58. Классификация липидов. Нейтральные жиры, их биологическая роль. Эссенциальные жирные кислоты, витамин f.

Липиды по способности к гидролизу делят на омыляемые (двух и более компонентные) и неомыляемые (однокомпонентные).

Омыляемые липиды в щелочной среде гидролизуются с образованием мыл, они содержат в своем в составе жирные кислоты и спирты глицерин (глицеролипиды) или сфингозин (сфинголипиды). По количеству компонентов омыляемые липиды делятся на простые (состоят из 2 классов соединений) и сложные (состоят из 3 и более классов).

К простым липидам относятся:

1 ) воска (сложный эфир высшего одноатомного спирта и жирной кислоты);

2) триацилглицериды, диацилглицериды, моноацилглицериды (сложный эфир глицерина и жирных кислот). У человека весом в 70 кг ТГ около 10 кг.

3) церамиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26) – лежат в основе сфинголипидов;

К сложным липидам относятся:

1) фосфолипиды (содержат фосфорную кислоту):

а) фосфоглицеролипиды (сложный эфир глицерина и 2 жирных кислот, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт) - фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерол;

б) кардиолипины (2 фосфатидные кислоты, соединенные через глицерин);

в) плазмалогены (сложный эфир глицерина и жирной кислоты, содержит ненасыщенный одноатомный высший спирт, фосфорную кислоту и аминоспирт) – фосфатидальэтаноламины, фосфатидальсерины, фосфатидальхолины;

г) сфингомиелины (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит фосфорную кислоту и аминоспирт - холин);

2) гликолипиды (производные сфингозина, содержащие углеводы):

а) цереброзиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу: глюкозу или галактозу);

б) сульфатиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит гексозу (глюкозу или галактозу) к которой присоединена в 3 положение серная кислота). Много в белом веществе;

в) ганглиозиды (сложный эфир сфингозина и жирной кислоты С18-26, содержит олигосахарид из гексоз и сиаловых кислот). Находятся в ганглиозных клетках;

К неомыляемым липидам относят:

1. стероиды;

2. жирные кислоты (структурный компонент омыляемых липидов),

3. витамины А, Д, Е, К;

4. терпены (углеводороды, спирты, альдегиды и кетоны с несколькими звеньями изопрена).

Триглицериды или нейтральные жиры в химическом отношении представляют сложные эфиры, образованные глицерином и тремя частицами высших жирных кислот. Как и холестерин, триглицериды нерастворимы в воде. Часть триглицеридов синтезируется в кишечной стенке из продуктов распада пищевых жиров, другая часть в печени, а затем уже поступает в кровь. По существу триглицериды являются формой хранения и транспорта жирных кислот. В животном организме эти соединения легко подвергаются окислению после ферментативного расщепления на глицерин и жирные кислоты. Из всех веществ, содержащихся в пище, триглицериды — самый калорийный материал: при окислении 1 г триглицеридов освобождается 9,3 ккал. Вместе с тем триглицериды могут откладываться «про запас», например в жировой ткани в качестве энергетического резервного материала. В подкожной жировой клетчатке триглицериды выполняют термозащитную роль, а также предохраняют внутренние органы и ткани от возможных механических повреждений.

Эссенциальные жирные кислоты. Жирные кислоты - компоненты жиров и масел. Жирные кислоты, необходимые организму и не синтезируемые им, называются эссенциальными жирными кислотами. Их организм получает с пищей. Выделяют две основные категории эссенциальных жирных кислот - омега-3 и омега-6. К омега-3эссенциальным жирным кислотам относятся линолевая и гамма-линоленовая кислоты, встречающиеся в сырых орехах, семечках и бобовых, а также в растительных маслах - масле виноградных косточек, примулы, кунжутном и соевом. Омега-6 - это альфа-линоленовая и эйкозопентатеновая (ЕРА) аминокислоты, которые присутствуют в свежей глубоководной рыбе, рыбном жире и некоторых растительных маслах - льняном, canola и масле из грецких орехов.

Выделяют два семейства полиненасыщенных жирных кислот: омега-3 и омега-6. Жиры от каждой из этихсемейств являются существенными, поскольку организм может преобразовать одну омегу-3 в другую омегу-3, например, но не может создать омегу-3 на пустом месте

Важны для сосудистой системы: препятствует развитию атеросклероза, улучшаеткровообращение, обладает кардиопротекторным и антиаритмическим действием. Полиненасыщенныежирные кислоты уменьшают воспалительные процессы в организме, улучшают питание тканей.

