

HBeAg(-)ХГВ – характеризується меншим вірусним навантаженням, має нестабільний перебіг і являє собою більш пізню стадію перебігу хронічної ВГВ-інфекції.

Наявність HBeAg та тривало високий рівень ДНК ВГВ є незалежними факторами ризику розвитку цирозу печінки та в подальшому ГЦК. Такими ж факторами є коінфекція вірусами гепатиту С та Д.

Кількісне визначення ДНК ВГВ в сироватці крові проводиться методом ПЛР. і є важливим в діагностиці ХГВ та оцінки ефективності противірусної терапії. Критерієм діагностики ХГВ є рівень ДНК ВГВ > 2000 МО\мл (10⁴ копій\мл). Оскільки низькі рівні ДНК ВГВ можуть зберігатися і при серологічному відновленні після гострого гепатиту В, тому кліренс вірусу не може слугувати кінцевою точкою лікування.

4.4. Біопсія печінки

Біопсія печінки проводиться для оцінки ступеня ураження печінки та виключення інших причин її ураження. Результати гістологічного дослідження біоптатів печінки можуть відігравати вирішальну роль для прийняття рішення про початок лікування у випадках коли інші критерії є сумнівними і не дозволяють прийняти такого рішення.

Гістологічне дослідження біоптату печінки дозволяє оцінити активність запального процесу по індексу гістологічної активності (ІГА) та стадію захворювання по гістологічному індексу склерозу (ГІС). Для оцінки цих змін існує багато шкал - R.G.Knodell (1981), Desmet V.J. (1994), K. Ishak et all., (1995).

Найбільшого поширення набула інтерпретація результатів гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки за шкалою оцінок METAVIR, як високоінформативної й об’єктивної, що дозволяє окремо враховувати як ступінь запалення, так і ступінь розвитку фіброзу печінки.

Таблиця 3. Система оцінок активності запалення й фіброзу печінці за шкалою METAVIR

Показники активності (А)		Лобулярне запалення
		Відсутнє 0	Помірне 1	Тяжке 2
Часточкові сходинкоподібні некрози	Відсутні 0	А 0	А 1	А 2
	Мінімальні 1	А 1	А 1	А 2
	Помірні 2	А 2	А 2	А 3
	Тяжкі 3	А 3	А 3	А 3
Показники фіброзу (F)	Гістоморфологічні зміни
F 0	Відсутність портального фіброзу
F 1	Незначний портальний фіброз без септ (відсутні порушення цитоархітектоніки печінкових часточок)
F 2	Помірний портальний фіброз з окремими септами (поодинокі порушення цитоархітектоніки печінкових часточок)
F 3	Значний портальний фіброз, багато септ, але без ознак цирозу
F 4	Цироз

Відповідно до цієї шкали результати гістоморфологічного дослідження біоптатів печінки оцінюються наступним чином:

Оцінка активності гепатиту:

• А 0 = відсутня гістологічна активність

• А 1 = мінімальна активність

• А 2 = помірна активність

• А 3 = значна активність

Оцінка стадії фіброзу печінки:

• F 0 = фіброз відсутній

• F 1 = портальний фіброз без септ (мінімальний)

• F 2 = портальний фіброз із рідкими септами (помірний)

• F 3 = численні септи без цирозу (значний)

• F 4 = цироз (із градацією його активності)

Протипокази для проведення пункційної біопсії печінки:

• ПТІ<70%

• Кількість тромбоцитів <80 тис.клітин в мм³

• Геморагічний синдром

• Схильність до кровотеч в анамнезі

• Обструктивний під печінковий або значний внутрішньо печінковий холестаз

• Піддіафрагмальний абсцес

• Правобічний плеврит

• Гнійний холангіт

• Асцит

• Судинні ураження печінки

• Порушення гемодинаміки

Альтернативними методами оцінки ступеню фіброзу при неможливості проведення пункційної біопсії є неінвазивні методи: Фіброскан (ґрунтується на методах еластометрії); Фібротест та ін. (визначення сироваткових маркерів фіброзу печінки). Ці методи не мають протипоказань, але не є 100% вірогідними та поступаються пункційній біопсії печінки, і, при певних умовах, можуть давати хибні результати. Водночас неінвазивні методи можна рекомендувати при відсутності доступу до дослідження методом пункційної біопсії печінки або за наявності протипоказань для її проведення.

Відсутність можливості проведення пункційної біопсії печінки або оцінки ступеню фіброзу альтернативними методами не має обмежувати доступ хворих до лікування у випадку наявності відповідних показань, не має розглядатися як протипоказання до початку лікування або основна причина для його затримки.