Природные

Крахмал - является важнейшим запасным питательным веществом растений: на 96-98% он состоит из полисахаридов. Основными крахмалоноспыми растениями являются злаки (пшеница, рожь, ячмень, рис), картофель. Крахмал широко применяется в виде присыпок и входит В состав некоторых мазей. Отвар крахмала (клейстер) принимают внутрь как обволакивающее средство и пр. Крахмал применяется в качестве наполнителя и связующего вещества при производстве таблеток; для неподвижных повязок изготовляют крахмальные бинты. Из крахмала (картофельного, кукурузного) получают глюкозу. Рисовый крахмал находит применение в приготовлении мазей.Состоит из 2-х фракций - амилазы и амилопектина.

Альгинаты - кислота альгиновая и ее соли. Кислота альгиновая - ВМС, получается из морских водорослей. Используется в качестве разрыхляющих, эмульгирующих, йрологирующих, пленкообразующих вспомогательных веществ, а также для приготовления мазей и паст.

Микробные ПС - наиболее распространен аубазидан - получаемой при синтезе с помощью дрожжевого гриба Аигеооазкйшп рнl1ulапs. Аубазидан (0,6%) образует гели, которые используются как основа для мазей, 1% - для пленок и губок. Конц. 0,1 - 0,3();()­как пролонгатор глазных капель. При этом раствор устойчив при термической стерилизации до 1200ºC. Эффективный стабилизатор и эмульгатор .

Желатин - получают при выпаривании обрезков кожи, ВМС белковой природы, содержит гликокол, аланин, аргинин, лейцин, лизин, глютаминовая кислота. Благодаря высоким гелеобразующим свойствам используется для изготовления мазей, желатиновых капсул, суппозиториев, связующего.

Желатоза - продукт неполного гидролиза желатина. Не обладает способностью желатинироваться, но имеет высокие эмульгируюшие свойства.

Из неорганических веществ чаще используются бентонит, аэросил, тальк.

Бентонит - в виде минералов кристаллической структуры размером частиц 0,01 мм. Имеют сложный состав. Общая формула: А1₂О₃ . SiO₂ . Н₂О (содержит 90% оксидов Аl, Si, Mg, еще катионы К⁺, Na⁺, Са²⁺ , Mg²⁺ ). Способность к набуханию и гелеобразованию позволяет использовать их в производстве мазей, таблеток, порошков, гранул. Бентониты обеспечивают лекарственным препаратам мягкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства, легкую отдачу лекарственных веществ.

Аэросил - диоксид SiО₂, очень легкий микронизированный порошок с выраженными адсорбционными свойствами. Применяют для стабилизации суспензий. Загущенную способность аэросила используют при полученипи гелей для мазевых основ. Адсорбционные свойства используют с целью стабилизации сухих экстрактов (уменьшается их гигроскопичность). В порошках применяют при изготовлении гигроскопичных смесей и как диспергатор. В таблетировании - в качестве опудривающего вещества.

Полусинтетические и синтетические вещества

Особое место в этой группе занимают эфиры целлюлозы. Они представляют собой продукты замещения водородных атомов гидроксильных групп целлюлозы на спиртовые остатки - алкиды (при получении простых эфиров) или кислотные остатки - ацилы (при получении сложных эфиров).

Метилцеллюлоза растворимая - простой эфир целлюлозы и метанола. Водные растворы МЦ обладают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью. В технологии применяют 0,5 - 1 % водные растворы в качестве загустителей и стабилизаторов, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов, в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель.

Поливинилпирролидон (ПВП) - полимер N – винилпирролидона. М.м. 10000 - 100000. Он растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с витаминами, а/б. Используется как стабилизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, связующее для таблеток и драже. ПВП входит в состав плазмозаменителей, аэрозолей глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

Полиакриламид (ПАА) растворим в воде, глицерине, получен и биорастворимый полимер, он используется для лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюктивы. 1 % растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель.

