эти механизмы контролируют взаимодействие между кровью и стенкой сосудов, способствуя сохранению целости и проходимости сосудистого русла.

КЛИНИЧЕСКАЯ И ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАЗА

Процесс гемостаза тщательно сбалансирован, благодаря чему быстро останавливается кровотечение, и не возникает несоответствующее физиологической потребности тромбообразование. Причины недостаточности гемостатических механизмов весьма многочисленны, поэтому полезно знать стандартизованные подходы к клинической и лабораторной диагностике любого нарушения гемостаза.

Начальная проблема состоит в том, чтобы определить, вызвано ли кровотечение местной причиной, например пептической язвой, или в его основе лежит нарушение системы гемостаза. Часто слабо выраженные нарушения проявляются только после травмы или местного повреждения. Любое нарушение свертывания крови может быть наследственным или приобретенным. Возможные механизмы его возникновения представлены в табл. 30.

Таблица 30. Патогенез недостаточности гемостатических механизмов

1.Тромбоцитопения

2.Нарушение функциональной активности тромбоцитов

3.Дефект кровеносных сосудов

4.Дефект фактора (ов) свертывания

5.Избыточный фибринолиз

6.Комбинированный дефект

Необходимо тщательно провести сбор клинического анамнеза и физикальное обследование, причем особое внимание следует уделять больным с полисистемным заболеванием, для того чтобы распознать любое проявление кровоточивости. В частности, признаками угрожающей недостаточности системы гемостаза нередко являются длительное просачивание крови после венепункции или постановки капельницы, выраженные петехии и внутрикожные кровоизлияния на участках тела, подвергающихся давлению, а также постоянная потеря крови через дренажные трубки. Часто предположение о причине кровотечения можно сделать на основании клинического обследования, однако для точной диагностики и определения тяжести любого нарушения необходимо провести лабораторные тесты.

Начать следует с простых скрининговых тестов, которые легко выполнимы и дают воспроизводимые результаты. Рекомендуемые скрининговые тесты перечислены в табл. 31. Перед интерпретацией полученных результатов следует ознакомиться со шкалой нормальных значений, принятой в данной лаборатории для результатов каждого теста. Если скрининговые тесты свидетельствуют о нарушении, то для точной идентификации и определения степени тяжести последнего необходимо провести специальные исследования, такие как определение

ниже приблизительно 100·109/л; удлинение времени кровотечения при нормальном или увеличенном содержании тромбоцитов может свидетельствовать об их функциональном дефекте. При уменьшении числа тромбоцитов ниже 100·109/л время кровотечения прогрессивно возрастает, причем значения времени кровотечения очень тесно коррелируют со степенью клинически определяемой кровоточивости [Harker, Slichter, 19721.

Тромбоцитопения может быть результатом сниженной выработки тромбоцитов в костном мозге, избыточной их утилизации или деструкции на периферии или массивной задержки в увеличенной селезенке. Аспирация или трепанобиопсия костного мозга позволяют оценить число и охарактеризовать форму мегакариоцитов. Снижение образования тромбоцитов вследствие

при лейкозе или метастазах рака. В случае тяжелой мегалобластной анемии продукция тромбоцитов снижается не из-за уменьшения числа мегакариоцитов, а вследствие нарушения их способности образовывать тромбоциты, а также в результате повреждения механизма поступления тромбоцитов в кровоток. Увеличенной периферической утилизации или деструкции тромбоцитов сопутствует повышение продукции тромбоцитов из мегакариоцитов в костном мозге.

Избыточная утилизация наблюдается при диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови (ДВС-синдром). В этом случае постоянное тромбообразование с участием тромбоцитов вызывает тромбоцитопению вследствие неспособности костного мозга полностью компенсировать большой расход этих клеток. У пожилых лиц тромбоцитопения может развиться после длительной гипотермии в результате секвестрации тромбоцитов в печени и высвобождения содержимого a-гранул.

Увеличенная периферическая деструкция обусловлена иммунологическими механизмами. В таких ситуациях тромбоцитарная мембрана покрывается аутоантителами IgG, и происходит преждевременное разрушение тромбоцитов в результате их фагоцитоза макрофагами, главным образом в селезенке и печени. В настоящее время существует возможность выявлять такие антитела непосредственно на мембране тромбоцитов или в свободном виде в крови [McMillan, 1983]. Уровень сывороточных антител не является надежным индикатором тяжести и прогрес-

сирования заболевания. Более информативны сведения об уровнях антител, связанных с поверхностью тромбоцитов. Определение времени жизни тромбоцитов in vivo путем мечения их 61Сг или окисью 111In обнаруживает снижение кривых выживаемости. В норме время жизни тромбоцита в периферической крови составляет примерно 10 дней, но при тяжелой иммунной тромбоцитопении оно может уменьшаться до периода, составляющего лишь несколько часов.

