III. Изготовление лекарственных препаратов в Новое время.

В XIX в. значительными достижениями технологии лекарственных форм является изобретение Уильямом Брокдоном таблеток (1843), внедрение французским фармацевтом Лехабом твердых желатиновых капсул (1846), использование в качестве основ для мазей вазелина (1873) и ланолина (1875). Ланолин применялся еще в Древней Греции, но в средние века был забыт. Заслуга возрождения применения ланолина принадлежит немецкому фармакологу профессору О. Либрайху.

Большое влияние на фармацевтическую технологию оказали достижения микробиологии. Французский ученый Л. Пастер (1822-1895) и другие доказали, что брожение и гниение являются следствием жизнедеятельности низших микроорганизмов. Под влиянием работ Л. Пастера английский хирург Д. Листер предложил способ предохранения ран от нагноения («ничто не должно касаться раны, не будучи обеспложенным») при помощи карболовой кислоты (1867).

В конце 80-х годов XIX в. метод Д. Листера был дополнен физическими способами стерилизации.

Вехами в развитии технологии инъекционных растворов являются: внедрение метода стерилизации паром в аппарате Коха (1885); результаты изучения голландского физиолога Д. Хамбургера внутрисосудистого применения гипо- и гипертонических растворов, а также использование 0,9% раствора натрия хлорида в качестве физиологического раствора (1885). Предложение В. Беркефельда о стерилизации растворов путем фильтрования через керамические свечи (1891) В 1916г. лауреат Нобелевской премии австрийский физиохимик Р. Жигмонди изготовил мембранные фильтры из производных целлюлозы.

На рубеже 19 и 20 в. отечественная фармация пополнилась плеядой ученых, которые в дальнейшем создавали советскую фармацевтическую науку, организовали первые высшие фармацевтические учебные заведения, формировали технологию лекарственных форм как научную дисциплину.

Решением первого съезда по фармацевтическому образованию науке, изучающей производство лекарственных форм и галеновых препаратов, было присвоено наименование «технология лекарственных форм и галеновых препаратов».

Говоря о периоде становления советской фармацевтической науки, необходимо особо отметить некоторых представителей старшего поколения, оставивших большой след в развитии технологии лекарств.

Л.Г. Спасский (1868-1929) – профессор, заведующий кафедрами технологии галеновых и дозированных препаратов и технологии органических химико-фармацевтических препаратов Ленинского химико-фармацевтического института. Доктора фармацевтических наук Б.А. Бродский (1872-1937) и М.Г. Вольпе (1894-1940) весьма плодотворно работали в области совершенствования технологии галеновых препаратов и аптечной технологии.

Большой эрудицией обладал профессор Л.Ф. Ильин (1871-1937) – начальник кафедры фармации военно-медицинской академии. К числу технологических работ Л.Ф. Ильина следует отнести его диссертационную работу «О спрессованных медикаментах и таблетках» - первое обширное и оригинальное исследование на русском языке о таблетках.

К группе фармакотехников и общественных деятелей относится И.А. Обергард (1888-1937). Среди его многочисленных работ, несомненно, основное место занимает «Технология лекарственных форм с кратким очерком технологии галеновых препаратов» - первый советский учебник для высших фармацевтических учебных заведений. Трудно переоценить значение также работ профессора Г.Л. Когана (1889-1956) для развития промышленной технологии лекарственных форм. Г.Л. Коган составил первое отечественное учебное руководство по «Технологии фармацевтических (галеновых) препаратов», изданный в 1939году в Ленинграде. Большой вклад в развитие технологии лекарственных форм как научной дисциплины внес профессор С.Ф. Шубин (1898-1942), заведующий кафедрой в Харьковском фармакологическом институте. С.Ф. Шубиным был написан учебник по технологии лекарственных форм для фармакологических институтов.

Быстрое становление технологии лекарственных форм как научной дисциплины оказалось возможным только благодаря многочисленным исследованиям, которые активно проводились в созданных (одновременно с фармакологическими вузами) научно-исследовательских учреждениях.

Особого внимания заслуживает деятельность крупнейшего научного центра – Всесоюзного научно-исследовательского химико-фармацевтического института (ВНИХФИ) им. С. Орджоникидзе, созданного в 1920 г. Основной профиль института – синтез лекарственных средств и выделение в чистом виде биологически активных веществ из природных продуктов.

В 1930 г. в Ленинграде был создан Ленинградский НИХФИ.

В Украине основным научно-исследовательским центром в области технологии галеновых препаратов и готовых лекарственных форм был, возникший в 1920 г., ХНИХФИ (ВНЦЛС) ВНЦЛС является главным научно-исследовательским институтом по промышленной технологии лекарственных форм и проводит большую работу в области полученных новогаленовых препаратов из гликозидо- и алкалоидоносных растений, изучение экстракционных процессов и совершения аппаратуры, создание нового типа суппозиториях и мазевых основ (полиэтиленоксиды), а также совершенствование разных стадий производства ампулированных растворов, таблеток, аэрозолей и других лекарственных форм.

