Технологические стадии приготовления растворов

Инъекционные лекарственные формы заводского производства выпускаются в сосудах из стекла (ампулах, флаконах), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконах, шприц-ампулах, гибких контейнерах).

Сосуды для инъекционных лекарственных форм подразделяют на две группы:

• одноразовые, содержащие определенное количество препарата, предназначенное для однократной инъекции;

• многодозовые, обеспечивающие возможность многократного отбора из сосуда определенного количества содержащегося в нем препарата без нарушения стерильности.

К одноразовым сосудам относят шприц-ампулу. Это тюбики из полимерных материалов с инъекционной иглой, защищенной колпачком. Примером многодозовых сосудов являются флаконы емкостью 50, 100, 250, 500 мл, изготовленные из стекла или полимерных материалов. Перспективными сосудами для инфузионных растворов являются гибкие контейнеры, изготовленные из поливинилхлорида (ПВХ).

Наиболее распространенным представителем одноразового сосуда является ампула.

Ампулы как вместилища для инъекционных растворов

Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной емкости (1; 2; 3; 5; 10; 20 и 50 мл) и формы, состоящие из расширенной части – корпуса (пульки), куда помещаются лекарственные вещества (в растворе или другом состоянии) и 1-2 капилляров («стеблей»), которые служат для наполнения и опорожнения ампул. Капилляры могут быть ровные или с пережимом.

Пережим на капилляре препятствует попаданию раствора в верхнюю его часть при запайке и улучшает условия вскрытия ампул перед инъекцией. Извещением 0712.1-98 об изменении ТУ У 480945-005-96 введены новые ампулы с цветным кольцом излома.

На поверхности и в толще стекла ампул не допускаются: продавливаемые и непродавливаемые (шириной более 0,1 мм) капилляры; свиль, ощутимая рукой; стекловидные включения, сопровождаемые внутренними напряжениями; сколы; посечки; инородные включения.

Ампулы должны соответствовать форме и геометрическим размерам, указанным в НТД и комплекте технической документации, утвержденной в установленном порядке.

Отклонение от округлости ампул, определяемое разностью двух взаимно-перпендикулярных диаметров, не должно превышать предельных отклонений на диаметр.

Ампулы делают обычно из бесцветного стекла, иногда – из желтого и очень редко из цветного. Обычно изготовляют ампулы с плоским донышком, хотя по технологическим причинам донышко ампулы должно быть вогнуто вовнутрь. Это обеспечивает устойчивость ампулы и осадить в этой «канавке» образовавшиеся при открывании осколки стекла. Дно должно обеспечивать устойчивость пустой ампулы с обрезанным стеблем на горизонтальной плоскости. Допускается вогнутость дна ампул не более 2,0 мм.

В нашей стране выпускаются ампулы шприцевого и вакуумного наполнения с различной маркировкой.

Ампулы вакуумного наполнения:

ВПО - вакуумного наполнения с пережимом открытая;

ВО - вакуумного наполнения без пережима открытая;

Ампулы шприцевого наполнения:

ИП-В - шприцевого наполнения открытая;

ИП-С - шприцевого наполнения с раструбом открытая;

С - спаренная;

Г - для глицерина.

Наряду с буквенным обозначением, указывается вместимость ампул, марка стекла и номер нормативно-технической документации (стандарта). По качеству и размерам ампулы должны соответствовать требованиям ТУ У 480945-005-96 или ОСТ 64-2-485-85.

Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной вместимости 1,0 мл формы В без цветного кольца излома из стекла марки УСП-1:

Ампула ИП-1В УСП-1 ТУ У 480945-005-96.

Пример обозначения ампулы типа ИП номинальной вместимости 1,0 мл формы В с цветным кольцом излома из стекла марки УСП-1:

Ампула ИП-1В КИ УСП-1 ТУ У 480945-005-96.

Фармацевтические предприятия могут пользоваться готовыми ампулами, изготовленными стекольными заводами, или выделывать их сами в стеклодувных отделениях, работающих при ампульном цехе.

Нейтральное стекло марки НС-1 содержит большее количество оксида бора и меньшее натрия по сравнению с марками НС-2 и НС-2А и используется для ампулирования лекарственных веществ, менее чувствительных к щелочам (растворы натрия хлорида, магния сульфата, кальция хлорида и др.). Нейтральные стекла марок НС-2 и НС-2а в настоящее время используются, в основном, для изготовления флаконов для крови и инфузионных препаратов. Безборное ампульное стекло марки АБ-1 является щелочным и используется для изготовления ампул и флаконов, содержащих устойчивые в масляных растворах вещества, так как в этом случае выщелачивание практически не происходит, СНС-1 – светозащитное нейтральное стекло для изготовления ампул с растворами светочувствительных веществ; ХТ и ХТ-1 – термически и химически стойкое стекло, которое используется для изготовления шприцев «Рекорд».