Технологические функции ВВ обеспечивают:

Наполнители

Наполнителями являются вещества, которые вводятся в гранулы, таблетки в качестве среды (носителя) для ЛВ, входящих в малых количествах, для придания им необходимой массы. В качестве наполнителей применяют сахар молочный (лактоза), целлюлозу микрокристаллическую (МКЦ), сахар свекловичный, натрия гидрокарбонат, натрия хлорид, крахмал, магния карбонат основной, глицин, декстрин, маннит, пектин и др.

Все большее применение в фармацевтической промышленности находит лактоза (молочный сахар). Одним из ведущих производителей лактозы является фирма MEGGLE (Германия), которая использует для создания различных марок наполнителей лактозу кристаллической и аморфной структуры с различным размером частиц, а также ее смеси с целлюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом. Для прямого прессования и фасовки порошков в пакеты, банки и твердые желатиновые капсулы используют марки лактозы с более крупными частицами, чем для получения гранул.

Марка							Характеристика и область применения
	<100 мкм	100- 200 мкм	200- 300 мкм	300- 400 мкм	>400 мкм
Prismalac 40	2,5	2,5	30	30	35	Имеет высокую текучесть. Применяется для порошковых смесей.
Capsulac 60	5	35	50	5	5	Низкое содержание пыли и высокая текучесть, для капсульного наполнения.
Sashelac 80	5	60	35	-	-	Обладает свободной текучестью, используется для фасовки порошков в пакеты.
Granulac 70	50	25	20	5	-	Лактоза с высокой стабильностью объемов партий, для влажной грануляции
Granulac 140	100	-	-	-	-
Granulac 200	100	-	-	-	-
Granulac 230	100	-	-	-	-
Tablettose 70	5	20	35	35	5	Стабильная лактоза белого цвета, обладающая высокой текучестью, для прямого прессования
Tablettose 100	10	40	35	15	-
Cellactose 80	25	30	45	-	-	Смесь порошков целлюлозы и лактозы (25:75) для прямого прессования
MicroceLac 100	20	25	40	15	-	Смесь микрокристаллической целлюлозы и лактозы (25:75) для прямого прессования
StarLac	5	40	40	15	-	Смесь крахмала и лактозы (15:85) для прямого прессования

Лактоза давно применяется как ВВ. это обусловлено стабильностью, слабой гигроскопичностью, относительно низкой стоимостью и разнообразием функций фармацевтической лактозы. Для прямого прессования можно использовать лактозу. Высушенную распылением, или кристаллические сорта-безводную бетта-лактозу и альфа-лактозу моногидрат.

Самым высоким требованием, предъявляемым к лактозе для прямого прессования, являются хорошая сыпучесть и высокая прессуемость. На сыпучесть лактозы влияют форма, размер частиц и распределение частиц по размерам (фракционный состав). На текучесть лактозы влияют форма, размер частиц и распределение частиц по размерам. Эти показатели контролируются путем измельчения, сортировки и агломерации частиц. Кристаллы альфа-лактозы моно гидрата обычно имеют форму томагавка.

Эти кристаллы характеризуются хорошей текучестью и хрупкостью при сжимании. Хрупкость снижается при уменьшении размера частиц , но мелкие частицы обладают слабой текучестью. В процессе высушивания распылением лоложительные свойства мелких кристаллов соединяются со свойствами хорошей текучести сферических частиц высушенной распылением лактозы. Для получения таблеток достаточной прочности порошок должен обладать высокой сжимаемостью.

Способность порошка сжиматься при получении таблеток зависит от соотношения пластической деформации и хрупкости частиц порошка. Хрупкое разрушение необходимо для снижения потребности в любриканте, а пластич­ность нужна для увеличения сцепления между частицами.

Разные сорта фармацевтической лактозы обладают разными характеристиками деформации. Кристаллы альфа-лактозы моно гидрата размером менее 45 мкм ведут себя как пластичные, а размером более 45 мкм - как хрупкие. Для безводной бета-лактозы переход из пластичного в хрупкое состояние происходит при размере частиц 870 мкм. Лактоза, высушенная распылением, состоит из мелких кристаллов альфа-лактозы моногидрата и поэтому является пластичной.