Клинически различают три важнейшие формы иммунной деструкции тромбоцитов. Острая тромбоцитопения встречается у детей и обычно завершается в определенные сроки без лечения. Хроническая иммунная тромбоцитопения часто бывает первичной идиопатической и может встречаться в любом возрасте. Однако диагноз идиопатического варианта устанавливается методом исключения таких заболеваний, как системная красная волчанка и хронический лимфолейкоз, при которых также могут образовываться аутоантитела к тромбоцитам, реагирующие с каким-то, до сих пор неопознанным важным компонентом тромбоцитарной мембраны.

Третьей формой является лекарственная тромбоцитопения, при которой лекарственный препарат или один из его метаболитов соединяется с белком плазмы, образуя антиген. Диагностика этой формы основывается на трех критериях: исключение других причин, возможность провокации рецидива тромбоцитопении путем приема лекарства и демонстрация специфического эффекта данного лекарства на тромбоцитыin vitro [Hackett et al., 1982]. Антитела, реагируя с указанным антигеном, образуют иммунный комплекс, который абсорбируется на поверхности тромбоцита, что приводит к преждевременному разрушению последнего. Отметим, что после прекращения приема вызвавшего тромбоцитопению препарата время жизни и количество тромбоцитов в последующие 10 суток постепенно возвращаются к норме.

Тромбоцитопения часто наблюдается у больных с бактериальными и вирусными инфекциями. Селективная деструкция тромбоцитов иногда происходит и в отсутствие явного -ДВС синдрома. Известно, что изолированная тромбоцитопения может быть обусловлена иммунными комплексами, состоящими из антител и бактериального или вирусного антигена, которые связываются с тромбоцитами, усиливая их деструкцию [Kelton et al., 1980]. Сходная деструктивная тромбоцитопения встречается при малярии.

Селезенка нормальных размеров, имеющая у взрослого человека массу 150—200 г, а у пожилого—-около 50 г (вследствие атрофии), содержит около 30% всей массы тромбоцитов, которые свободно обмениваются с циркулирующим пулом. При патологическом увеличении селезенки пул находящихся в ней тромбоцитов значительно возрастает; в случае нарушения способности костного мозга выработать дополнительное количество тромбоцитов это приводит к развитию тяжелой тромбоцитопении.

О функциональном дефекте тромбоцитов следует думать в тех случаях, когда у больного с патологической кровоточивостью (кожа, слизистые оболочки) время кровотечения удлинено, несмотря на нормальное число тромбоцитов. При подозрении на наличие функционального дефекта для характеристики

сиспользованием в качестве стимуляторов агрегации ,АДФ

коллагена, ристоцетина и тромбина, электронномикроскопическое исследование тромбоцитов, а также количественное определеяие в плазме продуктов метаболизма арахидоновой кислоты и белков плотных гранул [Thompson, 1980].

Такие нарушения могут быть первичными, обусловленными наследственной аномалией тромбоцитарной функции[Hardisty, 1983], однако у лиц пожилого возраста гораздо более вероятны вторичные нарушения, связанные с наличием другого патологического процесса или проводимой лекарственной тера-

пией £Rao, Walsh, 1983]. Заболевания, протекающие у пожилых с нарушением функции тромбоцитов, перечислены в табл. 32.

Таблица 32. Болезни, протекающие у пожилых с нарушением функции тромбоцитов

Миелопролиферативные заболевания

Острый лейкоз

Миелодиспластические синдромы

Диспротеинемии

Хроническая почечная недостаточность

Хронические болезни печени

Острая алкогольная интоксикация

Цинга

ДВС-синдром, связанный с продуктами деградации фибрина (фибриногена) (ПДФ)

Миелопролиферативные заболевания, включая истинную полицитемию, миелофиброз и эссенциальный тромбоцитоз, часто сопровождаются как кровотечениями, так и тромботическими нарушениями. Качественные дефекты тромбоцитов, наблюдаемые при этих заболеваниях, весьма гетерогенны [Waddell et al., 1981]. К ним относятся нарушения агрегации в ответ на стимуляцию АДФ, коллагеном, адреналином, ристоцетином и тромбином, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, резистентность к ингибиторам агрегации PGD2 и PGI2, а также аномалии тромбоцитарной мембраны, включая дефицит в ней гликопротеинов. Многие исследователи пытались обнаружить связь ческими и тромботическими осложнениями. Однако корреляции между между нарушением той или иной функции тромбоцитов и выраженностью заболевания установить не удалось. Обычно лечение миелодепрессивными препаратами, иногда в комбинации с кровопусканием, частично устраняет клинические проблемы, связанные с кровотечениями и тромбозом, что может быть обусловлено коррекцией функциональных дефектов тромбоцитов.