Определение основных показателей ампульного стекла

Качество ампульного стекла оценивают по следующим параметрам:

• водостойкость;

• щелочестойкость;

• остаточные напряжения;

• термическая стойкость;

• химическая стойкость;

• светозащитные свойства (для марки СНС-1)

Для ампул марки УСП-1 введены дополнительные требования:

• сила излома ампул с цветным кольцом;

• радиальное биение стебля ампул.

Основные физико-химические свойства ампульного стекла должны соответствовать требованиям, указанным в ТУ У 480945-005-96.

Производство ампул осуществляется из стеклянных трубок (дрота медицинского) и включает следующие основные стадии: изготовление стеклодрота, мойка и сушка дрота, выделка ампул.

Стеклодрот выпускается на стекольных заводах из медицинского стекла. Качество дрота регламентируется по следующим показателям: конусность, равностенность, прямолинейность, отмываемость загрязнений. Дрот должен быть однородным (без пузырьков воздуха и механических включений), правильной формы в разрезе (круг, а не эллипс) и одинакового диаметра по всей длине.

Мойка и сушка дрота. Известно несколько способов мойки дрота. Самым распространенным является камерный способ. Установка для промывки представляет собой две герметически закрывающиеся камеры, загружаемые вертикально стоящими пучками дрота. Камеры заполняются горячей водой или раствором моющего средства, после чего производится подача пара или сжатого воздуха через барботер. Затем жидкость из камеры сливается и дрот промывается душированием обессоленной водой под давлением. Для сушки внутрь камеры подается горячий фильтрованный воздух. Более эффективным является способ мойки с помощью ультразвука, используемый на ФФ «Здоровье». Установка такой мойки трубок работает следующим образом. Трубки в горизонтальном положении подаются на транспортные диски, подходят к газовым горелкам для оплавления с одной стороны и погружаются в барабан ванны, заполненной горячей водой очищенной. На дне ванны расположен ряд магнитострикционных генераторов ультразвука. Дополнительно в отверстия трубок из сопел подается струя воды. Таким образом воздействие ультразвука сочетается со струйной мойкой. Вымытые трубки подвергаются сушке в воздушных сушилках при температуре 270°С.

Значительно улучшает эффективность мойки контактно-ультразвуковой способ, так как в данном случае к специфическим воздействиям ультразвука (кавитация, давление, ветер) добавляется механическая вибрация трубок с высокой частотой.

Выделка ампул. В европейских странах и в нашей стране ампулы изготавливают на стеклоформующих автоматах роторного типа при вертикальном положении трубок и непрерывном вращении ротора. Ампула формуется на специальном автомате «Амбег».

Производительность автоматов, формующих ампулы, колеблется в пределах 2000-5000 ампул в час.

Подготовка ампул к наполнению

Данная стадия включает следующие операции: вскрытие капилляров, отжиг ампул, их мойка, сушка и стерилизация.

Вскрытие капилляров. В настоящее время на заводах капилляры ампул обрезают в процессе их изготовления на стеклоформующих автоматах, для чего применяют специальные приспособления (приставки), монтируемые непосредственно на автоматах или рядом с ними.

Для резки капилляров ампул применяют и самостоятельные автоматы, один из которых, предложенный П.И. Резепиным.

Отжиг ампул. Изготовленные на стеклоформующих автоматах и набранные в кассеты ампулы подвергают отжигу для снятия внутренних напряжений в стекле, образующихся из-за неравномерного распределения массы стекла и неравномерного охлаждения ампул в процессе изготовления. Напряжения, возникающие в стекле, тем больше, чем сильнее при охлаждении перепад температуры между наружным и внутренним слоями стекла. Таким образом при резком охлаждении напряжения в стремящемся сократится внешнем слое стекла могут превысить предел прочности, в стекле возникнут трещины, и изделие разрушится.

Вероятность возникновения микротрещин в стекле ампул повышается при тепловой стерилизации.

Процесс отжига состоит из следующих стадий: нагрева до температуры, близкой к размягчению стекла, выдержки при этой температуре и медленного охлаждения. Наиболее опасными для ампул являются напряжения, возникающие на границах резкого перехода тонких и толстых стенок и приводящие к растрескиванию ампул во время их хранения. Для контроля ампул на наличие напряжений в стекле используют прибор – полярископ, на экране которого места, имеющие внутреннее напряжение, окрашены в желто-оранжевый цвет. По интенсивности окраски можно приближенно судить о величине напряжений, имеющихся в стекле. Ампулы отжигают в специальных печах с газовым или электрическим нагревом.