Витамин F - комплекс полиненасыщенных жирных кислот, которые принимают значительное участие вбиологических процессах:

• линолевая кислота (омега-6)

• линоленовая кислота (омега-3)

• арахидоновая кислота (омега-6)

• эйкозапентаеновая кислота (омега-3)

• докозагексаеновая кислота (омега-3)

Источниками витамина F явл. растительные масла. Сут. потребность в нем взрослого человека 5-10 гр. Витамина F представляет собой сумму незаменимых ненасыщенных жирных кислот. Однако не все жирные кислоты обладают совойствами витамина F. Необходим для нормального роста и регенерации кожного эпителия, а так же для построения таких важных регуляторов, как простогландины. Поддерживает запасы витамина А и облегчает его действие на обмен веществ в тканях. Снижает содержание холестерина в крови. Очевидно, истинной не заменимой жирной кислотой явл. арахидоновая, которая одна устраняет все признаки недостаточности.

59. Холестерол, структура, содержание в сыворотке крови, биологическая роль.

Холестерин- важная составная часть клеточных мембран животных клеток. Примерно половина суточной нормы холестерина синтезируется в кишечнике, коже и главным образом в печени (примерно 50%), а остальной холестерин поступает с пищей. Значительная часть холестерина включена в липидный слой плазматических мембран. Большое количество холестерина расходуется в биосинтезе желчных кислот (см. с. 306), часть выделяется с желчью. Ежесуточно из организма выводится примерно 1 г холестерина. Очень небольшая часть холестерина используется для биосинтеза стероидных гормонов, включая кортизол, кортизон, альдостерон, женских половых гормонов эстрогенов и прогестерона, мужского полового гормона тестостерона, а по последним данным — играет важную роль в передаче нервных импульсов в головном мозге. В тканях он находится в свободном виде или в виде эфиров(стериды). Холестерином богаты ткани животных, в больших кол-ах содержится в нервной ткани, надпочечниках печени. Холестерин относят к стр-ным липидам. Стериды- это эфиры стеринов и жирных кислот. Чаще встречаются эфиры холестерина. Они содержатся в продуктах животного происхождение. Растительныестериды типа жирнокислотнык эфиров стигмастерина, эргостерина, бета-ситостерина составляют значительную часть общих стеринов растений. В крови холестерин находится в составе ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП, поэтому речь идет об общем холестерине. Показатель нормального содержания холестерина - 4,65-6,46 ммоль/л (180-250 мг/дл).При уровне холестерина 5,18-6,19 ммоль/л сыворотки крови существует риск развития атеросклероза и ишемической болезни с ердца. Норма общего холестерина от 3,6 ммоль/л до 7,8 ммоль/л, рекомендует уровень холестерина < 5 ммоль/л. Высокий уровень холестерина сигнализирует об угрозе атеросклероза.

60. Эйкозаноиды (простациклины, простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), Биосинтез простагландинов и лейкотриенов. Биологическая роль эйкозаноидов, лекарственные препараты, блокирующие их синтез, последствия их применения в лечебных целях.

Эйкозаноиды(Э)- биологически активные вещ-ва, синтезируемые большинством клеток из полиеновых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов. Э, включающие в себя простогландины, тромбоксаны, лейкотриены- высокоактивные регуляторы клеточных функций. Э регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Главный субстрат для синтеза Э у человека арахидоновая кислота. Структура и номенклатура: 1-простогландины- обозначают символы(PG A, PG- простогландин, А-заместитель в пятичленном кольце в молекуле Э).

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н₂ синтазой и имеет 2 каталитических центра. Один из них называют циклооксигеназой, другой - пероксидазой. Этот фермент представляет собой димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей. Фермент имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В активном центре циклооксигеназы находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы - простетическая группа - гем. В организме имеются 2 типа циклооксигеназ (PG Н₂ синтаз). Циклооксигеназа 1 - конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами - цитокинами. Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G₂. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н₂. До образования PG Н₂ путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н₂специфичны для каждого типа клеток.

Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше (рис. 8-49). Лейкотриены С₄, D₄ и Е₄ имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно. Липоксигеназный путь синтеза, приводящий к образованию большого количества разных эйкозаноидов, начинается с присоединения молекулы кислорода к одному из атомов углерода у двойной связи, с образованием гидропероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭ-ТЕ). Далее гидропероксиды превращаются в соответствующие гидроксиэйкозатетроеноаты (ГЭТЕ).

Структура и синтез лейкотриенов и ГЭТЕ. Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов - гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины. ГЭТЕ отличаются по положению гидроксильной группы у 5-го, 12-го или 15-го атома углерода, например: 5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ.

