Ключевые слова

медиатор TAZ; натрий-йодидный симпортер; тиреоциты

Для индексации

Имя		First name	Celia
Отчество		Second/Middle name
Фамилия		Last Name	Fernández-Méndez
Название организации		Affiliation	Consejo Superior de Investigaciones Científicas
Страна		Country	Spain
*ORCID
Звание, должность, подразделение		BioStatement	Celia Fernández-Méndez received her master’s degree from the Autonomous University of Madrid in 2015. She is a PhD student in the Biomedical Research Institute “Alberto Sols” of Madrid, under the direction of Dra. Pilar Sanstisteban. Her research is focused on studying the role of the Hippo signaling pathway in the thyroid gland.
Email		cfmendez@iib.uam.es

Имя		First name	Pilar
Отчество		Second/Middle name
Фамилия		Last Name	Santisteban
Название организации		Affiliation	Consejo Superior de Investigaciones Científicas
Страна		Country	Spain
*ORCID	0000-0002-2758-796X
Звание, должность, подразделение		BioStatement	Pilar Santisteban has a Ph.D in Biology from Autonomous University of Madrid. Currently she is a Research Professor at the Spanish National Council of Research (CSIC), in the Biomedical Research Institute “Alberto Sols” of Madrid, where she is directing the group of “Molecular and Cell Biology of the Thyroid”. She has conducted various training periods in recognized international centers studying several approaches of thyroid pathophysiology. Her current work is dedicated to the study of emerging genes and pathways in thyroid development and cancer.
Email		psantisteban@iib.uam.es

Title

Erk dimers inhibition is a therapeutic target in thyroid cancer

Authors

A. Acuña-Ruiz¹, M. A. Zaballos², G. Riesco-Eizaguirre^3,4, P. Crespo⁵, P. Santisteban⁴

Affiliations

¹Autonomous University of Madrid, Madrid, Spain

²Biomedical Research Institute of Madrid, Madrid, Spain

³Móstoles Universitary Hospital, Madrid, Spain

⁴Biomedical Research Institute “Alberto Sols”, Madrid, Spain

⁵Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) , Spain.

Abstract

Thyroid carcinoma is the most common endocrine malignancy, and its incidence is rapidly rising in the world. Its initiation and progression involves multiple genetic and epigenetic alterations whereby BRAF and RAS mutations lead to the activation of the ERK signaling pathway. Recently, significant advances have been accomplished by developing pharmacological agents directed against the kinases of the RAS-ERK pathway. However, most of the molecules tested have undesired side effects and promote drug resistance. Consequently, it is imperative to find alternative RAS-ERK pathway inhibitors. It has been shown that by inhibiting ERKs dimerization it is possible to suppress tumor progression. DEL22379, a small molecule inhibitor for ERK dimerization, has been identified to impede the growth of melanoma tumor cells driven by RAS-ERK pathway oncogenes, without affecting ERK phosphorylation (Cancer Cell 28:17082 2015). The aim of this work is to study the role played by ERK dimerization and its inhibition using DEL22379 in thyroid cancer progression. We have used an in vitro model of thyroid tumor cells harboring oncogenic drivers (RAS or BRAF) to complete viability, migration and invasion assays as well as an orthotopic mouse model with anaplastic cells as an in vivo model. We observed that in BRAF mutated cells, ERK dimer formation is sustained for longer compared to the RAS mutated or control cells, resulting in the altered activation of the effected signaling pathway. RAS mutated cells are resistant to DEL22379 in vitro, while BRAF mutated cells are not able to form ERK dimers upon inhibitor addition. Consequently, these cells lose their invasive and migratory potential as well as displaying low viability. Preliminary results suggest DEL22379 treatment inhibits tumor growth in orthotopic mice. These results describe a new molecule that could be effectively used as a therapy in thyroid cancers harboring BRAF or RAS mutated genes. We have observed it is able to partially revert the tumorigenic phenotype, which may result in an improved prognosis in thyroid cancer patients.

Keywords

Thyroid Cancer; ERK Dimers Therapy

Название

Применение ингибиторов ERK-сигнального пути при раке щитовидной железы

Авторы

A. Acuña-Ruiz¹, M. A. Zaballos², G. Riesco-Eizaguirre^3,4, P. Crespo⁵, P. Santisteban⁴

Организации

¹Autonomous University of Madrid, Мадрид, Испания

²Biomedical Research Institute of Madrid, Мадрид, Испания

³Móstoles Universitary Hospital, Мадрид, Испания

⁴Biomedical Research Institute “Alberto Sols”, Мадрид, Испания

⁵Instituto de Biomedicina y Biotecnología de Cantabria (IBBTEC), Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) , Испания.

Резюме

Рак щитовидной железы является самым частным злокачественным заболеванием эндокринной системы, частота которого увеличивается во всем мире. В механизме развития рака щитовидной железы принимают участие генетические факторы, факторы окружающей среды, которые способствуют возникновению BRAF и RAS- мутаций, что в свою очередь активирует ERK-сигнальный путь. В последнее время значительные успехи в лечении рака щитовидной железы были достигнуты благодаря разработке лекарственных препаратов, блокирующих киназы RAS-ERK-сигнального пути. Однако, для большинства из них характерны выраженные побочные эффекты. А с течением времени к ним развивается резистентность. Таким образом, необходим поиск альтернативных ингибиторов RAS-ERK-пути. Недавно было показано, что замедлить опухолевый рост можно путем ингибирования ERK димеризации. Так DEL22379, ингибитор ERK димеризации, замедляет прогрессирование меланомы без влияния на ERK-фосфорилирование (Cancer Cell 28:17082 2015). Целью нашего исследование стало изучение вклада ERK димеризации в прогрессирование рака щитовидной железы и ингибирование ERK димеризации с помощью DEL22379. В своей работе мы использовали модель invitro клеток рака щитовидной железы, имеющих RAS или BRAF-мутации, чтобы оценить жизнеспособность, миграцию и инвазию. Также мы использовали модель invivo - ортотопических мышей с анапластическим раком. Нам удалось обнаружить, что в клетках с BRAF-мутацией образование ERK димера занимает больше времени, чем в клетках с RAS-мутацией или в группе контроля. При этом клетки с RAS-мутацией нечувствительны к DEL22379, тогда при добавлении этой молекулы к клеткам с BRAF-мутацией теряется способность образовывать ERK димеры, что приводит к потере инвазивного и метастатического потенциала. Предварительные результаты позволяют предположить, что применение DEL22379 ингибирует прогрессирование опухоли у ортотопических мышей. Таким образом, возможно, эту новую молекулу можно будет использовать при раке щитовидной железы, несущих BRAF или RAS-мутации, что улучшит прогноз у пациентов.