•Поскольку реакция превращения фермент- субстратного комплекса необратима, уже из схемы реакций (6.6) ясно, что с течением времени весь субстрат будет превращен в продукт, и в стационарном состоянии концентрации и субстрата и комплекса станут равны нулю: x=0, y=0.

•Систему (6.7) нельзя решить аналитически. Проанализируем качественно, как ведут себя x(t) и y(t).

•Вблизи =0 dx/d <0. Это означает, что x уменьшается от x=1. В то же время dy/dt>0, y растет от y=0 до величины y=x/(x+K), при которой правая часть уравнения для dy/dt обращается в нуль.

•После этого величина y будет уменьшаться до нуля. Таким образом, концентрация фермент- субстратного комплекса y проходит через максимум. В это время величина x (концентрация субстрата) монотонно уменьшается.

•Относительная концентрация свободного фермента e/e0 сначала убывает а затем снова

возрастает до величины e/e0=1, поскольку с

течением времени субстрат исчерпывается, и все меньшая доля фермента оказывается связанной. Кинетические кривые изображены на рис. 6.2.

•Предположим, что концентрация субстрата значительно превышает концентрацию фермента: s0>>e0. Тогда из соотношений (6.10) следует, что

<<1. Если условия Теоремы Тихонова выполняются (для уравнений Михаэлиса-Ментен это можно показать), мы имеем право заменить второе из уравнений (6.11) алгебраическим и найти «квазистационарную концентрацию» фермент-субстратного комплекса:

(6.12)

•По терминологии Тихонова, мы получим вырожденную систему:

(6.13)

•Подставив выражение для y в дифференциальное уравнение для x, получим:

•В размерном виде это – классическая формула Михаэлиса - Ментен для кинетики изменения субстрата в ферментативной реакции:

(6.14)

•Таким образом, формула (6.14) верно отражает изменение концентрации субстрата, но ничего не может сказать об изменении концентраций свободного фермента и фермент-субстратного комплекса, которые на малых временах ведут себя немонотонно (см. рис. 6.2).

•Величина Km называется константой Михаэлиса и имеет размерность концентрации. При s<Km скорость пропорциональна концентрации: 0s/Km. Она соответствует концентрации субстрата, при которой скорость равна половине максимальной. Максимальная скорость ферментативной реакции 0=k2e0 и зависит линейно от константы скорости стадии распада ферментативного комплекса, которую называют

лимитирующей стадией.

•В эксперименте для оценки параметров ферментативной реакции используют кривую зависимости скорости реакции от концентрации субстрата (рис.6.3, формула 6.14)

•В ферментативных реакциях возможны гораздо более сложные типы динамического поведения: два или несколько устойчивых стационарных состояния, автоколебания, квазистохастические режимы. Эти типы поведения мы рассмотрим в следующих лекциях. Они связаны с изменением характера фазового портрета системы, который содержит не одну стационарную точку, как это мы видели в лекциях 4, 5, а носить более сложный характер. Для того, чтобы понять, как возможны такие усложнения в поведении системы, рассмотрим понятие бифуркации.

Бифуркации динамических

систем•Мы рассматриваем. динамические модели биологических процессов, то есть считаем, что система может быть описана системой дифференциальных уравнений:

(6.15)

•Здесь x – вектор переменных, - вектор параметров.

•Пусть – стационарное решение – особая точка системы, координаты которой представляют собой решение системы алгебраических уравнений:

(6.16)

•Зафиксируем некоторое = *, и рассмотрим фазовые портреты системы при данном значении параметра, а также при > * и < *.

•Фазовые портреты топологически эквивалентны, если существует невырожденное непрерывное преобразование координат, которое переводит все элементы одного фазового портрета в элементы другого. Для того чтобы представить себе такое преобразование на поверхности, представим себе, что поверхность резиновая, ее можно сжимать и изгибать, но нельзя перекручивать. При таких преобразованиях все начальные точки будут однозначно переходить в точки деформированной «резиновой» поверхности, незамкнутые кривые будут переходить в незамкнутые, замкнутые – в замкнутые, связность множеств не будет нарушаться. Такое преобразование происходит с фазовыми кривыми при невырожденном непрерывном преобразовании координат.

•Недаром говорят, что топология – это «резиновая геометрия»

•Если фазовые портреты при значениях > * и < * топологически не эквивалентны, это означает, что при происходит качественная перестройка системы. Тогда говорят, что * — бифуркационное значение параметра.

•Простейший пример бифуркационного значения параметра – нулевое значение собственной константы скорости роста в уравнении экспоненциального роста (2.7):

•При r>0 стационарное значение x=0 – неустойчиво, при r<0 – устойчиво. r*=0 — бифуркационное значение параметра. Напомним, что биологический смысл величины r – разница коэффициентов рождаемости и смертности. Если рождаемость преобладает – популяция растет, если преобладает смертность – вымирает. Переход от выживания к вымиранию – качественная перестройка системы.

•С понятием бифуркации мы также столкнулись в лекции 3, когда рассматривали смену режимов в дискретном уравнении Ферхюльста при увеличении параметра роста. Там режим монотонного роста сменялся режимом двухточечного цикла, следующее бифуркационное значение параметра приводило к четырехточечному циклу, каждая дальнейшая бифуркация вела к удвоению предельного цикла, и, наконец, наступал хаос.