Э: образуются в различных тканях и органах, действуют по аутокринному механизму. Механизм действия аспирина и других противовоспалительных препаратов нестероидного действия: аспирин- препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Он уменьшает синтез медиаторов воспаления, следовательно уменьшает воспалительную реакцию.

Использование производных Э в качестве лекарств: PG E1 и PG E2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы 2-го типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н2 блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и 12 перстной кишки.

61. Переваривание простых и сложных липидов, роль процесса эмульгирования, ферменты, роль желчи в переваривании липидов, гепато-энтеральная циркуляция желчных кислот. Транспорт продуктов переваривания липидов в кровь. Нарушение переваривания и всасывания.

Переваривание липидов пищи происходит в кишечнике. Основные продукты гидролиза(жирные кислоты и 2-моноацилглицеролы) после всасывания подвергаются ресинтезу и последующей упаковке в хиломикроны в клетках слизистой оболочки кишечника. Переваривание жиров происходит в тонком кишечнике, но уже в желудке небольшая часть жиров гидролизуется под действием ”липазы языка”. Этот фермент синтезируется железами на дорсальной пов-ти языка и устойчив при кислых значениях pH желудочного сока. Поэтому он действует в течение 1-2 часов на жиры пищи в желудке. Действию панкреатической липазы, гидролизирующей жиры, предшествует эмульгирование жиров.

1. Эмульгирование липидов (смешивание липидов с водой) происходит в тонкой кишке под действием желчи. Имеет рН=7,3-8.0, содержит Н2О – 87-97%, органические вещества (желчные кислоты – 310 ммоль/л (10,3-91,4 г/л), жирные кислоты – 1,4-3,2 г/л, пигменты желчные – 3,2 ммоль/л (5,3-9,8 г/л), холестерин – 25 ммоль/л (0,6-2,6) г/л, фосфолипиды – 8 ммоль/л) и минеральные компоненты (натрий 130-145 ммоль/л, хлор 75-100 ммоль/л, НСО3- 10-28 ммоль/л, калий 5-9 ммоль/л). Нарушение соотношение компонентов желчи приводит к образованию камней. Жёлчные кислоты (производные холановой кислоты) синтезируются в печени из холестерина (холиевая, и хенодезоксихолиевая кислоты) и образуются в кишечнике (дезоксихолиевая, литохолиевая, и д.р. около 20) из холиевой и хенодезоксихолиевой кислот под действием микроорганизмов.

2. Гидролиз триглицеридов осуществляет панкреатическая липаза. Ее оптимум рН=8, она гидролизует ТГ преимущественно в положениях 1 и 3, с образованием 2 свободных жирных кислот и 2-моноацилглицерола (2-МГ). 2-МГ является хорошим эмульгатором. 28% 2-МГ под действием изомеразы превращается в 1-МГ. Большая часть 1-МГ гидролизуется панкреатической липазой до глицерина и жирной кислоты.

3.Гидролиз лецитина происходит с участием фосфолипаз (ФЛ): А1, А2, С, D и лизофосфолипазы (лизоФЛ).

4. Гидролиз эфиров холестерина до холестерина и жирных кислот осуществляет холестеролэстераза, фермент поджелудочной железы и кишечного сока.

5. Мицеллообразование

Водонерастворимые продукты гидролиза (жирные кислоты с длинной цепью, 2-МГ, холестерол, лизолецитины, фосфолипиды) вместе с компонентами желчи (солями жёлчных кислот, ХС, ФЛ) образуют в просвете кишечника структуры, называемые смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы построены таким образом, что гидрофобные части молекул обращены внутрь мицеллы (жирные кислоты, 2-МГ, 1-МГ), а гидрофильные (желчные кислоты, фосфолипиды, ХС) — наружу, поэтому мицеллы хорошо растворяются в водной фазе содержимого тонкой кишки

Пища стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь холецистокинина (панкреозимин, пептидный гормон). Он вызывает выделение в просвет двенадцатиперстной кишки желчи из желчного пузыря и панкреатического сока из поджелудочной железы.

Кислый химус стимулирует секрецию из клеток слизистой тонкой кишки в кровь секретина (пептидный гормон). Секретин стимулирует секрецию бикарбоната (НСО3-) в сок поджелудочной железы

. Водорастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке без участия мицелл. Холин и этаноламин всасываются в виде ЦДФ производных, фосфорная кислота - в виде Na+ и K+ солей, глицерол - в свободном виде.

Жирные кислоты с короткой и средней цепью, всасываются без участия мицелл в основном в тонкой кишке, а часть уже в желудке.

