I. К сжиженным газам относятся:

1. Фреоны (фторхлоруглеводороды). Иногда называют хладонами, например, хладон-11, хладон-12.

• Достоинства:

• при небольшом избыточном давлении и невысокой температуре из газообразного состояния легко переходят в жидкость;

• хорошо совместимы со многими органическими соединениями;

• постоянно поддерживают внутреннее давление в баллоне до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля фреона.

Недостатки:

• вредное воздействие на окружающую среду (озоноразрушающее действие атмосферы);

• неустойчивость в присутствии влаги.

2. Углеводороды парафинового ряда (пропан, бутан, изобутан и др.).

Достоинства:

• не гидролизуются;

• малотоксичны;

• дешевле фреонов.

Недостатки:

• огне- и горючеопасны, поэтому чаще всего их используют как добавку к смеси пропеллентов.

3. Хлорированные углеводороды (винилхлорид, метилхлорид, этилхлорид,

метиленхлорид и др.).

Достоинства:

• являются растворителями и сорастворителями действующих и вспомогательных веществ;

• имеют низкую токсичность.

Недостатки:

• имеют низкое давление поров, поэтому используются в смеси пропеллентов;

• огнеопасны.

II. К легколетучим органическим растворителям относятся диметиловый, диэтиловый и этилметиловый эфиры. Применяются крайне редко, так как огнеопасны, взрывоопасны и оказывают наркотическое и раздражающее действие на организм.

Таким образом, в настоящее время в производстве фармацевтических аэрозолей наиболее широко применяются некоторые сжиженные и сжатые газы: хладоны 11, 12, 13, 14, азот, углекислый газ, реже - пропан, бутан, изобутан.

Классификация фармацевтических аэрозолей

По типу дисперсности:

• двухфазные системы (газ+жидкость, газ+порошкообразные вещества);

• трехфазные системы (газ+жидкость+порошкообразные вещества, газ+жидкость+жидкость).

• По способу применения:

• лечебные аэрозоли для ингаляций;

• лечебные аэрозоли для наружного применения, которые в свою очередь подразделяют на душирующие, пенные и пленкообразующие.

И.С. Ажгихин предлагает фармацевтические аэрозоли классифицировать в зависимости от размера частиц дисперсной фазы:

• распылительные (диаметр частиц до 50 мкм, концентрация пропеллента до 80%);

• душирующие (диаметр частиц до 200 мкм, концентрация пропеллента 30-70%);

• пенные (диаметр частиц более 200 мкм, концентрация пропеллента до 30%).

Установлено, что размер получаемых частиц дисперсной фазы будет тем меньше, чем больше давление пропеллента в баллоне, чем меньше диаметр выходного отверстия клапана и чем больше процентное содержание пропеллента в аэрозоле.

Технологический процесс производства аэрозолей

Производство аэрозолей осуществляется на специализированных химико-фармацевтических предприятиях с высокой автоматизацией производства.

Технологический процесс состоит из следующих стадий:

I. Производство баллонов и клапанораспылительных устройств. Эта стадия может отсутствовать, если они поступают со смежных производств.

II. Приготовление концентратов лекарственных и вспомогательных веществ (без пропеллента). Готовят в соответствии с производственным регламентом в реакторах-смесителях. В связи с тем, что их перекачивают с помощью насосов на линию наполнения баллонов, концентраты должны быть жидкими, невязкими и индифферентными по отношению к материалам и пропеллентам.

Как правило, концентрат состоит из одного или нескольких лекарственных веществ, растворенных или диспергированных в растворителях с применением вспомогательных веществ (ПАВ, солюбилизаторы, сорастворители). Концентрат-раствор получают при непосредованном растворении лекарственных веществ в части пропеллента или сорастворителя, который полностью смешивается с пропеллентом и обладает малой летучестью. Концентраты-эмульсии (суспензии) получают в том случае, если лекарственное вещество диспергированно в растворителе, сорастворителе или других вспомогательных жидкостях. Готовый концентрат из реактора передавливают или перекачивают в сборники, откуда он подается на автоматическую линию заполнения баллонов.

Например, для получения концентрата аэрозоля «Ингалипт» готовят водный раствор стрептоцида, норсульфазола, сахара и глицерина. Отдельно растворяют в спирте при перемешивании тимол, масло эвкалиптовое и мятное, твин-80. Далее водный раствор из реактора при помощи вакуума передавливают в реактор со спиртовым раствором при включенной мешалке и перемешивают в течение 15-20 мин. Полученный концентрат направляют на фильтрацию под давлением, после чего с помощью насосов подают на линию наполнения.

III. Получение смеси пропеллентов. Осуществляют на отдельном участке, используя для этого специальные реакторы и избыточное давление. Для обеспечения рабочего давления в аэрозольном баллоне (2-3 атм) комбинируют основные пропелленты с высоким давлением насыщенных паров со вспомогательными, имеющими низкое давление. Для транспортировки пропеллентов на линию наполнения применяют способы:

• подачу пропеллента с помощью избыточного давления, создаваемого в емкости либо азотом, либо нагретыми парами самих фреонов;

• перекачивание насосом и др.