Высушенная распылением лактоза была первым вспомогательным веществом, успешно использованным как наполнитель для прямого прессования таблеток. Эта лактоза до сих пор является одним из наиболее широко используемых вспомогательных веществ для прямого прессования. Lactopress® Spraydried (Лактопресс, высушенный распылением) получают путем высушивания при распылении суспензии мелких частиц лактозы моногидрата в насыщенном водном растворе лактозы. В результате получаются сферические частицы, содержощие примерно 85% кристаллов альфа лактозы моно гидрата и 15% аморфной лактозы. Мелкие частицы лактозы, высушенной распылением, имеют большую площадь поверхности для связывания и ведут себя как пластичные. Бета-лактоза, входящая в состав аморфной лактозы, тоже пластична и способствует хорошей сжимаемости порошка.

Выбирая лактозу с правильным распределением частиц по размерам, можно влиять на расслоение порошка. Увеличение среднего размера частиц смеси улучшает ее текучесть. Более мелкие частицы уменьшают риск расслоения порошковой смеси, но ухудшают ее текучесть. На рынке существуют разные сорта лактозы, высушенной распылением.

Безводную бета-лактозу получают путем высушивания раствора лактозы при температуре выше 93,50с. Чаще всего для этого используют барабанную сушку. Высушенную лактозу дополнительно сортируют или перемалывают для получения нужного распределения частиц по размерам и нужной текучести. Lactopress® Anhydrous (Лактопресс безводный)

Частицы безводной бета-лактозы имеют более неправильную форму, чем кристаллы альфа-лактозы моногидрата и лактозы, высушенной распылением. Пористые частицы лактозы содержат небольшие кристаллы бета-­лактозы, в которых нет связанной воды. Низкая влажность и низкая гигроскопичность делают безводную лактозу идеальным вспомогательным веществом для препаратов, чувствительных к влаге.

Целлюлоза микрокристаллическая широко применяется как наполнитель при любом способе гранулирования. МКЦ представляет собой очищенную, деполимеризованную α-целлюлозу, вырабатываемую из волокнистой растительной массы. Она не растворима в воде, органических растворителях, слабых кислотах и щелочах.

На сегодняшний день широко известны такие зарубежные марки МКЦ, как Avicel®PH (FMS, Бельгия); VIVAPUR®, PROSOLV® (JRS Pharma, Германия).

МКЦ Avicel®PH может применяться для любого способа таблетирования, но максимальная ее эффективность достигается при непосредственном прессовании. Таблетки, изготовленные с применением МКЦ Avicel®PH, отличаются высокой механической стойкостью и стабильностью окраски. Существуют четыре марки МКЦ Avicel®PH, некоторые свойства и характеристики которых указаны в таблице:

Торговая марка	Средний размер частиц, мкм	Влажность,%	Применение
PH-101	150	<5,0	- прямое прессование, - влажное гранулирование
PH-102	100	<5,0	- прямое прессование, - влажное гранулирование - наполнитель в технологии порошков и гранул
PH-103	50	<3,0	- применяется в технологии твердых форм с компонентами, чувствительными к влаге (самая низкая влажность)
PH-105	20	<5,0	- прямое прессование грубодисперсных, гранулированных и кристаллических препаратов

Для повышения смазывающей способности и сыпучести МКЦ фирмой JRS Pharma (Германия) была разработана кремниево-микрокристаллическая целлюлоза под торговой маркой PROSOLV®. PROSOLV® является запатентованной комбинацией 98% МКЦ и 2% коллоидного оксида кремния. Существует несколько товарных типов PROSOLV®, отличающихся размером частиц и насыпной плотностью.

Инновационным продуктом компании JRS Pharma является PROSOLV SMCC®-ПРОСОЛВ.