На операции отжига ампул заканчивается первая часть технологического процесса ампульного производства.

Последующие операции обработки ампул принадлежат ко второй его части, а именно – к процессу ампулирования и выполняются на участках ампульного цеха.

Способы мойки ампул

Мойка ампул является одной из самых ответственных стадий ампульного производства. Она складывается из наружной и внутренней мойки.

Для наружной мойки ампул применяется полуавтомат типа АП-2М2 Мариупольского завода технологического оборудования. Полуавтомат представляет собой аппарат с крышкой, в который на свободно вращающуюся подставку устанавливается кассета с ампулами. Над кассетой расположено душирующее устройство, с помощью которого на ампулы подается фильтрованная горячая вода. Под воздействием струй воды кассета приходит во вращение, чем достигается равномерная обмывка ампул. Производительность автомата по обработке ампул вместимостью 1-2 мл достигает 30 тыс. ампул в час.

Внутренняя мойка ампул может осуществляться следующими способами: вакуумным, ультразвуковым и виброультразвуковым, термическим и шприцевым.

Сушка и стерилизация ампул

После мойки ампулы достаточно быстро, чтобы предотвратить вторичное загрязнение, передаются на сушку или стерилизацию (за исключением тех способов мойки, которые включают в себя эти процессы) в зависимости от условий ампулирования.

Сушка проводится в специальных сушильных шкафах при температуре 120-130°С 15-20 минут. Если необходима стерилизация, то обе операции объединяются и ампулы выдерживают в суховоздушном стерилизаторе при 180°С в течение 60 минут. Стерилизатор устанавливается между двумя отделениями так, чтобы загрузка вымытых ампул проводилась в моечном отделении, а выгрузка высушенных или простерилизованных – в отделении наполнения ампул раствором (в помещении первого класса чистоты).

Этот метод сушки и стерилизации имеет ряд недостатков. Во-первых, в воздухе стерилизатора содержится большое количество частиц, в виде пыли и окалины, выделяемых нагревательными элементами. Во-вторых, температура в разных зонах камеры не одинаковая. В-третьих, в стерилизатор постоянно попадает нестерильный воздух.

Для сушки и стерилизации на крупных фармацевтических предприятиях используют туннельные сушилки, в которых кассеты с ампулами перемещаются по транспортеру при нагревании инфракрасными лучами в сушильной части до 170°С, а в стерилизующей – до 300°С.

Более эффективно для стерилизации ампул применять новые виды стерилизаторов с ламинарным потоком нагретого стерильного воздуха. В них с помощью вентилятора воздух с небольшим избыточным давлением подается в калорифер, нагревается до температуры стерилизации 180-300°С, фильтруются и через распределительное устройство поступает в стерилизационную камеру в виде ламинарного потока по всему ее сечению, что создает равномерное температурное поле по всему сечению камеры. Фильтрование через стерилизующие фильтры и небольшой подпор воздуха гарантирует отсутствие механических загрязнений и микрофлоры в зоне стерилизации.

Производство инъекционных лекарственных форм является крупным потребителем водопроводной воды питьевого качества, обессоленной и очищенной (дистиллированной) воды.

Основным требованием водоподготовки является использование исходной воды, которая не содержит или содержит минимальное количество примесей, способных при перегонке в аппаратах образовывать твердый слой – накипь. В образовании накипи участвуют различные вещества – основные гидрокарбонаты кальция и магния, которые при нагревании распадаются на свободную углекислоту и нерастворимые кальция и магния карбонаты.

В производстве инъекционных лекарственных форм используется вода различной степени очистки:

• вода обессоленная (деминерализованная);

• вода очищенная (дистиллированная);

• вода для инъекций.

Технология инъекционных препаратов представляет собой сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.

Изготовление растворов для инъекций проводят в специальных помещениях первого или второго класса чистоты с соблюдением всех правил асептики. Приготовление водных или невязких растворов для инъекций проводят массообъемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. В тех случаях, когда плотность растворителя значительно отличается от плотности воды, используют весовой метод, при котором и лекарственное вещество и растворитель берут по массе. Растворение медленно- или трудно растворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

Технологические стадии приготовления растворов

Технология инфузионных препаратов – сложное многостадийное производство, включающее как основные, так и вспомогательные процессы.

Изготовление растворов для инфузий проводят в специальных помещениях первого или второго класса чистоты с соблюдением правил асептики. Приготовление растворов для инфузий проводят массообъемным методом, с использованием герметически закрываемых реакторов, снабженных рубашкой и перемешивающим устройством. Растворение медленно- или труднорастворяющихся лекарственных веществ ведут при нагревании и перемешивании.

