4. Определение, задачи фармакодинамики, фармакокинетики. Связь фармакодинамики и фармакокинетики.

Фармакодинамика – спектр фармакологических эффектов лекарственного средства («вторичная фармакологическая реакция») и механизмы действия, через которые эти эффекты опосредуются («первичная фармакологическая реакция»), то есть изменения в определенных функциях организма, возникающие под влиянием фармакологически активного вещества.

Основная задача фармакодинамики - выяснить, где и как действуют лекарственные вещества, вызывая те или иные эффекты, то есть установить мишени, с которыми взаимодействуют лекарства. В качестве мишеней лекарственных средств выступают рецепторы, ионные каналы, ферменты, транспортные системы, гены.

Рецепторами называют активные группировки макромолекул субстратов, с которыми взаимодействует вещество. Рецепторы, обеспечивающие проявление действия вещества, называют специфическими.

Выделяют 4 типа рецепторов: 1.рецепторы, осуществляющие прямой контроль за функцией ионных каналов (Н-холинорецепторы, ГАМКА-рецепторы); 2.рецепторы, сопряженные с эффектором через систему "G-белки-вторичные передатчики" или "G-белки-ионные каналы". Такие рецепторы имеются для многих гормонов и медиаторов (М-холинорецепторы, адренорецепторы); 3.рецепторы, осуществляющие прямой контроль функции эффекторного фермента. Они непосредственно связаны с тирозинкиназой и регулируют фосфорилирование белков (рецепторы инсулина); 4.рецепторы, осуществляющие транскрипцию ДНК. Это внутриклеточные рецепторы. С ними взаимодействуют стероидные и тиреоидные гормоны.Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса "вещество-рецептор", обозначается термином "аффинитет". Способность вещества при взаимодействии со специфическим рецептором стимулировать его и вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью.

Фармакокинетика – изменения концентрации лекарственных веществ в средах организма здорового и больного человека, а также механизмы, посредством которых осуществляются эти изменения.

Фармакокинетика — всасывание, распределение, депонирование, превращения

и выведение лекарственных веществ.

Лекарственные препараты могут преодолевать тканевые барьеры с помощью следующих механизмов:

1.    Пассивная диффузия через "водные поры" по градиенту концентрации между эндотелиальными клетками капилляров только для солюбилизированных молекул, имеющих массу не более 30 000 дальтон. Между клетками эпидермиса, эпителия слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и т.п. промежутки меньше, и через них могут фильтроваться молекулы с массой не более 150 дальтон (например, ионы).

2. Пассивная диффузия через мембраны клеток по градиенту концентрации для липидорастворимых веществ. Это – наиболее важный механизм, так как для большинства лекарств характерна значительно большая растворимость в липидах, чем в воде.

3.    Облегченная диффузия через мембраны клеток с помощью специальных носителей: белков-ферментов или транспортных белков. Так осуществляется перенос глюкозы в ткани или транспортом аминокислот через гематоэнцефалический барьер и плаценту.

4.     Активный транспорт через клеточные мембраны против градиента концентрации с участием транспортных систем и с затратой энергии. У детей и людей пожилого возраста такой путь проникновения лекарств плохо развит. Работа данного активного механизма зависит от состояния сердечно-сосудистой системы, гемодинамики в конкретном органе или ткани.

5.     Пиноцитоз - поглощение внеклеточного материала мембранами с образованием везикул. Этот процесс особенно важен для лекарственных средств полипептидной структуры с молекулярной массой более 1000 килодальтон.

Биотрансформация лекарств может происходить в печени,  стенке кишечника, почках и других органах.

Различают два этапа биотрансформации, каждый из которых может иметь и самостоятельное значение.

I этап - несинтетический (преобладает катаболическое направление реакций), идет перестройка молекул субстрата. Из лекарственных веществ путем окисления или, реже, восстановления образуются более полярные (а, значит, более гидрофильные)и менее активные метаболиты. Происходит это под влиянием монооксигеназной системы, основными компонентами которой являются цитохромы Р-450 и Р-В5, а также НАДФ (никотинамидадениндинуклеотид фосфорилированный).

2 этап - синтетический (анаболическая направленность реакций), образование конъюгатов с остатками различных кислот или других соединений

Экскреция - удаление ксенобиотика из организма может быть осуществлено печенью, почками, кишечником, легкими, железа ми внешней секреции. Главное значение имеют печень и почки.

Печень экскретирует с желчью как неизмененные соединения, так и образовавшиеся в ней метаболиты. При этом большинство веществ обратно не всасываются и выводятся кишечником.

Однако глюкурониды и некоторые другие парные соединения, выделяющиеся с желчью, могут гидролизоваться кишечными или бактериальными ферментами; при этом образуются липидорастворимые вещества, которые вновь реабсорбируются и попадают в кровь, поддерживая в ней и тканях свою концентрацию, а затем вновь экскретируются с желчью. Так осуществляется энтерогепатическая циркуляция.

При печеночной недостаточности корректировка режима дозирования препаратов крайне сложна, поэтому на практике она производится эмпирически, основываясь на клинических эффектах. При невозможности модификации дозировки от препарата надо отказываться и искать ему замену.

Выведение лекарств почками складывается из их фильтрации, секреции и реабсорбции.

Таким образом, незнание фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств может повлечь за собой серьезные отклонения и отягощающие состояние больного человека.