1. Схеми та препарати противірусної терапії хгв у дітей.

Опираючись на принципи доказової медицини є два варіанти лікування - рекомендоване та альтернативне. Перевагу слід надаватися рекомендованим схемам, тоді як альтернативні застосовуються у випадку неможливості використання рекомендованих схем лікування.

Сьогодні для лікування ХГВ у дітей у світі застосовують два класи препаратів – препарати інтерферону α ( лінійні рекомбінантні інтерферони α 2b та α 2a) та інгібітори ДНК-полімерази ВГВ, аналоги нуклеозидів\нуклеотидів (ламівудин³, адефовіра діпівоксіл, ентекавір). В зв’язку з відсутністю доказової бази, щодо ефективності і безпечності використання пегільованих інтерферонів у дітей з ХГВ, застосування цих препаратів у дітей не рекомендовано.

Ефективність препаратів ІФН для лікування ХГВ зумовлена їх здатністю пригнічувати реплікацію вірусу в інфікованих клітинах і здійснювати імуномодулюючий вплив. Препарати даного класу є протипоказаними для пацієнтів з декомпенсацією захворювань печінки, наявністю серйозної психічної патології, тромбоцитопенії (<70,000), автоімунних розладів.

Предикторами ефективності лікування ІФН у дітей є: горизонтальний шлях передачі, HBeAg +, низьке вірусне навантаження, підвищений рівень АЛТ> 2 норм, генотип ВГА - А, В, активність процесу в печінці – А2, відсутність імуносупресії.

ІФН-α рекомендується для застосування у дітей з 12 місячного віку підшкірно в дозі 6 млн ОД/м² тричі на тиждень, рекомендована тривалість лікування при HBeAg + гепатиті - 24 тижні, при HBeAg – - гепатиті 48 тижнів.

Побічні реакції при застосуванні препаратів ІФН і їх корекція у дітей

Основні побічні реакції і ускладнення при застосуванні препаратів ІФН включають:

• Псевдогрипозний синдром (переважно в перші тижні лікування);

• Лейко- і тромбоцитопенію;

• Алопецію;

• Психічні розлади;

• Порушення функції щитоподібної залози (тіреопатії);

• Зниження маси тіла

• Затримка росту

У випадках розвитку гематологічних ускладнень на фоні застосування препаратів Пег-ІФН (нейтропенія менше 1,000 клітин/мкл; тромбоцитопенія менше 50,000 клітин/мкл) слід посилити моніторинг безпечності лікування та, за необхідності, здійснити корекцію дози препарату або його відміну .

Таблиця 7. Корекція побічних реакцій з боку системи кровотворення при ІФН-терапії

Побічні реакції і ускладнення з боку системи кровотворення при застосуванні препаратів ІФН	Спосіб корекції
Нейтропенія
Абсолютна кількість нейтрофілів 750 клітин/мкл	Зниження дози ІФН; Можливе введення рекомбінантного гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (філграстима) в дозі 5 мкг/кг маси тіла п/ш, одноразово.
Абсолютна кількість нейтрофілів 500 клітин/мкл	Відміна ІФН доки показник абсолютної кількості нейтрофілів не досягне ≥ 1 000 клітин/мкл; відновлення дози з 50% попередньої. Застосування рекомбінантного гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора п/ш, одноразово.
Тромбоцитопенія
< 50 000 клітин/мкл	Зниження дози ІФН на 50%
< 25 000 клітин/мкл	Відміна ІФН

Корекція інших побічних реакцій при ІФН-терапії:

• Псевдогрипозний синдром (підвищення температури, ломота у тілі, головний біль, міалгії, розбитість) бажано коригувати без застосування таких нестероїдних препаратів, особливо у випадку зниженого рівня тромбоцитів. Рекомендується збільшити кількість випитої . Можливе 1-2 разове застосування парцетамолу та ібупрофену.

• Нудоту зменшують шляхом призначення домперідону.

• Депресія нечасте ускладнення у дітей при появі її симптомів необхідна консультація психіатра.

• Порушення функції щитоподібної залози часто не потребують відміни лікування препаратами ІФН. При встановленні таких порушень рекомендована консультація лікаря-ендокрінолога .

Аналоги нуклеотидів.

Для лікування ХГВ у дітей в світі застосовуються три препарати, які перешкоджають розмноженню ВГВ шляхом конкурентного включення до вірусної ДНК – ламівудин, адефовіра діпівоксил, ентекавір. В Україні зареєстрований та доступний для практичного використання з метою лікування ХГВ лише один - ламівудин

Предикторами ефективності лікування ламівудином є: підвищений рівень АЛТ> 2 норм, активність процесу в печінці – А2.