Стадия приготовления раствора включает следующие операции:

· растворение,

· изотонирование,

· стабилизация,

· введение консервантов,

· фильтрование.

В зависимости от свойств лекарственных веществ некоторые из операций могут быть исключены, например изотонирование, стабилизация, введение консервантов.

Изотонирование растворов

Среди инфузионных растворов особую группу составляют изотонические, под которыми понимают растворы с осмотическим давлением, равным осмотическому давлению жидкостей организма (плазмы крови, лимфы, спинномозговой жидкости и т. д.) Осмотическое давление растворов является следствием теплового движения молекул растворенного вещества, стремящегося занять возможно больший объем. В организме оно поддерживается на постоянном уровне действием саморегуляторов. Осмотическое давление плазмы крови в норме держится на уровне 72,52х104 Н/м2 (Па), или 7,4 атм. Растворы с меньшим осмотическим давлением называются гипотоническими, с большим – гипертоническими.

При введении большого количества растворов в виде внутрисосудистых инфузий осмотическое давление жидкостей организма нарушается, так как клеточные оболочки, обладая свойством полупроницаемости, пропускают воду и препятствуют проникновению многих растворенных в ней веществ. В связи с этим, если клетка снаружи окружена раствором с иным осмотическим давлением, чем давление внутри клетки, происходит движение воды в клетку или из клетки до выравнивания концентрации, т. е. наблюдается явление осмоса.

При введении в кровь гипертонического раствора (Р р-ра > Р внутри клетки) – вода выходит из клетки. Она обезвоживается, вследствие чего наступает плазмолиз, при котором эритроциты сморщиваются.

При введении гипотонического раствора (Р р-ра < Р внутри клетки) жидкость переходит вовнутрь клетки до момента выравнивания концентрации. Клетка разбухает, клеточная оболочка при этом может лопнуть, а клетка погибнуть. Данный процесс называют лизис, а для эритроцитов – гемолиз.

Кроме того, внутримышечное и подкожное введение неизотонированных растворов вызывает боль, причем она тем сильнее, чем резче осмотическая разница. Поэтому при внутрисосудистом применении некоторых инъекционных растворов необходимо их изотонирование.

Изотонические концентрации лекарственных веществ в растворах можно рассчитать следующими методами:

1. метод, основанный на законе Вант-Гоффа;

2. криоскопический метод, основанный на законе Рауля;

3. метод эквивалентов лекарственных веществ по натрию хлориду.

За рубежом пользуются также графическим методом расчета изотонических концентраций, позволяющим по разработанным номограммам быстро, но с некоторой приближенностью определить количество натрия хлорида, необходимое для изотонирования раствора лекарственного вещества.

Метод, основанный на законе Вант-Гоффа. Известно, что 1 моль любого недиссоциирующего вещества занимает в водном растворе при 0°С и давлении 10,13х104 Н/м2 (760 мм рт. ст.) 22,4 л. То есть раствор, содержащий в объеме 22,4 л, 1 моль растворенного недиссоциирующего вещества, при 0 °С имеет осмотическое давление 9,8х104 Н/м2.

Изотонические концентрации рассчитывают и по криоскопическому методу, основанному на законе Рауля. Закон Рауля определяет зависимость температуры замерзания раствора от концентрации электролитов в нем. Понижение точки замерзания прямо пропорционально количеству вещества, растворенного в данном количестве растворителя.

Изотонические растворы веществ замерзают при одной и той же температуре, т. е. имеют одинаковую температуру депрессии. Температура депрессии сыворотки крови – 0,52°С и, если приготовленный раствор будет иметь депрессию 0,52°С, то он будет изотоничен сыворотке крови.

Наиболее простым и удобным является метод расчета по изотоническим эквивалентам натрия хлорида.

Изотоническим эквивалентом вещества по натрия хлориду называется количество натрия хлорида, создающее в одинаковых условиях осмотическое давление, равное осмотическому давлению 1 г данного лекарственного вещества. Например, 1 г безводной глюкозы по осмотическому эффекту эквивалентен 0,178 г хлорида натрия. Это означает, что 1 г безводной глюкозы и 0,178 г хлорида натрия изотонируют одинаковые объемы водных растворов. Или, в случае если, например, эквивалент бромида натрия по хлориду натрия равен 0,62, то это означает, что 1 г бромида натрия и 0,62 г хлорида натрия в одинаковых объемах растворов создают одинаковые осмотические давления. Зная эквивалент лекарственного вещества по натрия хлориду, можно определить его изотоническую концентрацию в растворах. В специальных таблицах приводятся изотонические эквиваленты по натрия хлориду для лекарственных веществ. В случае, когда эквивалент лекарственного вещества неизвестен, необходимо пользоваться другими метода расчета.