Производство лекарственных препаратов осуществляется в 2-х ведомствах – в Министерстве здравоохранения и Министерстве медицинской промышленности.

В Министерстве здравоохранения эту функцию выполняют аптеки и фармацевтические фабрики.

В Министерстве медицинской промышленности сосредоточено производство почти всех групп лекарственных препаратов.

Своеобразные группы некоторых препаратов поставляются предприятиями других министерств – мясомол, химическая пищевая промышленность, а также министерством сельского хозяйства.

Лекарственные препараты промышленного производства поступают в аптечную сеть через аптечные склады.

Аптечное производство.

Основным поставщиком лекарственных препаратов населению является аптечная сеть. Аптека – учреждение здравоохранения, на которое возлагаются следующие основные задачи:

1. оказание населению высококачественной и безотказной помощи путем изготовления и отпуска лекарственных препаратов по рецептам;

2. отпуск населению лекарственных препаратов, разрешенных к продаже без рецепта:

3. обеспечение медик. и других издел. леч.- профил. учрежден.:

4. заготовление лекарственного растительного сырья:

5. оказание в необходимых случаях неотложной первой помощи гражданам.

Функционируют аптеки 2-х типов:

а) открытого типа, который обслуживает как отдельных лиц, так и лечебные учреждения:

б) закрытого типа – аптеки при лечебных учреждениях («больничные» аптеки) - осуществляет лишь производственные функции, занимаясь изготовлением лекарственных препаратов только для больных, находящихся на излечении в больницах.

Обычно в аптеках бывает 3 отделения: 1) рецептурно-производственное; 2) ручная продажа; и 3) запасов.

В обязанности рецептурно-производственного отделения входят прием рецептов от населения и требований от лечебно-профилактических учреждений, изготовление и отпуск по ним лекарственных препаратов. В отделении ручной продажи производится отпуск готовых лекарственных препаратов, разрешенных к продаже без рецептов.

Отделение запасов производит прием и хранение медикаментов и др. медицинских изделий, отпускает их отдельные аптеки и снабженные ими лечебно-профилактические учреждения, аптечные пункты, лотки и киоски.

Аптека должна быть устроена и оборудована так, чтобы в ней гарантировались: правильное изготовление и отпуск лекарственных препаратов, условие для высокой производительности труда аптечных работников, соблюдение необходимых санитарно-гигиенических норм в помещении, правильное хранение лекарственных средств.

Промышленное производство лекарственных препаратов.

Источником большинства лекарственных препаратов, поступающих в аптеку, является медицинская промышленность. Различают следующие самостоятельные отрасли медицинской промышленности: химико-фармацевтическая, галенофармацевтическая и промышленность а/б, органопрепаратов и витаминов. К химико-фармацевтической промышленности относятся производство синтетических веществ и активных фармакологических веществ, выделение в чистом виде из природного сырья. К галеновофармацевтической промышленности относятся производство галеновых и новогаленовых препаратов, а также разнообразных готовых лекарственных препаратов.

Производство а/б и витаминов сосредоточено в особых отраслях медицинской промышленности.

Первоочередной задачей медицинской промышленности является создание и производство новых а/б, оказывающих противовирусное, антибактериальное, антигрибковое и противоопухолевое действие. Кроме того, особое внимание уделяется увеличению выпуска эффективных средств профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Расширяется производство ассортимент лекарственных препаратов в новых лекарственных формах (слойные таблетки и драже, разные капсулы, специальные формы для детей) и упаковках (мази в тубах, аэрозоли в баллонах, упаковки из полимерных и др. материалов и т.д.)

Наряду с крупномасштабной фармацевтической промышленностью развиваются фармацевтические фабрики, которые относятся к аптечным управлениям и занимаются выпуском галеновых препаратов (настойки, экстракты), для производства которых, требуется относительно несложное оборудование.

Фармацевтические заводы построены по цеховому принципу, обычно они имеют 4 основных цеха:

1. галеновый; 2) таблеточный; 3) ампульный; 4) фасовочный.

В галеновом цехе сосредоточено производство экстрактов и настоек, а также новогаленовых препаратов, биогенных стимуляторов и т.д. В этом цехе производится экстрагирование растительного сырья различными методами (мацерация, перколяция, циркуляция и др.), операции по разделению жидких и твердых фаз (отстаивание, фильтрование, прессование) отгонка спирта и других экстрагентов, выпаривание, сушка под вакуумом, растворение, смешение и т.д.

