Пенициллин и цефалоспорины при введении в больших дозах, а также в случае наличия у больного почечной недостаточности могут вызывать повышенную кровоточивость. Эти антибиотики и близкие к ним препараты(карбоциллин, ампициллин, тикарциллин, пиперциллин, мезлоциллин и латамофекс) покрывают мембрану тромбоцита и препятствуют связыванию тромбоцитарных активаторов, таких как АДФ и адреналин, со специфическими мембранными рецепторами, подавляя тем самым стимуляцию тромбоцитов [Smith, Lipsky, 1983].

Лечение больных с тромбоцитопенией или приобретенным функциональным нарушением тромбоцитов определяется выраженностью клинических проявлений кровоточивости. В процессе лечения необходимо преследовать две главные цели. Первая — устранение или коррекция первопричины дефекта. Понятно, что в ряде случаев коррекция основного заболевания приведет к исчезновению кровоточивости. Примерами могут служить гемодиализ при хронической почечной недостаточности и плазмаферез при диспротеинемиях. Вторая цель — введение продуктов крови, в частности тромбоцитарного концентрата, для безотлагательного устранения кровотечения, с тем чтобы выиграть время для лечения основного заболевания.

Для устранения кровоточивости у больных с тромбоцитопенией достаточно довести содержание тромбоцитов до40— 60·109/л. Такой эффект достигается при введении одной дозы тромбоцитарного концентрата на 10 кг массы тела пациента [Menitove, Aster, 1983]. Больным с массивной спленомегалией, септицемией или ДВС-синдромом могут потребоваться большие дозы. Эффективность каждого вливания можно оценить при подсчете числа тромбоцитов спустя 1 и 24 ч после вливания, а также в ходе клинического наблюдения за каждым случаем кровотечения. Один из спорных вопросов состоит в том, стоит ли вводить поддерживающую дозу тромбоцитов с профилактической целью больным с тромбоцитопенией, у которых уровень тромбоцитов ниже 20·109/л, но кровотечений нет. Я бы рекомендовал вводить тромбоциты, если ожидаемый период тромбоцитопении составляет всего несколько" дней или если он совпадет с инвазивной или хирургической манипуляцией. Вместе с тем пожилым больным я бы советовал вводить тромбоциты только при тяжелых кровотечениях. Точно также больным с функциональными нарушениями тромбоцитов тромбоцитарные концентраты следует вливать при серьезных кровотечениях, и за эф-

фективностью таких вливаний можно следить по укорочению времени кровотечения.

У больных с иммунной тромбоцитопенией введение тромбоцитов обычно неэффективно. Вместе с тем по жизненным показаниям такое введение может быть полезным в сочетании с иммунодепрессивными препаратами, внутривенным введением человеческого гамма-глобулина, обменным переливанием плазмы и спленэктомией [Rosse, 1983]. Стероидная терапия снижает скорость разрушения покрытых антителами тромбоцитов ретикулоэндотелиальной системой. При некоторых неиммунных вариантах тромбоцитопении стероиды могут также снижать зависящую от тромбоцитов кровоточивость, возможно, посредством укрепления сосудистой стенки.

НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ

Результаты трех основных лабораторных скрининговых тестов, используемых для изучения системы коагуляционного

в табл. 34. Такой показатель, как активированное частичное тромбопластиновое время, позволяет с большей чувствительностью выявлять аномалии факторовXII, XI, IX и VIII, чем аномалии других факторов общего механизма свертывания; как

и протромбиновое время, этот показатель менее всего годится для выявления дефицита фибриногена (фактора I). Если удлинение частичного тромбопластинового времени регистрируется при повторной постановке теста со смесью 1:1 плазмы больного и нормальной плазмы, то полученные результаты позволяют установить, обусловлена ли эта аномалия дефицитом того или

ния. Дефицит фактора в значительной мере устраняется при добавлении нормальной плазмы, тогда как в случае присутствия ингибитора удлинение времени свертывания мало поддается коррекции. Природу и степень выраженности дефицита необходимо уточнить с помощью специфических методов, основанных на биологических и иммунологических свойствах соответствующих факторов.