3. Водонерастворимые продукты гидролиза липидов всасываются в тонкой кишке с участием мицелл. Мицеллы сближаются со щёточной каймой энтероцитов, и липидные компоненты мицелл (2-МГ, 1-МГ, жирные кислоты, холестерин, лизолецитин, фосфолипиды и т.д.) диффундируют через мембраны внутрь клеток.

Нарушение переваривания липидов может быть при:

1) нарушение оттока жёлчи из жёлчного пузыря (желчекаменная болезнь, опухоль). Уменьшение секреции жёлчи вызывает нарушение эмульгирования липидов, что ведет к снижению гидролиза липидов пищеварительными ферментами;

2) нарушение секреции сока поджелудочной железы приводит к дефициту панкреатической липазы и снижает гидролиз липидов.

Нарушение переваривания липидов тормозит их всасывание, что приводит к увеличению количества липидов в фекалиях — возникает стеаторея (жирный стул).

Транспорт липидов в организме идет двумя путями:

1) жирные кислоты транспортируются в крови с помощью альбуминов;

2) ТГ, ФЛ, ХС, ЭХС и д.р. липиды транспортируются в крови в составе липопротеинов.

62. Липопротеиды плазмы крови. Методы фракционирования. Характеристика отдельных фракций: ХМ, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП. Диагностическое значение их определения. Аполипопротеины. Роль отдельных фракций липопротеидов сыворотки крови в транспорте ТАГов, холестерола, фосфолипидов и непредельных жирных кислот.

Липопротеи́ны (липопротеиды) — класс сложных белков, простетическая группа которых представлена каким-либо липидом. Так, в составе липопротеинов могут быть свободные жирные кислоты, нейтральные жиры, фосфолипиды, холестериды. Липопротеины (ЛП) – это надмолекулярные комплексы сферической формы, состоящие из липидов, белков и углеводов. ЛП имеют гидрофильную оболочку и гидрофобное ядро. В гидрофильную оболочку входят белки и амфифильные липиды - ФЛ, ХС. В гидрофобное ядро входят гидрофобные липиды - ТГ, эфиры ХС и т.д. ЛП хорошо растворимы в воде

В крови в норме концентрация:

• ЛПНП < 2,2 ммоль/л,

• общих липидов 4-8г/л,

• ХС < 5,2 ммоль/л,

• ТГ 0,5-2,1 ммоль/л,

• Свободных жирных кислот 400-800 мкмоль/л

В ранних программных исследованиях липидов электрофорез липопротеинов проводили на бумаге. Липопротеины обычно классифицируют по плотности, однако известна другая классификация (старая), основанная на нахождении липопротеинов на бумаге после электрофореза.

Гамма

Бета

Альфа

0-40% 35-50% 15-30%

Электрофорез в ПААГ. Разделение ЛП сыворотки крови проводят в стеклянных трубках. В специальном штативе строго вертикально установленные трубки заполняют гелем с помощью шприца с длинной иглой. Исследуемый образец сыворотки готовят на том же буфере, он имеет то же значение pH, что и раствор концентрирующего геля. Чтобы предотвратить смешивание раствора сыворотки крови с верхнем "электродным" буфером, плотность исследуемой сыворотки повышают, добавляя в нее сахарозу. Пробы предварительно окрашивают насыщенным раствором судана черного В в этиловом спирте. Пробы оставляют на 1 час при комнатной температуре в темноте, после чего 0,03 - 0,05 мл окрашенной пробы используют для разделения ЛП. Образуются следующие фракции: хиломикроны (гамма) -> ЛПОНП -> ЛПНП (бета) -> ЛПВП (альфа)->ЛПОВП (альбумины+1% своб.жир.кислот) Ультрацентрифугирование (используются их различия по плотности). Центрифугирование применяется для разделения неоднородных жидких сред. Центрифугирование позволяет разделить смесь, состоящую из двух или более компонентов с разной удельной плотностью, если по крайней мере один из этих компонентов — жидкость. Разделение веществ с помощью центрифугирования основано на разном поведении частиц в центробежном поле. В центробежном поле частицы, имеющие разную плотность, форму или размеры, осаждаются с разной скоростью. Образуются следующие фракции: хиломикроны (гамма) -> ЛПОНП -> ЛПНП (бета) -> ЛПВП (альфа)->ЛПОВП (альбумины+1% своб.жир.кислот)

3.После 24 часов голодания запасы гликогена в печени истощаются, но в организме имеются довольно большие запасы жиров.