В таблеточном цехе изготовляются таблетки, представляющие собой спрессованные порошкообразные смеси Основные производственные операции в этом цехе – измельчение исходных веществ, смешение, гранулирование массы и таблетирование.

В ампульном цехе изготовляются растворы в ампулах для инъекций. Здесь производственный цикл складывается из растворения исходных веществ, фильтрация растворов, изготовление ампул, подготовка их к накоплению ( мойка и др. операции), наполнение, запайки, стерилизация и этикетирови.

В фасовочном цехе фасуется продукция, вырабатываемая заводом.

Работа в цехах проводится по отделениям (производственные участки), например отделение мазей в галеновом цехе. На заводах специализированного профиля могут быть такие цеха, как пластырный, суппозиторный и др. Заводы узкого профиля могут быть одно-цеховые, например завод, выпускаемый горчичники.

На каждом фармацевтическом заводе, кроме основных цехов имеются подсобные цеха и отделения, которые обслуживают основные цеха. Сюда относятся: котельная, картонажная мастерская, складские помещения и т.д.

Особое место занимает на заводе отдел технологического контроля, (ОТК), осуществляется контроль на всех участках производства и санкционирующий выпуск готовой продукции с завода.

Большие фармацевтические заводы относятся к категории крупносерийных производств. Для них характерны применение поточного метода, максимальные механические производственные процессы и в ряде случаев полная автоматизация производства.

Лекция № 3 Нормативно - техническая документация на производстве

Промышленное производство лекарств регламентируется соответствующей нормативно-технической документацией (НТД),

утвержденной в установленном порядке.

Нормативная документация— это документы, устанавливающие правила, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов.

НТД на лекарственные препараты, лекарственное растительное сырье и изделия медицинской техники подразделяются на следующие категории:

1. Технологические и технические регламенты.

2. Государственная фармакопея (ГФ).

3. Фармакопейные статьи (ФС).

4. Временные фармакопейные статьи (ВФС).

5. Государственные стандарты (ГОСТ).

6. Отраслевые стандарты (ОСТ).

7. Технические условия (ТУ).

8.Руководящий нормативный документ (РД) — инструкции, методические указания и т. д.

9.Производственные и технологические инструкции.

Фармакопейная статья— нормативно-технический документ, устанавливающий требования к лекарству, его упаковке, условиям и сроку хранения и методам контроля качества. ФС утверждается на лекарственный препарат или лекарственное растительное сырье серийного производства, разрешенные МЗ Российской Федерации для медицинского применения и промышленного выпуска.

ФС всех видов и изменения к ним имеют силу государственных стандартов и утверждаются председателем Фармакопейного комитета Министерства здравоохранения России. Государственная Фармакопея является сборником обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарств.

Временная фармакопейная статья— нормативно-технический документ, утвержденный на ограниченный срок, устанавливающий требования к качеству лекарственного препарата или лекарственного растительного сырья и носящий характер государственного стандарта. ВФС на лекарственные препараты и лекарственное растительное сырье утверждается на первые промышленные (установочные) серии новых лекарственных препаратов, рекомендованных для медицинского применения Фармакологическим комитетом МЗ РФ и намеченных к серийному производству. ВФС утверждается на ограниченный срок, устанавливаемый в зависимости от степени обработки препарата в производственных условиях, — не более чем на 3 года.

Стандарт— нормативный документ, в котором установлены для общего и многократного использования правила, требования, общие принципы или характеристики, касающиеся разных видов деятельности или их результатов для достижения оптимальной степени упорядочения в определенной области.

Государственный и отраслевой стандарты (ГОСТ, ОСТ) устанавливаются на дополнительные технические требования и групповые характеристики, необходимые для изготовления и поставки лекарственных препаратов (технические термины и обозначения, общетехническая документация, технологические нормы и т. д.). ОСТы утверждаются Министерством здравоохранения Росиии или Министерством медицинской и микробиологической промышленности России.

Технические условия— нормативный документ, устанавливающий требования к конкретной продукции, услугам и регулирующий отношения между поставщиком и потребителем продукции.

Вся работа фармацевтических предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производства. Технологический процесс производства лекарственных препаратов осуществляется на основании нормативно-технической документации, представленной в виде двух регламентов — технологического, имеющего отношение к производству конкретного наименования продукции, и технического, содержащего требования к комплексу оборудования и его безопасной эксплуатации на данном производственном участке в данном цехе.

Технологический регламент— это нормативный документ, в котором изложены технологические методы, технические средства, нормы и нормативы изготовления лекарственного средства.

Требования данных регламентов гарантируют качество выпускаемой продукции, рациональное безопасное проведение технических процессов, сохранение оборудования, исключение возможности возникновения аварий и загрязнения окружающей среды.