Дефекты фактора свертывания могут быть обусловлены несколькими причинами. Возможны снижение или полное отсутствие синтеза белка свертывающей системы, или выработка качественно измененных молекул, у которых дефектна только биологически активная часть. Причинами дефицита могут быть избыточная периферическая утилизация или потеря; кроме того, циркулирующие антитела и ингибиторы могут инактивировать факторы свертывания. Все факторы свертывания, за исключением фактора VIII, синтезируются в печени. Антиген,

связанный с фактором VIII (VIII: Rag, factor VIII related antigen), синтезируется в клетках сосудистого эндотелия и мегакариоцитах и присутствует в а-гранулах циркулирующих тромбоцитов. В кровяном русле крупные полимеры белка VIII: Rag проявляют активность фактора Виллебранда (VIII :vWf). Прокоагулянтная часть молекулы фактора VIII (VIII: С) является отдельным белком, обладающим особыми иммунологическими свойствами (VIII :Cag), который соединяется с VIII: vWf в кровяном русле. Место синтеза VIII: С неизвестно.

Т а б л и ц 34а . Чувствительность скрининговых тестов оценки системы коагуляционного гемостаза в выявлении дефицита факторов свертывания

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Вбольшинстве случаев врожденные дефициты факторов

свертывания диагностируются у детей или молодых взрослых лиц. Диагностика и лечение таких состояний детально описаны {Bloom, 1981]. Благодаря накоплению опыта лечения этих состояний и созданию новых препаратов крови среднюю продолжительность предстоящей жизни больных с врожденными нарушениями свертываемости удалось приблизить к нормальной, причем некоторые больные с тяжелыми дефицитами, особенно фактора VIII : С (гемофилия А) и фактора IX (болезнь Кристма-

ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА К

Жирорастворимый витамин К необходим для синтеза в печени факторов II (протромбин), VII, IX и X. Природный витамин К синтезируется кишечными бактериями, а также присутствует в зеленых растениях. Поскольку он жирорастворим, то

конце молекулы белка [Brozovie, 1976]. Это позволяет факторам свертывания в присутствии ионов кальция связываться с фосфолипидной поверхностью и активировать следующий этап коагуляционного каскада. При дефиците витамина К в печени синтезируется аномальный белок, который не способен связываться с фосфолипидной поверхностью, хотя обладает теми же иммунологическими свойствами и аминокислотным составом, что и нормальный белок. Эти иммунологически выявляемые белки известны под названием PIVKA (protein induced by vitamin K absence or antagonism) — белок, индуцированный отсутствием витамина К или присутствием его антагониста, и могут сами по себе ингибировать свертывание крови.

Однако при заболеваниях печени, когда уменьшается синтез всех белков, PIVKA не образуются. При возникновении дефицита витамина К активность зависимых от него факторов свертывания снижается в соответствии с их периодом полужизни в кровяном русле (2—4 ч для фактора VII, 25 ч для фактора IX, 40 ч для фактора X и 60 ч для фактора II).

Нарушение всасывания витамина К наблюдается при обструктивной желтухе из-за того, что желчь не поступает в кишечник. Различные синдромы нарушения всасывания(спру, длительная диарея, муковисцидоз) и лечение большими дозами минерального масла также могут вызывать дефицит витамина К. Стерилизация содержимого кишечника приводит к падению выработки витамина К бактериями. Такое явление наблюдается у больных, получающих антибиотики для стерилизации толстой кишки перед операцией, а также при длительном парентеральном питании, сочетающимся с введением антибиотиков для стерилизации кишечника. В этих ситуациях вероятность развития тяжелого дефицита витамина К особенно велика у больных, которые ранее не получали полноценной пищи. В таких обстоя-

Пероральные антикоагулянты — производные кумарина и инандиона, вероятно, ингибируют участие витамина К в карбоксилировании на пострибосомном уровне глютаминовых остат-

ков факторов II, VII, IX и X [Suttie, 1977]. Многие боль-

ные, принимающие пероральные антикоагулянты длительного действия, одновременно получают другие препараты, которые могут усиливать эффект антикоагулянтов или выступать в роли их антагонистов. В результате может возникать неустойчивое состояние, а при резком удлинении протромбинового времени неожиданно развиваются тяжелые кровотечения. От момента внутривенного введения витамина K1 до начала синтеза биологически активных факторов проходит 6 ч. Поэтому для немедленной остановки острого кровотечения необходимо вливание свежезамороженной плазмы или концентрата протромбинового комплекса.

