хроматина. Цитоплазма скудная. Лейкозные лимфоциты при ТЛВ напоминают клетки Сезари, но, как правило, несколько мельче. Лейкемическая инфильтрация костного мозга выражена в меньшей степени, чем при большинстве лейкозов. Примерно у 25—40% больных отмечается гиперкальциемия.

Сходный клинический синдром, возможно, также вирусной этиологии, однако с менее определенным эндемическим распространением обнаружен у негров Вест-Индии [Catovsky et al., 1982]. Сейчас высказываются предположения, что эта болезнь может поражать негров африканского происхождения, независимо от того, проживают они в Африке, США или где-либо еще [Flemming et al., 1983; B,unn et al., 1983]. Пока не установлено, идентичны ли японский и африканский вирусы.

ЛЕЧЕНИЕ

Острые лейкозы

Принципы лечения острого лейкоза у больных пожилого возраста всегда были связаны с философским вопросом о том, стоит ли в высших интересах пациента подвергать его воздействию весьма токсичной химиотерапии, которая в большинстве случаев порождает больший дискомфорт и недомогание, чем те, от которых больной страдает в начале заболевания. Проблемы биологии и лечения острых лейкозов у лиц пожилого возраста недавно всесторонне и на очень высоком уровне проанализировал Peterson (1982). В конце 70-х годов большинство врачей, оказывающих помощь больным пожилого возраста, полагали, что цена терапии острого лейкоза слишком высока; вследствие этого широкое распространение получила практика паллиативного, поддерживающего ведения таких больных. Появление сообщений, свидетельствующих об обнадеживающих результатах терапии ОМЛ [Rees et al., 1977; Gale, Cline, 1977; Foon et al., 1981], привело к изменению позиций в сторону активного лечения таких заболеваний.

Вместе с тем имеется более чем достаточно данных о том, что процесс старения изменяет фармакокинетику ряда лекарств; поэтому при назначении антибиотиков, анальгетиков, снотворных, дигоксина и b-блокаторов, так же как и цитотоксических препаратов, следует соблюдать большую осторожность, чтобы избежать клинических осложнений, внутренне не связанных с тем заболеванием, которое мы лечим.

При лечении больного лейкозом следует принимать во внимание следующие важные фармакокинетические факторы(по

Richey, Bender, 1977, с изменениями; см. также Vestal, 1978; Lancet Editorial, 1983):

1. Различия во всасывании цитотоксических препаратов встречаются в любом возрасте [Zimm et al., 1983], однако у некоторых пожилых больных нарушение эвакуаторной функции

уровня цитотоксических препаратов.

4. Сниженная способность плазмы связывать лекарства приводит к увеличению концентрации«свободного» препарата и повышению его токсичности.

Сведения о метаболизме некоторых цитотоксических препаратов представлены в табл. 39.

Важнейшим принципом, лежащим в основе ведения больных острым лейкозом любого возраста, но особенно пожилых, является необходимость уделять большое внимание деталям. Самой трудной проблемой из всех, которые приходится преодолевать остается побочное действие лекарственных препаратов. Более точное знание специфических потребностей пожилых будет способствовать уменьшению побочных эффектов лекарственных средств и повышению их эффективности.

Перед началом интенсивной химиотерапии врач должен принять во внимание пожелания пациента, а также позаботиться о поддерживающей терапии в начальный трудный период.

Цитотоксические препараты для лечения острого лейкоза

Упожилых лиц ОЛЛ встречается сравнительно редко и

ся при лечении ОМЛ. Пример такой схемы приводится ниже. Для индукции ремиссии больным ОЛЛ назначают винкристин или преднизолон, или оба эти препарата. Можно ожидать, что по мере совершенствования наших знаний комбинации цитотоксических препаратов будут меняться, в последние же годы подтверждена особая эффективность комбинации антрациклинов (рубомицина или адриамицина) с цитарабином и 6-тиогуанином.

