3. Патогенез

1.3.1 Расстройства иммунных функций

Заражение человека ВИЧ происходит при попадании вирус-содержащего материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с последующей пенетрацией путем эндоцитоза или через плазматическую мембрану. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК, а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус [13].

С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии носительства, не вызывая клинических симптомов болезни [14].

Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. Процессы активации транскрипции и синтез белков-предшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки. Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, есть один из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ [15].

ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения Т-хелперов (главная клетка-мишень для ВИЧ). Соответственно возрастает количество CD8-лимфоцитов (супрессоров). Причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса, нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения Т-хелперов. Достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечается не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а также выраженные изменения их функций [16]. К сожалению, как представляется в настоящее время, по совокупности последствий иммунопатогенез при ВИЧ-инфекции преобладает над возможностями естественной защиты организма от этого вируса, неотвратимо наступает декомпенсация и в результате обеспеченного ВИЧ-иммунодефицита развиваются вторичные патологические процессы в виде оппортунистических (преимущественно условно-патогенных) инфекций и злокачественных опухолей [17].

ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом. Существуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gp120; прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы; повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизированных лимфоцитов против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрестнореагирующих собственных мозговых антигенов; поражение мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями [18].

Спектр этих расстройств широк и включает нарушения активации клеток иммунной системы в результате прямого действия ВИЧ, а также истощение и дисфункцию субпопуляции Т-клеток CD4+ , развивающиеся со временем и составляющие основную причину иммунодефицита [19]. Каким образом вирус убивает клетки-мишени еще не совсем ясно. Для объяснения предложены разные механизмы, в частности накопление РНК и неинтегрированной ДНК в цитоплазме и внутриклеточное связывание CD4 с gp120. Инфицированные клетки могут соединятся с неифицированными в результате взаимодействия gp120 – CD4, при этом образуются гигантские многоядерные клетки и синцитий. Связываясь с поверхностью неинфицированных Т-клеток CD4+, gp120 делает их также чувствительными к антителозависимой клеточной цитотоксической активности (АЗКЦ) [20]. Инфицированные клетки могут уничтожаться gp-120 специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами. Белки ВИЧ способны действовать как суперантигены, вызывая выраженную экспансию пула иммунокомпетентых клеток с его последующим истощением. Кроме того, ВИЧ может индуцировать апоптоз Т-клеток и вызывать повреждение клеточной мембраны и лизис при отпочковывании вирусных частиц с поверхности клетки [21].

Нарушения иммунных функций под влиянием ВИЧ состоят в истощении субпопуляции Т-клеток CD4+ и угнетении их реакций на антигены, митогены, аллоантигены и антитела анти-CD3 с параллельным снижением продукции ИЛ-2 и другими изменениями продукции цитокинов. В результате этих нарушений утрачивается способность цитотоксических Т-клеток к ВИЧ-специфичному ответу и некоторые антигенпрезентирующие клеточные функции. При этом возрастает число активированных и ареактивных Т-клеток CD8+ , повышается содержание β2 –микроглобулина и неопротеина в сыворотке, происходит поликлональная В-клеточная активация с появлением В-лимфоцитов, невосприимчивых к действию Т-независимых В-клеточных активаторов, возрастает образование аутоантител и иммунных комплексов [22].