на удовлетворение основных энергетических потребностей организма запаса жиров хватает на недели, но жирные кислоты не проникают через гематоэнцефалический барьер и потому не могут использоваться мозгом. Мобилизация жиров, приводит к образованию кетоновых тел, присутствие которых в крови в какой-то мере уменьшает потребность в глюкозе, однако необходимость ее синтеза при этом не исчезает. Потребность мозга в глюкозе при голодании остается прежней. Кроме мозга в глюкозе нуждаются клетки сетчатки, мозгового слоя почек, эритроциты, все ткани и клетки, жизнедеятельность которых поддерживается анаэробным метаболизмом.

Хиломикроны (см. также 15.2.2) образуются в стенке кишечника, содержат до 80% ТАГ пищевого происхождения, которые транспортируются кровью в периферические ткани. В кровеносных капиллярах ТАГ подвергаются гидролизу липопротеинлипазой; образующиеся жирные кислоты поступают в ткани, а «остатки» хиломикронов поглощаются клетками печени (рисунок 16.10, пунктирная линия).

ЛПОНП - образуются в печени, являются транспортной формой эндогенных ТАГ. Как и хиломикроны, являются субстратами липопротеинлипазы эндотелия капилляров. После гидролиза ТАГ, ЛПОНП превращаются в ЛПНП.

ЛПНП - образуются в крови из ЛПОНП под действием липопротеинлипазы. Богаты холестеролом, транспортируют его во внепечёночные ткани. В результате взаимодействия ЛПНП с рецепторами на поверхности мембран холестерол из ЛПНП проникает внутрь клеток, где участвует в образовании клеточных структур и реакциях биосинтеза веществ (см.14.4.1).

ЛПВП – образуются в печени, первоначально состоят преимущественно из белков и фосфолипидов и имеют форму дисков. При помощи фермента ЛХАТ липопротеины этого класса извлекают избыток холестерола из внепечёночных клеток и в форме эфиров доставляют его в печень.

Увеличение содержания в крови ЛПНП и ЛПОНП и уменьшение содержания ЛПВП способствует развитию атеросклероза. Следовательно, ЛПОНП и ЛПНП – атерогенные липопротеины, ЛПВП –антиатерогенные липопротеины.

Аполипопротеины (устаревшее аполипопротеиды) — это белковые, как правило амфифильные, составляющие липопротеинов, специфически связывающиеся с соответствующими липидами при формировании липопротеиновой частицы.

63. Дислипопротеинемии, роль в диагностике заболеваний.

Нарушение транспорта липидов – дислипопротеинемии.

Нарушение обмена липопротеинов получили название дмслипопротеинемий . Причинами может быть изменение активности ферментов обмена липопротеинов – лецитин: холестерол – ацилтрансферазы(ЛХАТ) или липопротеинлипазы (ЛПЛ) , снижениерецепции липопротеинов на клетках, нарушение синтеза апобелков.

Виды дислипопротеинемий

Разнообразие дислипопротеинемии могут быть связаны как с повышением (гиперлипопротеинемии) , так и со снижением (гипо- и алипопротеинемии) количества отдельных классов липопротеинов.

Тип1. Гиперхиломикронемия.

Обусловлена генетической недостаточностью липопротеинлипазы. Лабораторно отмечается увеличение в крови количества хиломикронов и ТАГ, нормальное или слегка повышенное содержание пре бета – липопротеинов.

Клинически проявляется в раннем возрасте ксантоматозом и гепатоспленомегалией в результате отложения липидов в коже, печени и селезенке. Первичная гиперлипопротеинемия 1 типа встречается редко и проявляется в раннем возрасте, вторичная – сопровождает диабет, красную волчанку, нефроз, гипотиреоз, проявляется ожирением.

Тип 2. Гипер- бета – липопротеинемия

1. Подтип 2а (семейная гиперхолестеролемия, первичная)

Обусловлена замедлением распада ЛПНП и элиминацией холестерола, связанным с нарушением рецепторного эндоцитоза ( дефект апоВ-100-рецептора). Лабораторно отмечается высокое содержание бета- липопротеинов и холестерола, нормальное содержание пре бета – липопротеинов, нормальное содержание триацилглицеролов.

2. Подтип 2 в (вторичная)

Причина неизвестна, предполагается нарушение строения апобелков и, как следствие, снижение эффективности действия липопротеинлипазы. Лабораторно отмечается высокое содержание бета- липопротеинов и холестерола, повышение пре бета – липопротеинов, умеренное повышение триацилглицеролов.

Оба подтипа клинически проявляются атеросклеротическими нарушениями. Первичная гипер бета – липопротеинемия встречается более часто и наблюдается уже в раннем возрасте, в случае гомозиготной формы заканчивается летальным исходом от инфаркта миокардав молодом возрасте.