Таблица 39. Метаболизм и выведение некоторых цитотоксических препаратов

После проведения ориентировочных исследований [Rees et al., 1977] одна из комбинаций этих препаратов (DAT) была недавно испытана на более чем 1100 пациентах.

При проведении первого курса терапии пациентам старше 65 лет каждый препарат назначали в половинной дозе. Дозы, используемые для повторных курсов, меняли в зависимости от эффективности первого курса. Часто после 2—3 курсов, разделенных интервалами в 10—14 дней, приходилось назначать препараты в полных дозах. Такой подход, состоящий в изменении дозы в зависимости от состояния пациента, весьма привлекателен. Вместе с тем данные этого обширного обследования свидетельствуют, что при такой схеме лечения средний срок, необходимый для достижения ремиссии, удлиняется. Кроме того, если частота ремиссии у пациентов моложе60 лет превышала 70 %, то у пациентов старше 60 лет добиться ремиссии удавалось только в 47% случаев. Соответствующие данные, касающиеся пациентов старше 60 лет, разделенных на 5- летние возрастные группы, приведены в табл. 40.

Результаты некоторых предварительных исследований свидетельствуют в пользу более активного лечения даже пожилых больных. При лечении 107 пациентов от 15 до 82 лет Foon

и соавт. (1981) использовали комбинацию TAD (цитарабин и 6-

тиогуанин каждые 12 ч в течение 7 дней и рубомицин на 5, 6 и 7-й день), первоначально разработанную в Лос-Анджелесе

Gale, Cline (1977). Пожилые больные получали те же дозы препарата, что и молодые. Частота ремиссии среди 33 пациентов старше 60 лет составила 76% и не отличалась от соответ-

Значение вспомогательной терапии

Общие замечания. Состояние пациентов пожилого возраста в значительно большей степени, чем молодых, зависит от их психического статуса и отношения к сложившейся ситуации, хотя определенное значение имеют физическая активность и способность заниматься повседневной деятельностью.

Потенциальные проблемы, связанные с терапией острого лейкоза, существенно осложняются при одновременном наличии у пациента других заболеваний, например хронический инфекции дыхательной системы, сердечно-сосудистой или почечной патологии, сахарного диабета. Токсичность, выраженное мие- ло-супрессорное действие и целый комплекс других побочных эффектов химиопрепаратов бросают серьезный вызов клинической проницательности и терапевтическому мастерству врача.

Чтобы избежать удручающих результатов, попытаемся разобраться, почему у некоторых пациентов не удается достичь ремиссии. Необходимо решить, что тому виной — неэффективная цитотоксическая терапия или неадекватные вспомогательные мероприятия, поскольку время от времени возникает мнение о необходимости изменить схемы применения препаратов, используемых для индукции ремиссии, и тем самым повысить ее частоту.

Priesler (1978) попытался определить причины неэффективности цитотоксической терапии острого лейкоза. Он пришел к заключению, что в большинстве случаев достичь ремиссии не удалось из-за неадекватности вспомогательных мер. Аналогичный подход был использован в обследовании, проведенном Советом медицинских исследований Великобритании.

Каждый пациент, у которого не удалось добиться полной ремиссии, был отнесен к одной из категорий неудачных результатов, перечисленных в табл. 41. Общая частота случаев ремиссии в этом обследовании составляла65%. Поэтому в анализ были включены 35% больных, у которых не наступила ремиссия и которые были включены в обследование в течение 5-летнего периода. В двух возрастных группах(моложе и старше 60 лет) причины отсутствия ремиссии оказались весьма сходными. Хотя частота ремиссий у пациентов старше60 лет составляла только 47%, создалось ясное впечатление, что в обеих возрастных группах основная причина неудач состояла в неэффективности вспомогательных мероприятий. У пожилых пациентов такие результаты могут быть объяснены плохим -со стоянием здоровья уже к моменту постановки диагноза. Однако несомненно, что результаты лечения и пожилых больных можно улучшить посредством совершенствования вспомогательных мероприятий.

