Механизмы распадаемости Разрыхлители

Капиллярное затекание (жидкости) и набухание = транспортирование воды в таблетку, частицы адсорбируют H2O и увеличиваются в объемах, выталкивая внутренние части из таблетки/капсулы, приводя ее к распаду.

Эластичное восстановление = аккумулированная потенциальная энергия высвобождается из частиц разрыхлителя после контакта с жидкой средой.

Отталкивание = электростатические силы разделяют частицы.

Капиллярное затекание

Суперразрыхлители транспортируют воду (нарушает межчастичные матричные связи) в центр таблетки и заставляют набухать ее. В таблетке объем разрыхлителя увеличивается, пространство между частицами матрицы заполняется и происходит разделение силой набухающего растворителя. В процессе набухания разрыхлитель производит деформацию, что означает силу, которая действует против сжатых частиц.

Эластичное восстановление

Материалы, которые подвергаются пластической деформации в процессе прессования пытаются вернуться к своей начальной форме (аккумулированная потенциальная энергия).В матрице таблетки это не имеет значения, но как только вода проникает в матрицу, они способны увеличиваться в объеме.

Отталкивание

Молекулы воды проникают во внутреннюю часть таблетки/капсулы и генерируют частичные «+» и «-» заряды по всей матрице. Это приводит к разрушению электростатических сил притяжения между частицами, что способствует разрушению матрицы.

Что такое суперразрыхлители?

Современные суперразрыхлители - полимерные молекулы, химически модифицированные, что делает их нерастворимыми в воде.

Примеры:

• кроскарамеллоза Na (исходный материал: целюлоза);

• натриевая соль гликолята крахмала (исходный материал: картофельный крахмал)

• кросповидон.

Модифицированные цепи глюкозы делают материал нерастворимым в воде, что генерирует хорошие набухающие свойства.

В случае с Na солью гликолята крахмала, поперечное сшивание достигается связыванием гликолята.

Поперечное сшивание не изменяет характер крахмала. Натуральные разрыхляющие свойства картофельного крахмала усиливаются посредством химической модификации.

Вязкость разрыхлителя зависит от степени поперечных сшивок.

Когда какой разрыхлитель использовать?

Эффективность разрыхлителя зависит от:

• величины pH - влияет на растворимость матрицы таблетки

• рецептур таблеток/капсул.

Na соль гликолята крахмала используется для рецептур капсул из-за быстрой и высокой степени набухания (капсула заканчивает отделяться от тела, среда контактирует с Na солью гликолята крахмала, приводя к набуханию, тем временем другие компоненты рецептуры вытесняются из капсулы)

Суперразрыхлители при влажном гранулировании

VIVASTAR,ВИВАСТАР или EXPLOTAB,ЭКСПЛОТАБ (гликолят крахмал Na) могут использоваться для влажного гранулирования. Иногда все количество разрыхлителя используется интрагранулярно,что означает внутри гранулы.

Лучше всего добавление 40%-ой порции интрагранулярно, а остаточная потребность экстрагранулярно при финальном сухом смешивании.

Матрица таблетки при влажном гранулировании содержащая 40% разрыхлителя во внутренней фазе и 60 % во внешней

Какая доза идеальна?

Разрыхлители имеют оптимальную концентрацию, которая зависит целиком от матрицы таблетки, включая активный компонент и связующие.

Ниже оптимума концентрации недостаточно силы разрыхлителя, выше оптимума – разрыхлитель образует гель, который ингибирует распадаемость.

Наиболее часто используемые разрыхлители и их средние дозы использования

Вспомогательные вещества для ускорения распадаемости

Супердезинтегранты

Наряду с классическими разрыхлителями в последние годы все более широко применяют так называемые «супердезинтегранты». Они представляют собой поперечно сшитые полимеры, получаемые на основе картофельного крахмала, КМЦ или ПВП. Набухая в воде, но не растворяясь, они создают условия для ускоренного распада таблетки. По сравнению с обычными дезинтегрантами, они действуют значительно сильнее, используются в меньших количествах.

