Мельников д.Н. Исследование производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина на предмет наличия антипиретической активности Научный руководитель д-р мед. Наук, проф. Бибик е. Ю.

Кафедра фундаментальной и клинической фармакологии

ГУ ЛНР "Луганский государственный медицинский университет

им. Святителя Луки"

Актуальность. Среди существующих ныне ненаркотических анальгетиков-антипиретиков наиболее мощной жаропонижающей активностью обладает парацетамол (ацетоминафен). Селективно блокируя циклооксигеназу-3, локализующуюся в центральной нервной системе, он не вызывает гастропатий. Однако отчетливо выраженная дозозависимая гепатотоксичность парацетамола и в настоящее время отражается на функционировании печени, приводя к смертельным исходам вследствие неполноценной биотрансформации больших доз последнего.

Именно поэтому на сегодняшний день остро стоит вопрос разработки, исследования и введения в клиническую практику новых эффективных, безопасных и экономически доступных антипиретических препаратов нового поколения.

1,3,5-Тиадиазины (ТД) представляют собой перспективный класс гетероциклических соединений. Спектр практически важных свойств, наиболее изученных их производных, весьма широк и включает в себя антифибринолитический, противотуберкулезный, фунгицидный и бактерицидный, антигельминтный, противоопухолевый и антираковый, гипергликемический и другие виды активности. Многие ТД являются активными антидерматофитами, например, противогрибковый препарат сульбентин (дибензтион), доступными липофильными и биолабильными переносчиками-пролекарствами. Была продемонстрирована перспективность использования таких соединений для транспорта прекурсора допамина, 2-(4-гидроксифенил) этиламина, через гематоэнцефалический барьер, в качестве эффективных антипротозойных средств, пригодных для лечения трипаносомоза, лейшманиоза и трихомониаза и пр.

Цель: провести определение наличия антипиретической активности среди образцов производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

Материалы и методы. Для исследований были отобраны (8R/8S)-3-R-8-арил-6-оксо-3,4,7,8-тетрагидро-2H,6H-пиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазин-9-карбонитрилы (Substance 1-10), синтезированные нами по некатализируемой реакции Манниха замещенных тетрагидропиридин-2-тиолатов N-метилморфолиния с первичными аминами и избытком формальдегида.

Биологические исследования проводились на 78 белых беспородных половозрелых крысах обоего пола массой 230-270 г в осенне-зимний период в сертифицированной морфологической лаборатории ГУ «Луганский государственный медицинский университет» (свидетельство№РЬ105/2008 от 30.12.2011р.).

Животные в течение всего срока исследования содержались в условиях вивария ГУ «Луганский государственный медицинский университет» на стандартном рационе не более шести особей в клетке в соответствии с правилами работы с лабораторными животными. Условия содержания животных и манипуляции, проводившиеся с ними, соответствовали требованиям, содержащимся в методических рекомендациях по этической экспертизе биомедицинских исследований (Москва, 2010). Перед началом эксперимента все животные были тщательно осмотрены, учитывались их вес, возраст, двигательная активность и состояние шерстяного покрова. Крысы были распределены на интактную, контрольную («дрожжевая лихорадка»), 2 группы сравнения (анальгин и парацетамол) и 10 подопытных групп по количеству исследуемых оригинальных производных тетрагидропиридо[2,1-b][1,3,5]тиадиазина.

В эксперименте использовали минимально допустимое для статистической обработки и получения достоверных результатов общепринятое количество животных (по 6 в группе), а также минимальное для достижения цели и решения задач исследования количество экспериментальных групп, т.е. общее количество животных. Определение антипиретической активности проводилось на модели дрожжевой лихорадки, которую моделировали подкожным введением 20 % суспензии пекарских дрожжей. Ректальную температуру измеряли электронным термометром до введения пирогена и через 18 часов после него. После индукции лихорадки вводили исследуемые вещества внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг. Животные контрольной группы в эквивалентном количестве получали 0,9 % раствор хлорида натрия. В качестве препарата сравнения использовали анальгин (группа сравнения 1) внутрижелудочно в дозе 5 мг/кг, а также парацетамол (группа сравнения 2) в аналогичной дозе. Антипиретический эффект оценивали через 2 часа после введения исследуемых веществ по изменению ректальной температуры тела животных.

Первичные данные, полученные при проведении экспериментальной части исследования, показали нормальность распределения в исследуемых выборках значений. Выборки оценивались как непрерывные, достаточные по вариативности признака. Для определения достоверности различий использовался t-критерий.

Результаты и их обсуждение. До моделирования дрожжевой лихорадки у белых беспородных крыс их температура соответствовала нормальным значениям для данной группы животных. Средние показатели ректальной температуры через 18 часов после введения суспензии дрожжей у всех групп животных составляли от 38,32 до 38,95^оС.

Через два часа после введения препарата сравнения №1 (анальгин) показатели температуры составили 38,45^оС. После введения препарата сравнения №2 (парацетамол) – 38,25^оС.

Производные тиадиазина с лабораторным шифром TD-0311, TD-0348, TD-0470, TD-0330 (максимально выраженный результат – снижение ректальной температуры более чем на 1,5^оС) вызвали снижение температуры более чем на 1^оС через 2 часа после введения.

Соединения с лабораторными шифрами TD-0164, TD-0348, TD-0462, TD-0285, TD-0479, TD-0472, TD-0328 не проявили выраженной антипиретической активности. Средние показатели ректальной температуры в группах животных, получавших данные соединения, значительно не изменились и значительно превосходили изначальные показатели.

Выводы. Наиболее выраженный антипиретический эффект показало соединение TD-0330. У лабораторных крыс, получавших данное вещество, была зафиксирована температура, сопоставимая с исходной, чего не наблюдалось ни у одного из двух препаратов сравнения.

УДК: 615.099.001.5:547