IV. Наполнение аэрозольных баллонов. Предложено много способов наполнения. Выбор способа зависит от физических свойств пропеллента. Если применяют сжатый газ, то наполнение проводится только под давлением. В случае использования сжиженных газов аэрозольные баллоны можно наполнить как под давлением, так и при низких температурах в морозильных камерах. В нашей стране чаще используется метод с применением избыточного давления. Сначала в аэрозольный баллон помещают лекарственный концентрат, затем удаляют воздух и баллон заполняют инертным газом. Затем баллон герметизируют клапаном, через который вводят пропеллент.

V. Стандартизация. Согласно ОСТ 91500.05.001.00, утвержденного приказом МЗ РФ №338 от 01.11.01, обязательными показателями являются:

- подлинность;

- проверка давления;

- проверка герметичности баллона;

- испытание вентильного устройства;

- определение выхода содержимого упаковки;

- микробиологическая чистота;

- количественное определение;

- упаковка;

- маркировка.

• В зависимости от природы лекарственного вещества (субстанции) и дозировки проверяют:

- массу дозы (для дозированных аэрозолей);

- количество доз в баллоне (для дозируемых аэрозолей);

- величину частиц дисперсной фазы;

- количество воды;

- посторонние примеси (родственные соединения);

- однородность дозирования.

Маркировка, упаковка осуществляется согласно действующей НД. Хранение. Если нет указаний в частных статьях, то аэрозоли хранят при температуре от 0⁰ до 35⁰ С. При транспортировке следует избегать ударов, падения, воздействия высоких температур и прямых солнечных лучей. На складах следует постоянно контролировать чистоту воздуха в виду возможной утечки пропеллента.

Чистые баллоны поступают на приемное устройство в начале конвейера. После продувки сжатым воздухом баллоны по конвейерной ленте подают на расфасовку концентрата, заполняются им и движутся дальше к месту вакуумирования и крепления клапана. Подача концентрата к дозатору, где заполняются баллоны, осуществляется из отделения приготовления по трубопроводам. Одновременно с креплением клапана на баллоне производится их вакуумирование и герметизация. Герметичные баллоны подают к автомату наполнения, где под давлением в них нагнетается доза пропеллента, подаваемая с участием подготовки пропеллентов.

Заполненные баллоны испытывают на прочность и герметичность в водяной ванне с температурой 45⁰-50⁰С. После ванны баллоны сушат струёй теплого воздуха в сушильном тоннеле, взвешивают на автоматических весах, затем на баллоны надевают распылители и защитные колпачки. На заполненные и проверенные баллоны наносят маркировку, после чего они поступают на упаковку.

Перспективы развития лекарственной формы

• обеспечение высокоэкономичного производства;

• расширение номенклатуры вспомогательных веществ и пропеллентов, повышающих биологическую доступность лекарственных веществ;

• создание экологически чистых аэрозолей;

• внедрение аэрозольных упаковок, не содержащих пропеллентов и осуществляющих механическую эвакуацию содержимого;

• совершенствование аэрозольной упаковки и клапанно-распылительной системы;

• разработка более совершенных методов стандартизации аэрозолей;

• расширение номенклатуры аэрозольных препаратов.

Номенклатура фармацевтических аэрозолей

• «Ампровизоль» (анестезин, ментол, прополис, витамин Д₂, глицерин, этанол, смесь фреонов, отдушки). Применяют при лечении ожогов.

• «Гипозоль» (масло облепиховое, метилурацил, этазол натрия, эмульгатор Т-2, пропиловый эфир параоксибензойной кислоты, этанол, вода, хладон-12). Оказывает регенерирующее, противовоспалительное действие на кожу и слизистые.

• «Гипозоль А» содержит дополнительно аекол и применяется в гинекологии.

• «Олазоль» (масло облепиховое, анестезин, левомицетин, кислота борная, хладон -12). Оказывает противомикробное и анестезирующее действие.

• «Промизоль» (прополис, твин-80, масла эвкалиптовое и гвоздичное, вода, азот). Оказывает противовоспалительное действие и антимикробное.

• «Пропазол» (прополис, глицерин, этанол, хладон-12). Оказывает противовоспалительное и антимикробное действие.

• «Статизоль» (масло облепиховое, фурацилин, сополимер метакрилата с метакриловой кислотой, ацетон, фреон-12). Гемостатическое средство.

• «Ингалипт» (норсульфазол, стрептоцид, тимол, масла эвкалиптовое и мятное, этанол, сахар, глицерин, сжатый азот), Оказывает противовоспалительное и антимикробное действие.

• «Левовинизоль» (левомицетин, винилин, линетол, этанол, цитраль, хладон). Применяется для лечения ожогов.

• «Каметон» (хлорбутанолгидрат, камфора, ментол, масла эвкалиптовое и вазелиновое, фреон-1). Применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Отечественной промышленностью также выпускаются «Винизоль», «Нитазоль», «Сальбутамол», «Цимезоль», «Камфен» и др.

К зарубежным препаратам-инхалерам относятся «Астмопент», «Дитек», «Беротек», «Интал», «Бекотид» и др. К аэрозолям с механическим разбрызгиванием (спреям) относятся «Назол», «Нитроспрей», «Длянос», «Спрейпакс» и др.