Таблица 41. Причины неудачных попыток достичь ремиссии у 254 пациентов, 112 старше 60 лет, 142 моложе 60 лет

Необходимыми условиями эффективности вспомогательных; мероприятий являются:

1.Наличие хорошо информированной, полной энтузиазма,' и оптимистически настроенной группы старшего и младшего медицинского персонала — причем роль последнего, по-видимому,, особенно велика.

2.Тесное взаимодействие с микробиологической лабораторией; желательно, чтобы микробиолог принимал участие в обходе больных.

3.Широкий выбор препаратов крови. Как правило, сейчас применяют концентраты тромбоцитов вместо обогащенной тромбоцитами плазмы. Свежие донорские тромбоциты — роскошь,, которую могут позволить себе лишь немногие медицинские учреждения. В переливании лейкоцитов нуждаются менее 5% всех больных во время индукции ремиссии, и многие хорошие больницы обходятся без этого.

4. Наличие группы вспомогательного персонала, которая знает важные пункты плана ведения пациента и разделяет энтузиазм медицинского персонала.

Лечение лихорадочных состояний. Иногда бывает трудно решить, свидетельствует ли приступ лихорадки об угрожающей жизни инфекции. Если у пациента с нейтропенией дважды в течение 2 ч отмечается температура выше 38 °С, то нелишне заподозрить развитие молниеносной инфекции. Если подобная ситуация возникает в ходе переливания крови, необходимо с должным вниманием отнестись к имеющимся в истории болезни описаниям имевших место ранее трансфузионных реакций. Однако заключение о связи лихорадки с переливанием крови может быть сделано только после того, как при тщательном клиническом обследовании не удается обнаружить очаг инфекции, у пациентов необходимо также взять кровь для выделения гемокультуры. Прекращение переливания крови или тромбоцитов подозрительной серии наряду с назначением хлорфенирами-на или аналогичного антигистаминного препарата может прояснить ситуацию в течение 1—2 ч.

Важное значение имеет способ взятия крови для выделения гемокультуры. Hall и соавт. (1976) показали, что частота положительных результатов возрастает при взятии 45 мл крови с последующим распределением ее поровну в три флакона (два аэробных, один анаэробный). Рекомендуется следовать именно такой процедуре. В ожидании результатов микробиологического исследования необходимо начать курс комбинированной антибиотикотерапии (например, гентамицин и цефотаксим), а в случаях широкой распространенности инфекций, вызванных синегнойной палочкой, назначить гентамицин и пиперациллин.

Выделение возбудителя и определение его чувствительности к антибиотикам позволяют своевременно корректировать терапию, При персистирующей лихорадке, не поддающейся лечению антибиотиками в течение более чем 5 суток, следует подумать о назначении противогрибкового препарата типа амфотерицина В.

Переливание тромбоцитов. Принципы, которыми следует руководствоваться при назначении переливания тромбоцитов пациентам, получавшим лечение с целью индукции ремиссии, трактуются слишком широко. Недавнее исследование показало, что в этом отношении мнения клиницистов разделялись примерно поровну. Одни полагают, что тромбоциты следует переливать при падении уровня собственных тромбоцитов у пациента ниже 10—20·109/л. Другие предпочитают выжидать до появления первых признаков кровоточивости. Сторонники последнего подхода делают исключение для лихорадящих больных с тромбоцитопенией, считая, что в такой ситуации вероятность кровотечений значительно возрастает.

Невозможно дать однозначные рекомендации по поводу графика проведения тромбоцитотерапии у пожилых больных. С одной стороны, у таких больных следует тщательно поддерживать жидкостный баланс, так как они не всегда могут переносить ежедневное переполнение кровеносного русла. С другой стороны, пожилые больные гораздо хуже переносят кровопотерю, вероятность возникновения которой увеличивается при сопутствующем умеренно выраженном сердечно-сосудистом заболевании. В таких обстоятельствах индивидуальный подход предпочтительнее соблюдения жестких правил.