Некоторые психически неуравновешенные пациенты тайком принимают антикоагулянты. В анамнезе таких лиц, часто связанных с одной из околомедицинских профессий, есть сведения о перенесенных тромбозах. Несмотря на необъяснимое удлинение протромбинового времени и периодически возникающие кровотечения, эти люди категорически отрицают употребление каких-либо лекарств и идут на всяческие ухищрения для того, чтобы скрыть свой запас таблеток и продолжить их прием. В случае необходимости для подтверждения приема лекар-

боцитов главным образом в микроциркуляторном русле. У большинства больных диффузное ДВС протекает бессимптомно, одна-

болевание протекает достаточно тяжело, сопровождаясь генерализованным геморрагическим статусом и(или) недостаточностью того или иного органа вследствие тромбоза микрососудов. Почки наиболее чувствительны к ишемическому повреждению, тяжелые изменения вследствие ишемии могут возникать также в головном мозге, сердце и надпочечниках. ДВС-синдром может запускаться тремя основными механизмами [Cash, 1977]:

1.Стимуляция свертывания крови в результате выделения тканевых факторов в кровоток. Это происходит после хирургической травмы, во время внутрисосудистого гемолиза или

впроцессе диссеминации злокачественной опухоли.

2.Индукция агрегации тромбоцитов, которая встречается при септицемии, виремии и иммунокомплексных болезнях, а также возникает под действием тромбина, образующегося в любом участке организма в результате активации свертывания.

3. Тяжелое повреждение эндотелия сосудистой стенки при обширных ожогах, распространенных васкулитах, инфекциях, длительной гипотензии, ацидозе и гипоксии, которое приводит к активации как внутреннего, так и внешнего механизмов свертывания крови.

По-видимому, более 60% клинических случаев ДВСсиндрома четко связаны с инфекцией, протекающей с септицемией, наиболее частыми возбудителями которой являются грамотрицательные бактерии, а также вирусы, микроскопические грибы, микобактерии туберкулеза и риккетсии. Частичная блокада фибрином микроциркуляторного русла, особенно в почках, может приводить к повреждению эритроцитов во время их прохождения через закупоренные сосуды. Нити фибрина образуют мелкоячеистое сито, проходя через которое эритроциты травмируются, что приводит к образованию измененных микроцитарных эритроцитов, их внутрисосудистому гемолизу и к развитию микроангиопатической гемолитической анемии.

При остром развитии ДВС-синдрома необходимо быстро получить точные данные лабораторных исследований. В идеале результаты скрининговых тестов должны быть готовы через 30 мин после поступления материала в лабораторию. Вся информация, необходимая для обнаружения истощения или расходования факторов свертывания и тромбоцитов, а также выраженности процесса, может быть получена путем определения тромбинового времени, протромбинового времени, содержания фибриногена, числа тромбоцитов и уровня гемоглобина. О нарушениях свидетельствуют удлинение тромбинового времени, гипофибриногенемия и тромбоцитопения. На основании полученных данных может быть начато лечение, а регулярное повторное проведение этих простых скрининговых тестов позволит контролировать динамику коагулопатии потребления. У больных снижается также уровень протромбина, факторов V и VIII, но определение активности факторов свертывания, за исключением уровня

фибриногена, не имеет существенного значения при остром ДВС-синдроме. При уровне фибриногена ниже1 г/л и числе тромбоцитов меньше 100·109/л можно с достаточной уверенностью говорить о коагулопатии потребления.

Вслед за активацией свертывающей системы и внутрисосудистым тромбозом обычно происходит локальное вторичное увеличение фибринолитический активности, приводящее к образованию плазмина, который постепенно расщепляет фибрин и фибриноген. Вторичный фибринолиз вызывает увеличение уровней циркулирующих комплексов фибрина и продуктов его деградации. Благодаря применению коммерческих тест-наборов определение продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) превратилось в быструю скрининговую методику. При остром ДВСсиндроме содержание ПДФ обычно превышает 100 мкг/мл. Однако

унекоторых больных с тяжелым ДВС-синдромом уровень ПДФ не увеличивается из-за ингибиции процесса фибринолиза. Прогноз

утаких больных неблагоприятен вследствие необратимого по-