•Бифуркационную диаграмму для системы двух линейных автономных уравнений мы рассматривали в лекции 4. На рис. 4.11 представлена бифуркационная диаграмма для системы двух линейных автономных уравнений. На ней мы видим бифуркационные границы двух типов – линии – оси координат 0<x< , <y< , которые отделяют области с разным типом особой точки или разным типом устойчивости, и точку (0,0) – начало координат, где соприкасаются несколько различных областей. Отметим, что границы устойчивый узел – устойчивый фокус и неустойчивый фокус неустойчивый узел не являются бифуркационными, т.к. переход узел фокус (без смены устойчивости) приводит к топологически эквивалентному фазовому портрету (его можно получить, «изгибая» плоскость).

•Для оценки «сложности» бифуркации вводится понятие «коразмерности». Коразмерность k совпадает с числом параметров, при независимой вариации которых эта бифуркация происходит. В системе происходит бифуркация коразмерности k (codim k, dimension — размерность), если в ней выполняются k условий типа равенств. Значение k=0 соответствует отсутствию бифуркации в данной точке. На рис. 4.11. линии представляют собой бифуркации коразмерности 1, а начало координат – бифуркацию коразмерности 2.

•Бифуркации разделяют на локальные и нелокальные.

•Все рассмотренные нами ранее бифуркации, а также другие бифуркации смены устойчивости или исчезновения предельного множества в результате слияния с другим предельным множеством (как мы это увидим при параметрическом переключении триггера в лекции 7) – локальные.

•Они диагностируются с помощью линейного анализа ляпуновских показателей (собственных чисел).

•Нелокальные бифуркации нельзя определить на основе линейного анализа окрестности стационарного состояния, здесь требуется нелинейный анализ системы. К нелокальным бифуркациям относятся образование сепаратрисных петель, касание аттрактором сепаратрисных кривых или поверхностей.

•Бифуркации аттракторов принято подразделять на мягкие (внутренние) бифуркации и кризисы (жесткие бифуркации). Внутренние бифуркации приводят к топологическим изменениям самих притягивающих множеств, не затрагивая их бассейнов притяжения – областей, из которых фазовые траектории сходятся к данному аттрактору.

•Кризисы – бифуркации аттракторов, сопровождающиеся качественной перестройкой границ областей притяжения (бассейнов) аттракторов.

•Пример — бифуркация слияния устойчивого узла с седлом, в результате чего аттрактор исчезает (рис. 6.5).

•Часто кроме бифуркационных диаграмм для наглядности строят фазопараметрические диаграммы. В этом случае по одним координатным осям откладывают значения параметров, а по другим – динамические переменные или связанные с ними величины. Получают некоторую гиперповерхность, точки которой соответствуют определенным динамическим режимам, меняющимся с изменением параметров.

•Бифуркации на таких диаграммах могут проявляться в образовании складок поверхности или в расщеплении ее на несколько частей.

•Резкие значительные изменения переменных состояния динамической системы, вызванные малыми возмущениями в правых частях уравнений, в частности, малыми изменениями параметров, часто называют

катастрофами. Теория катастроф была развита топологом Рене Тома (Thom R. Structural Stability and Morphogenesis. N.Y., 1972). В основу ее была положена разработанная ранее теория особенностей Уитни.

Показано, что существует небольшое количество элементарных катастроф, с помощью которых можно локально описать поведение системы.

Модельные•Для описания событий, происходящихсистемывблизи бифуркационной границы удобно использовать системы самых простых уравнений, обычно – полиномиальных, которые описывают качественные особенности процесса. Такие системы называются модельными и активно используются в теории бифуркаций и в теории катастроф. Например, для системы, которая может быть описана одним автономным дифференциальным уравнением, модельная система имеет вид:

•Условием вырождения (бифуркации) является равенство нулю коэффициента a, то есть отсутствие в правой части линейного члена.

•В качестве модельной системы, описывающей бифуркацию коразмерности k, обычно выступает полиномиальная система l k уравнений, зависящая от k малых параметров. При нулевых значениях параметров в системе возникает вырождение, а при вариации параметров происходит бифуркация. В простейшем случае в качестве параметров выступают вещественные части собственных чисел. Размерность модельной системы l совпадает с

количеством собственных чисел, вещественные части которых обращаются в нуль при бифуркационном значении параметра .

•Рассмотрим основные бифуркации – катастрофы.

Седло-узловая бифуркация

(складка)•Пусть в системе при < .* существуют два состояния равновесия: устойчивый узел Q и седло S (Рис. 6.5, а). При = * происходит слияние узла и седла с образованием

негрубого состояния равновесия, называемого седло-узлом. (рис. 6.5, б).

•При > * положение равновесия исчезает (рис. 6.5, в). Переменная x с течением времени стремится к бесконечности. Поскольку в результате бифуркации аттрактор (узел) исчезает, границы бассейнов должны качественно перестроиться. Следовательно, данная бифуркация является кризисом (катастрофой). Простейшая модельная система, описывающая данную бифуркацию, имеет вид:

(6.17)

•Уравнение (6.17) имеет два стационарных состояния

•Линеаризуем уравнение (6.17) в окрестности стационарного состояния. Собственные значения

•Таким образом x1 — устойчивое состояние, x2 —неустойчивое. При = 0 имеем x1 = x2 = 0, и собственное значение в этой точке равно нулю. Бифуркация имеет коразмерность 1, так как выделяется одним условием( )=0. На рис. 6.6 а изображена фазопараметрическая диаграмма системы (6.17). Если бифуркация седло-узел происходит в двупараметрической системе, то в фазопараметрическом пространстве ей соответствует особенность (катастрофа) типа складки вдоль линии l* на плоскости параметров.