Супердезинтегранты различаются между собой по степени набухания в воде и выраженности капиллярного действия, т. е. по механизму действия. Так, натриевые соли поперечно сшитого частично модифицированного крахмала обладают высокой способностью к набуханию в воде и низким капиллярным (капиллярообразующим) действием; натриевая соль поперечносшитой карбоксиметилцеллюлозы – средней степенью набухания и высокой степенью капиллярного действия; поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон) – низкой степенью набухания и выраженным капиллярным действием.

В зависимости от химической структуры, физико–химических свойств лекарственных вещества, используемых вспомогательных компонентов, более выраженным может быть эффект того или другого супердезинтегранта.

Супердезинтегранты могут использоваться как самостоятельно, так и в различных комбинациях друг с другом или обычными разрыхлителями, в зависимости от конкретных условий (степень гидрофобности активного ингредиента, рН среды и др.).

В России официально зарегистрированы супердезинтегранты, выпускаемые фирмой AVEBE (Нидерланды) – натриевый гликолят крахмала (Примогель, НД 42-11282-00) и натрия кроскармелоза (Примелоза, НД 42-11281-00). Под общим названием «Primojel» фирма выпускает несколько модификаций натриевой соли поперечносшитого, частично окисленного О-карбоксиметилированного картофельного крахмала

Характеристика супердезинтегрантов

Опудривающие (антифрикционные) вещества

Эти ВВ вводят в состав таблетируемой массы для улучшения механических и физических свойств. Они улучшают сыпучесть, предотвращают слипание частиц (уменьшают внутреннее трение между частицами) и прилипание к пресс-инструменту.

Опудривающие вещества делятся на три группы:

• Скользящие вещества -улучшают сыпучесть таблетируемых масс( крахмал, тальк, ПЭГ, аэросил и др.)

• Смазывающие вещества -уменьшают трение на контактных участках, облегчают деформацию прессуемых частиц вследствие проникновения в микротрещины(стериновая кислота, стераты кальция и магния,церезин и др.)

• Вещества смешанного типа – улучшают сыпучесть и уменьшают прилипаемость (стеараты кальция и магния)

Коллоидный диоксид кремнияАЕRОSIL® используется в фармацевтичес­кой промышленности в качестве вспомогательного вещества с ранней поры применения прямого прессования для проиэводства таблеток. Как традиционное скользящее вещество, коллоидный диоксид кремния AEROSIL® обеспечивает оптимальную сыпучесть порошков, необходимую для современного высокоскоростного таблетирования.

AEROSIL 200 Рhаrmа уже более сорока лет используется для улучшения сыпучести фармацевтических порошков. Это высокодисперсный порошок с насыпной плотностью всего 50-60 г/л.

AEROSIL 200 VV Рhаrmа получают из AEROSIL® 200 Рhаrmа путем уплотнения в конце производственного процесса до достижения насыпной плотности около 120 г/л. Использование этой марки позволяет значительно снизить пылеобразование, столь характерное для обычных видов коллоидного диоксида кремния.

AEROSIL R 972 Рhаrmа - диоксид кремния с поверхностью. модифицированной диметильны­ми группами. Гидрофобность превращает AEROSIL R 972 Рhаrmа в идеальное скользящее вещество даже в условиях «мягкого» перемешивания. Все марки AEROSI представляют собой белые мелкодисперсные аморфные порошки, состоящие из высокочистого диоксида кремния. Свойства этих марок и преимущества, связанные с их применением, указаны в таблице 1.

Небольшого количества коллоидного диоксида кремния достаточно, чтобы улучшить сыпучесть и набивку порошков и гранул, а значит и точность дозировки. Кроме того, гидрофильные AEROSIL200 Рhаrmа и AEROSIL200 Рhаrmа W легко поглощают влагу. что позволяет сохранять порошки и гранулы сухими и сыпучими во время хранения. Чем хуже сыпучесть порошковой смеси, тем большего улучшения можно достичь при использовании коллоидного диоксида кремния AEROSIL в качестве скользящего вещества. Рекомендуем добавлять в смесь 0,5 % AEROSIL .Как чрезмерно малое, так и чрезмерно большое количество скользящего вещества может негативно сказаться на сыпучести порошка.