Отличительными свойствами МКЦ VIVAPUR® можно назвать химическую чистоту, высокую кристалличность, хорошую способность к пластичной деформации и способность к смешению. Обзор марок VIVAPUR® представлен в таблице:

Торговая марка	Влага, %	Насыпная плотность, г/см3	Указания по применению
99	5	0,2	Инертный носитель, очень мелкий
101	5	0,29	Подходит для всех способов таблетирования
103	3	0,32	Подходит для таблетирования влагонеустойчивых веществ
105	5	0,23	Носитель, пригодный для невыкристаллизовывающихся веществ и растительных экстрактов
301	5	0,38	Обладает зернистостью VIVAPUR® 101, но с более высокой насыпной плотностью и текучестью
12	5	0,33	Очень хороший связующий и регулирующий текучесть компонент при прямом прессовании. Особенно выгоден при обработке растительных экстрактов.

Торговая марка	Средний размер частиц, мкм	Плотность, г/мл	Основное назначение
PROSOLV® SMCC 50	60	0,32	- прямое прессование; -грануляция псевдоожижением; - экструзия
PROSOLV® SMCC 90	110	0,32	-грануляция псевдоожижением; - экструзия
PROSOLV® HD 90	110	0,42	- производство порошков; - производство капсул

Новые вспомогательные вещества

AEROSIL (Evonik) - универсальное ВВ. Это коллоидный диоксид кремния. Способствует улучшению сыпучести порошков и предотвращает их слипание, достигается равномерность массы, увеличивается стабильность таблеток. Является хорошим дезинтегрантом, адсорбентом, носителем.

Представляет собой белый мелкодисперсный аморфный порошок состоящий из высокочистого диоксида кремния.

Наполнитель

ARBOCEL (JRS PHARMA) - порошкообразная целлюлоза - классический наполнитель.

Laktopress (высушенная распылением безводная лактоза) - для прямого прессования

Lactochem (просеянный моногидрат альфа лактозы) - для влажного гранулирования

Laktohale (моногидрат альфа лактозы) - для сухих порошковых ингаляторов

Выпускает компания «Фрислэнд Фудз Домо»

Laktopress - свободно-сыпучая лактоза Идеально подходит для прямого прессования. Получена распылительной сушкой и имеет частицы сферической формы. Может использоваться как связующее (обладает достаточной пластичной деформацией при сжатии) и наполнитель.

Lactochem - белый кристаллический порошок. Обладает превосходной сыпучестью. Обладает маленьким размером частиц и большой удельной поверхностью, что обусловливает связующие свойства. Может использоваться как наполнитель и связующее.

Связующие вещества

С целью улучшения сыпучести, повышения точности дозирования порошкообразного материала, обеспечения необходимых технологических свойств гранулята и таблеток используют связующие вещества. Функции связывающих веществ могут выполнять: вода, этиловый спирт, сахар, желатин, крахмал, поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), метилцеллюлоза (МЦ), оксипропил-метилцеллюлоза (ОПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза ( Nа-КМЦ) и др.

Воду применяют во всех случаях, когда простое увлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы. Спирт используют для гранулирования порошков гигроскопичных, образующих клейкую, плохо высыхающую массу. Концентрация спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, которые образуют с водой и спиртом рассыпчатые негранулируемые массы, применяют сахар в виде сиропа или растворы указанных выше высокомолекулярных соединений.

Связующие вещества обеспечивают когезию, увеличивая прессуемость и сыпучесть.

Одним из широко используемых связывающих веществ является раствор ПВП благодаря своей доступности, химической и фармакологической инертности и высокой связующей способности. В производстве твердых дозированных лекарственных форм наиболее широкое применение нашел ПВП, выпускаемый фирмой ISP (США) под торговым названием Plasdone. На основе поливинилпирролидона (ПВП) создан ряд продуктов, нашедших применение в современной фармацевтической технологии.

Фирма ВАSF (Германия) выпускает большой ассортимент модификаций ПВП различного назначения под общей маркой "Коллидон".