Чрезмерная кровоточивость у больных острым лейкозом и предлейкозными состояниями, включая миелодиспластические синдромы, обычно сочетается с глубокой тромбоцитопенией, однако сообщалось и об изолированных нарушениях агрегации и дегрануляции тромбоцитов, которым сопутствовали тяжелые кровотечения [Russel et al., 1979].

Ряд гемостатических нарушений описан у больных с диспротеинемиями и IgA-миеломой. Эти аномалии включают удлинение времени кровотечения, нарушения тромбоцитарной адгезии и агрегации. По-видимому, между концентрацией парапротеина и тромбоцитарными аномалиями существует выраженная корреляция, возможно также, что эти аномалии обусловлены обволакиванием тромбоцитарной мембраны парапротеином. Плазмаферез, снижая уровень парапротеина, обычно устраняет нарушения функций тромбоцитов [Furie, 1982].

Уремия часто сопровождается кровотечениями, обусловленными нарушением функций тромбоцитов. Эти нарушения, повидимому, многофакторны, их частично удается устранить посредством диализа. Высказывалось предположение, что накопление некоторых метаболитов, возможно фенолокислот и гуанидилянтарной кислоты, приводит к тому, что эти метаболиты, покрывая мембрану тромбоцита, нарушают его функции. Однако диализ не всегда сокращает время кровотечения; кроме того, есть данные, что какой-то плазменный фактор может стимулировать избыточный синтез и выделение простациклина сосудистой стенкой [Remuzzi et al., 1978]. Показано, что вливание криопреципитата приводит к устранению кровоточивости, однако механизм этого эффекта не установлен[Janson et al., 1980].

Нарушения агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения встречаются у больных с хроническими заболеваниями печени. Такие нарушения очень часто наблюдаются у алкоголиков, у которых однократный прием большого количества этанола может вызвать тромбоцитопению, связанную с токсическим повреждением мегакариоцитов, а также нарушения метаболизма арахидоновой кислоты и повреждение стабильности тром-

[Packham, Mustard, 1977]; лекарства, по-видимому, являются наиболее частой причиной тромбоцитарных дисфункций у людей пожилого возраста. Многие из лекарств в высоких дозах или при передозировке могут вызывать тяжелые кровотечения, а в обычных дозах усиливают другие нарушения системы гемостаза. Наиболее важные в клиническом отношении лекарства перечислены в табл. 33.

Аспирин (ацетилсалициловая кислота) необратимо ацетилирует тромбоцитарную циклооксигеназу, блокируя тем самым

пока в кровь не поступит достаточное количество вновь образованных из мегакариоцитов костного мозга тромбоцитов с неингибированным ферментом. Аспирин блокирует также циклооксигеназную активность сосудистой ткани, уменьшая синтез и выделение простациклина. Однако такой эффект вызывают большие дозы аспирина, а длится он короче — от 12 до 24 ч. Поскольку у пожилых лиц способность сосудистой ткани синтезировать простациклин и без того снижена, больные, принимающие даже небольшие дозы аспирина, подвержены желудочнокишечным кровотечениям и весьма предрасположены к развитию других осложнений, проявляющихся кровопотерей. Другие нестероидные противовоспалительные препараты, такие как индометацин и бутадион, ингибируют циклооксигеназную активность обратимо, обычно этот эффект менее выражен и исчезает примерно через 4 ч после элиминации препарата из крови.

Таблица 33. Лекарственные средства, нарушающие функции тромбоцитов

Вещества, стабилизирующие мембрану

a-антагонисты b-блокаторы

местные анестетики (новокаин) антигистаминные средства трициклические антидепрессанты

Вещества, нарушающие синтез простаноидов

ацетилсалициловая кислота нестероидные противовоспалительные препараты кортикостероиды

Антибиотики

пенициллин

цефалоспорины

Вещества, увеличивающие содержание цАМФ

дипиридамол

эуфиллин

простаноиды

Прочие вещества

гепарин

декстраны

этанол

фенотиазин

клофибрат