Действие технологического регламента распространяется на производство конкретного лекарственного препарата при условии наличия технического регламента.

Действие технического регламента охватывает подготовку производственных (лабораторных, опытно-промышленных и промышленных) помещений и персонала к работе; создание необходимых санитарно-гигиенических условий производства; выполнение требований, связанных с охраной труда, техникой безопасности, пожарной безопасностью, охраной окружающей среды; квалифицированную эффективную эксплуатацию оборудования, гарантирующую получение лекарственных средств согласно требованиям НТД.

Технологический регламент, независимо от его типа, должен содержать следующие разделы:

1. Характеристика готовой продукции.

2. Схемы производства и технологический процесс:

— блок-схема производства;

— характеристика сырья, материалов и полуфабрикатов;

— описание стадий технологического процесса;

— материальный баланс.

 

3. Контроль производства.

4. Приложения:

— перечень технологических инструкций изготовления;

— перечень форм протоколов.

Технический регламент содержит следующие разделы:

1. Общая характеристика производства.

2. Аппаратурная схема, спецификация оборудования и КИП.

3. Эксплуатация технологического оборудования и КИП.

4. Общая схема системы контроля качества.

5. Безопасная эксплуатация производства и охрана окружающей среды.

6. Общий перечень производственных инструкций.

7. Информационные материалы:

Соблюдение всех требований технологического регламента обязательно. Регламент является законом производства и отступление от него недопустимо.

Материальный балансПри производстве готовых лекарственных средств количество готового продукта, с учетом побочных продуктов и отходов, всегда меньше количества исходных материалов. Объясняется это имеющимися на каждом производстве материальными потерями, которых тем больше, чем менее совершенен технологический процесс.

Материальный баланс — это соотношение между количеством исходного сырья, материалов, полупродуктов и промежуточной продукции, использованных в производстве, и количеством фактически полученной готовой продукции, побочных продуктов, отходов или отбросов и потерь, т. е. сравнение теоретически возможного и практически полученного выхода готовой продукции.

Материальные потери при производстве лекарственных препаратов имеют различное происхождение, вследствие чего их подразделяют на несколько групп:

1) механические, наблюдаемые чаще всего при отсутствии или недостаточной механизации перемещения перерабатываемых материалов (пролив жидкости, распыл, утруска, бой и т. д.);

2) физико-химические, наблюдаемые в случае проведения технологического процесса без учета физико-химических свойств лекарственных веществ (неполнота экстрагирования действующих веществ из лекарственного растительного сырья, потеря легколетучих растворителей при фильтрации, потеря эфирного масла при выпаривании и т. д.);

3) химические, наблюдаемые в результате несоблюдения или неправильного выбора параметров проведения химических реакций (синтеза).

Материальный баланс имеет большое практическое значение, так как он отражает степень совершенства технологического процесса. Чем он полнее составлен, тем, следовательно, детальнее изучена технология данного препарата; чем меньше в балансе разного рода потерь, тем правильнее осуществляется процесс производства. Наоборот, чем больше в балансе материальных потерь, тем меньше освоена технология данного препарата и тем больше в ней разного рода неполадок.

Лекция № 4 Вспомогательные вещества.

Вспомогательные вещества – это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени ко вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснились, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.

Вспомогательные вещества являются вспомогательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов и при использовании вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от различных предприятий министерств и ведомств (химическая, пищевая промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществ должны быть едиными.

К вспомогательным веществам должны предъявляться следующие требования:

1. соответствие медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечение проявления надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики. Вспомогательные вещества не должны оказывать влияния и изменить биологическую доступность лекарственного средства;

2. используемые количества должны быть биологически безвредны и биосовместимы с тканями организма, а также не оказывать аллергизирующего и токсического действия;

3. соответствие формообразующих свойств изготовляемой лекарственной форме. Вспомогательные вещества должны придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать (-) влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.

4. отсутствие химического или физико-химического взаимодействия с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также материалом технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении. Следствием различных взаимодействий может быть снижение эффективности, а в отдельных случаях даже проявление токсических свойств лекарственного препарата.

5. Соответствие в зависимости от степени могут быть чистоты изготовляемого препарата (как конечного продукта) требованиям предельно допустимой микробной контаминации; возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов;

6. Экономическая доступность. Необходимо сокращать список веществ, используемых в пищевой промышленности.

Номенклатура вспомогательных веществ, используемых в технологии ЛФ, весьма многочисленна, поэтому с целью систематизации и облегчения дальнейшего их изучения и правильного подбора целесообразна их классификация.

В основе классификации вспомогательных веществ лежит ряд признаков: 1) природа ( в том числе химическая структура); 2) влияние на технологические характеристики и фармаконетику ЛФ.