Характеристики ПВП различных марок

Характеристика полимеров фирмы ISP, получаемых на основе ПВП или его сополимера

Коммерческое название	Структура	Назначение
Plasdone K	ПВП	Модификатор вязкости, солюбилизатор, связующее средство для гранул, регулятор высвобождения действующих веществ
Polyplasdone	Поперечно сшитый ПВП	Дезинтегратор для плохо растворимых лекарственных веществ
Plasdone S630	Сополимер ПВП и винилацетата	Связующее средство для прямого прессования, сухой грануляции. Пластификатор для пленочных покрытий.

Свойства Plasdone

• Высокая связывающая способность даже при низких концентрациях, получаемые таблетки отличаются высокой прочностью

• Обеспечивает исключительную устойчивость при хранении

• Простота производственного процесса – может быть добавлен как в виде раствора, так в виде сухого вещества

• Высоко эффективен в отношении грануляции веществ, чувствительных к влаге, например шипучие таблетки

• Быстрая распадаемость и хорошая растворимость полученных таблеток

• Простота в технологии и контроле за производственным процессом ( Низкая вязкость )

• Химическая инертность и устойчивость к изменениям рН

• Не будет взаимодействовать с лекарственным веществом в процессе гранулирования и растворения

• Карбонильные группы пирролидона являются акцепторами протонов водорода, за счет чего Plasdone является солюбилизатором ЛС

• Улучшает биодоступность ЛС

• Является синтетическим веществом

• Отсутствует возможность микробной контаминации

Plasdone

• Plasdone К-25

• Plasdone К-29/32

• Plasdone К-90

• Plasdone S-630

• С увеличением значения К возрастает связующая способность Plasdone, но увеличивается и вязкость. Plasdone применяются как в сухом виде, так и в виде растворов. Рекомендуемая концентрация 3-5 %. Plasdone обладают отличной растворимостью в воде, спиртовых растворах. Важным достоинством является высокая адгезивная способность.

• Plasdone S-630 copolyvidonum является замечательным связующим веществом как в процессе прямого прессования, так и сухого гранулирования. Plasdone S-630 выпускается в виде порошка, высушенного в распылительной сушилке, что обеспечивает превосходную сыпучесть и смешиваемость с другими составными компонентами гранул. Низкая температура стеклования способствует его хорошей деформации при прессовании и связывания соседних частиц, результатом чего является получение стабильных таблеток и гранул с большим сроком хранения.

Разрыхлители (дезинтегранты)

Разрыхляющие вещества вводятся в таблеток с целью улучшения их распадаемости в желудочно-кишечном тракте, что необходимо для высвобождения и последующего всасывания действующих веществ, а также для предотвращения цементации таблеток в процессе хранения.

Все разрыхлители обеспечивают разрушение таблетки на мелкие частички при их контакте с жидкостью, в результате чего происходит резкое увеличение суммарной поверхности частиц, способствующей высвобождению и всасыванию действующих веществ.

По характеру действия различают разрыхляющие вещества:

- набухающие

- улучшающие растворимость

- гидрофилизирующие

- газообразующие

К набухающим веществам относят пектин, целлюлозу,желатин, крахмал, альгинаты, бентониты, МКЦ.

Улучшают растворимость сахар, глюкоза.

В качестве гидрофилизирующих веществ применяются ПАВ, действие которых основано на улучшении смачиваемости благодаря снижению поверхностного натяжения на границе таблеток и жидкости и проникновении жидкости внутрь таблеток

Газообразующие вещества (обычно смесь гидрокарбоната с винной или лимонной кислотой) имеют ограниченное применение для шипучих, а также для вагинальных таблеток.

Одним из современных представителей разрыхлителей (дезинтегрантов) является Polyplasdone crospovidone - гомополимер N-винил-2-пирролидона. Сферические частицы этого разрыхлителя полностью распределяются по всему объему таблетки и имеют гораздо большую поверхность, чем другие разрыхлители. Это способствует быстрому увеличению объема частиц и увеличению внутреннего напряжения в присутствии любой физиологической жидкости и, как следствие, быстрой распадаемости