Ламівудин для лікування ХГВ у дітей рекомендується з 2-річного віку в дозі 3мг/кг, максимальна доза 100 мг/добу. Тривалість лікування у дітей з HBeAg + гепатитом визначається сероконверсією та в подальшому закріплюючою терапією протягом 6 місяців, і. як правило, триває 1-2 роки. При HBeAg – гепатиті кінцева точка ДНК ВГВ в сироватці не визначена, бажано до кліренсу HBsAg.

Ефективність ламівудину зростає із збільшенням тривалості лікування. Водночас із тривалістю лікування зростає і частота розвитку резистентності ВГВ до ламівудину, що виявлялася у 15-30% випадків після 12 міс лікування і у 50% пацієнтів після 3 років застосування препарату.

Препарат добре переноситься. У хворих з нирковою недостатністю необхідно корегувати дозу залежно від показника кліренсу креатиніну.

Комбіноване лікування хворих на ХГВ із застосуванням ламівудину та препаратів ІФН не має переваг перед монотерапією цими препаратами, але має більше побічних явищ й та є суттєво дорожчим.

Таблиця 8. Рекомендації по лікуванню ХГВ (адаптовано рекомендації AASLD 2009)

HBeAg	ДНК ВГВ	AЛT	Стратегія лікування
+	>20,000 МО/мл	≤2 × ВМН	Низька ефективність сучасного лечения (I). Спостерігати, розглядати необхідність лікування при півищені АЛТ. Розглядати необхідність лікування , якщо ДНК ВГВ >20,000 МО\мл и при біопсії помірне, або тяжке запалення чи значний фіброз(I)
+	>20,000 МО/мл	>2 × ВМН	При клінічній компенсації спостерігати 3-6 місяців і лікувати, якщо не було спонтанного зникнення HBeAg (II) . Роглянути необхідність біопсії печінки до лікування при клінічній компенсації. Невідкладне лікування при жовтусі, або клінічній декомпенсації (III). Лікування можна розпочати з будь-якого препарату, але перевагу слід надати IFNα, як першій лінії лікування (I). Ламівудин не бажано в звязку з високою медикаментозною резистентністю. Кінцева мета – сероконверсія HBeAg. Тривалість терапії: ● IFN-α: 24 тижні ● Ламівудин: мінімум 1рік, продовжити протягом 6 місяців після HBeAg сероконверсії Пацієнти, які не відповіли на терапію ІФН α / мають протипокази до ІФНα →ламівудин (I)
-	>20,000 МЕ/мл	>2 × ВМН	IФN-α, Ламівудин (I) Кінцева мета терапії не визначена Тривалість терапії: ● IFN-α: 1 рік ● Ламівудин:> 1 року Пацієнти, які не відповіли на терапію ІФН α / мають протипокази до ІФНα →ламівудин (I)
-	>2,000 МЕ/мл	1->2 × ВМН	Роглянути необхідність біопсії печінки (II). Лікування якщо при біопсії помірне, або тяжке запалення чи значний фіброз (I)
-	≤2,000 МЕ/мл	≤ ВМН	Спостерігати. Лікувати, якщо підвищується рівень ДНК та АЛТ.
+/-	Визначається	Цироз	Компенсований: ДНК ВГВ >2,000 МО/мл—лікувати ламівудином (II) HBV DNA <2,000 МО/мл—розглянути можливість лікування при підвищені АЛТ Декомпенсований: Погодити лікування з трансплантологами ( III) Призначити ламівудин. Направити на трансплантацію печінки

При неможливості досягти первинної відповіді, що проявляється зниженням рівня ДНК ВГВ до < 2log після не менш ніж 6 місяців лікування нуклеозидними аналогами (ламівудин) необхідно розглянути питання про зміну лікування (III).

Враховуючи той факт, що арсенал противірусних препаратів для лікування ХГВ у дітей є надзвичайно малим для профілактики формування резистентності до аналогу нуклеозиду (ламівудину) необхідно уникати необґрунтованого лікування, особливо при відсутності чітких показів для його проведення, забезпечивши при цьому належне спостереження за хворим, щоб своєчасно розпочати лікування в випадку загострення гепатиту. При відсутності протипоказань лікування бажано розпочинати з препаратів ІФН α.