Другие аспекты вспомогательной терапии. Переливания препаратов крови и лечение инфекционных осложнений-—только часть вспомогательной терапии у таких больных. У них необходимо особенно тщательно поддерживать водно-электролитный баланс. Длительная тошнота и рвота могут приводить к дегидратации и резкому падению уровней кальция, натрия и калия. Уровень калия может еще больше снижаться вследствие его потери с мочой на фоне антибиотикотерапии и назначения диуретиков. В настоящее время существуют разнообразные противо-

— от угнетения дыхания до психических расстройств, которые могут быстро усугубить и без того тяжелое состояние больного. Сразу после постановки диагноза лейкоза больному следует назначить аллопуринол. С клинической точки зрения весьма целесообразно добиться стабилизации состояния пациента за несколько дней до начала химиотерапии.

Лечение после достижения ремиссии

Если относительно выбора цитотоксических препаратов для терапии в период индукции ремиссии существует определенное единодушие, то тактика, которой следует придерживаться после достижения ремиссии, гораздо менее согласована. Mayer и соавт. (1982), рассмотрев недавно вопрос о терапии в фазе консолидации, смогли убедительно показать, что раннее интенсивное лечение после достижения ремиссии удлиняет продолжительность последней, а также срок жизни пациента. Вместе с тем продолжается семантический спор о том, что представляет собой консолидационная терапия, т. е. является ли она ранней интенсивной терапией после достижения ремиссии, отличаясь таким образом от менее интенсивной поддерживающей терапии.

Особое внимание следует уделить оценке состояния пожилого пациента по мере того как суммарная доза назначенного ему антрациклина приближается к рекомендуемым 550 мг/м2. Необходимо тщательно продумать вопрос о включении препаратов этого ряда в курс поддерживающей терапии. Оценке роли

поддерживающей терапии в период ремиссии было посвящено лишь несколько небольших по объему контролируемых исследо-

ваний. Недавние исследования [Elliason, Glidewell, 1979; Colt-man et al., 1979] показали, что продолжение поддерживающей терапии цитарабином и антрациклиновыми антибиотиками

после достижения ремиссии значительно удлиняет как ее продолжительность, так и срок жизни больного.

Главным критерием оценки терапевтической программы является ее способность обеспечивать увеличение продолжительности жизни пациентов. Результаты, полученные в недавно выполненных исследованиях, приведены в табл. 42.

Альтернативный выбор, состоящий в пересадке костного мозга в период ремиссии, не приемлем для врача, занятого лечением пожилых пациентов, даже при наличии гистосовместимого донора. В большинстве центров трансплантации считают, что возраст реципиента не должен превышать 40 лет; это связано с тяжелым течением в более старшем возрасте болезни «трансплантат против хозяина» и пневмонита.

Таблица 42. Продолжительность жизни больных ОМЛ старше60

лет

О попытке альтернативного подхода к индукции ремиссии путем назначения очень низких доз цитарабина (10 мг/м2 каждые 12 ч подкожно) сообщили Housset и соавт. (1982). Предпосылкой такого лечения служит тот факт, что некоторые вещества, включая цитарабин, способны индуцировать дифференцировку миелолейкозных клеток[Lotem, Sachs, 1974].

Housset описал умеренно дифференцированный миелобластный лейкоз у мужчины 74 лет. Спустя 20 дней после начала лечения картина костного мозга у этого больного нормализовалась. Представляется весьма сомнительным, что цитарабин в малых дозах может индуцировать ремиссию не в результате цитотоксического действия, а благодаря какой-то другой активности.

Лечение рецидива

Подход к лечению рецидива ОМЛ после ремиссии зависит от того, развился ли он на фоне терапии или без нее. В последнем случае эффективным может оказаться возврат к схеме лечения, обеспечившей индукцию ремиссии. Качество жизни пациента и в этом случае является очень важным фактором при выборе схемы лечения. Значение этого фактора на всех стадиях лечения особенно велико для пожилых пациентов и оно возрастает еще больше, когда врачу приходится принимать ответственное решение о том, как лечить больного, у которого возник рецидив. Универсального решения не существует; аль-