Корригенты

Для коррекции органолептических показателей ЛП используются корригенты – это подсластители, которые бывают природными и синтетическими. Основной из них – сахар. Однако он снижает стабильность и задерживает всасывание ряда препаратов. Используют также фруктозу, многоатомные спирты (ксилит, маннит, сорбит), глицерин. Первый синтетический подсластитель – сахарин – известен с 1879 г.

К синтетическим подсластителям относят цикламаты, дипептиды и др. Информация об их безвредности разноречива. Некоторые из них запрещены в одних странах, но разрешены в других. Многие подсластители имеют привкусы или неприятные последствия, что ограничивает их применение

Для коррекции запаха используют природные вещества из растительного сырья (эфирные масла, концентраты фруктовых соков), синтетические вещества, идентичные природным (ментол, ванилин, цитраль), синтетические не идентичные природным (этилванилин). Цветочный запах придают препаратам для наружного применения, фруктовый – для внутреннего, в препараты для носа добавляют масло мятное, хвойное, герани, апельсиновое.

Красители

В качестве красителей используют 3 класса веществ:

• минеральные пигменты (двуокись титана, карбонат кальция, окись и двуокись железа)

• природные (хлорофилл, антоцианы, каратиноиды)

• синтетические (азокрасители, индигоидные, хинолиновые).

До недавнего времени красители использовали для придания фармацевтической продукции привлекательного внешнего вида. В настоящее время функции этой группы ВВ расширены. Это связано с тем, что номенклатура фармацевтической продукции значительно выросла, в результате чего возникла необходимость простого и экономичного способа маркировки препаратов разной дозы и длительности действия. Окрашивается почти 100 % желатиновых капсул, большая часть драже, растворов для приема внутрь и около 50 % таблеток.

В ГНЦЛС под руководством Профессора Б. Г. Ясницкого были разработаны окрашенные материалы на основе сахарозы –

• руберозум

• флаворозум

• церулезум.

Совместно перерабатываемые(комбинированные) вещества

• Starlac (Roquetta) – лактоза и кукурузный крахмал

• Prosolv (Rettenmaaier) – МКЦ и диоксид кремния

• Kollicoat IR (BASF) – ПВА и ПЭГ

• Cellactose(Meggle) – лактоза и целлюлоза

Многофункциональные вещества

Силикагель Syloid® FP

• Глидант (скользящее в-во)

• Формообразующее в-во

• Носитель АВ

• Загуститель

• Дезинтегрант (разрыхлитель)

Использование силикагелей Syloid® FP в рецептурах ЛС показало высокую эффективность, благодаря уникальному строению частиц двуокиси кремния. Структура частиц представляет собой развитую сеть мезо-пор, обеспечивающих доступ к значительной внутренней поверхности, определяющей поведение наполнителя. В результате материал Syloid® FP: Легко вносимый, обеспечивает равномерное распределение АВ и изотропный состав смеси Обладает хорошими адсорбционными характеристиками, как для гидрофильных, так и для гидрофобных соединений.

Вспомогательные компоненты Syloid® FP представляют собой микронизированный аморфный силикагель высокой чистоты, который находит широкое применение в рецептурахЛС. Для препаратов таких терапевтических групп, как антимикробные, препараты для лечения заболеваний центральной нервной и сердечно-сосудистой систем, данные продукты вно­сят значительный вклад в обеспечение стабильности, высвобождения и технологичности АВ, а также прод­левают срок хранения соответствующих готовых форм.

Силикагели Syloid® FP, как глиданты должны использоваться в рецептуре на уровне 0.25 - 2.0% для получения сыпучей смеси, предотвращая таким образом прилипание таблеток к стенкам оборудования. Равномерный поток порошка необходим для обеспе­чения стабильной дозировки в случае таблеток, капсул и других твердых форм. Адсорбционные характеристики силикагеля Syloid® FP, и его легкость внесения делают этот продукт высокоэффективным для ис­пользования в фармацевтических продуктах.

Марки Ludipress

Растворимые марки Коллидона обладают целым рядом полезных свойств и поэтому широко применяются в фармацевтической технологии:

• растворимы во всех стандартных растворителях

• обладают хорошей склеивающей и связывающей способностью

• способны образовывать пленки

• имеют сродство с гидрофильными и гидрофобными поверхностями

• способны образовывать комплексы

• обладают связывающей способностью

Kollidon SR как матрицеобразующий компонент:

38