роста клоногенных клеток в культуре. Как только опухоль достигает размеров, при которых она может быть распознана клинически, фракция растущих клеток снижается, переходя в плато.

Невозможность добиться излечения при миеломной -бо лезни обусловлена двумя свойствами опухолевых клеток. Вопервых, с самого начала могут присутствовать клетки, резистентные к химиотерапевтический средствам. Во-вторых, даже при быстрой регрессии опухоли часто происходит ее переход в фазу плато. Хотя после начала терапии с целью индукции ремиссии ростовая фракция опухолевых клеток резко возрастает (этому сопутствует увеличение их чувствительности к циклоспецифическим препаратам), примерно у половины всех больных спустя 6 мес наблюдается переход в плато, и доля клеток в S-фазе снижается до уровня, установившегося до начала лечения. Несмотря на то что это сопровождается клинически стабильной ремиссией, у всех больных в конце концов возникает рецидив, обычно с появлением резистентных к химиотерапии опухолевых клеток. У других больных стабильная фаза покоя не устанавливается, ростовая фракция остается высокой, поэтому продолжительность ремиссии и срок жизни таких пациен-

тов невелики [Dune et al., 1980].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Многочисленные проявления миеломной болезни ставят перед клиницистами трудные задачи. Тактика при острых, угрожающих жизни осложнениях, которые могут возникать в начале болезни или позднее, отличается от постоянной борьбы с болью — ее облегчение часто приобретает первоочередное значение на поздней стадии, резистентной к химиотерапии.

Клинические проявления можно разделить на две группы: те, которые обусловлены местным распространением опухоли (в костном мозге или экстрамедуллярно), и те, которые связаны с воздействием продуктов плазматических клеток. К ним относятся как метаболиты этих клеток, так и специфически синтезируемые вещества, а именно моноклональные иммуноглобулины.

Среди первых симптомов заболевания, по данным обсле-

с незначительной травмой без переломов костей.

Обычно боль имеет мигрирующий характер, она не обязательно беспокоит пациента по ночам, возникая только при перемене положения тела. Чаще всего боль локализуется в грудной клетке и спине, хотя поражения костей таза и длинных трубчатых костей тоже нередки. Боль в суставах, как правило, свидетельствует об амилоидозе.

На определенной стадии болезни почти обязательно возникает анемия. Ее появление в начале заболевания вызывает жалобы на слабость и быструю утомляемость. Другие общие проявления, такие, как потеря веса, лихорадка, при миеломе в отличие от лимфом, встречаются не часто. Вместе с тем при далеко зашедшей миеломе может наблюдаться потеря массы тела, а в случае возникновения инфекции появляется лихорадка.

По данным Kyle, кровотечения возникают только у 7 % больных. Вместе с тем это осложнение часто встречается в далеко зашедших случаях. В начале заболевания нередко наблюдается гиперкальциемия, обусловливающая рвоту, запоры, жажду и полиурию, к которым присоединяются спутанность сознания и даже кома. Болезнь может начинаться с почечной недостаточно-

сти, быстро нарастающей вплоть до олигурии и требующей неотложного гемодиализа.

Физикальные изменения

анемию, может проявляться в виде бледности и сердечной недостаточности. Над участками остеолиза выявляется локальная болезненность, которой иногда сопутствует видимая на глаз или определяемая пальпаторно бугристость кости. Местное сдавление нервных корешков или спинного мозга в результате разрушения или переломов позвоночника, а также внекостных отложений может быть причиной ишиаса, нарушений моторики, утраты контроля сфинктеров и даже внезапной параплегии. Гепатоспленомегалия встречается редко. Умеренное увеличение печени обнаружено у 26 % больных миеломной болезнью, наблюдавшихся в клинике Майо; более выраженная гепатомегалия свидетельствует о присоединении амилоидоза или о более редком IgD-варианте миеломы.

Костные поражения и рентгенологические изменения

Костные поражения к моменту появления клинических симптомов обнаруживаются очень часто. По данным рентгенологических исследований, костная ткань поражается в 80 % слу-

чаев [Kyle, 1975; Bataille et al., 1982]. Изменения костей проявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза, патологических переломов, нередко повреждения захватывают окружающие мягкие ткани. Переломы могут быть следствием самой незначительной травмы. Особенно часты патологические компрессионные переломы и сдавления тел позвонков. В большинстве случаев реакция остеобластов отсутствует, с чем связано появление ограниченных перфорационных зон деминерализации без маргинального склероза. Чаще всего поражаются (и поэтому должны быть предметом самого тщательного исследования) кости черепа, таза, а также ребра и позвонки. Иногда бывает трудно отличить изменения костей черепа от венозных синусов. Считается, что отростки позвонков при миеломе, в отличие от других метастатических процессов в костях, повреждаются редко. Поражение нижней челюсти может быть причиной ее перелома во время еды.

В ряде работ сравнивали относительную ценность для диагностики рентгенологических методов и сцинтиграфии костей скелета (с использованием 99mТс-пирофосфата или 99mТс-

метилендифосфата) [Kyle, 1975; Bataille et al., 1982; Luidwig et al,, 1982]. В большинстве случаев более информативными были рентгенологические методы, при этом в 44 % случаев результаты обоих методов совпадали, в 38 % положительные данные были получены только при рентгенографии и 18%в — только при сцинтиграфии [Bataille et al., 1982]. При достижении ремиссии сцинтиграфические изменения подвергались обратному развитию у 90 % больных, тогда как обратное развитие рентгенологических изменений в результате лечения происходило редко. Таким образом, при постановке диагноза большую ценность имеет рентгенологическое обследование, однако и сцинтиграфия должна найти свое место как средство наблюдения за обратным развитием костных поражений.

Поражения почек: «миеломная почка»

Нарушение функций почек — опасное осложнение миеломной болезни. Оно обнаруживается у половины всех больных к моменту постановки диагноза и стоит на втором после инфекций месте среди причин смерти [DeFronzo et al., 1978; Kyle, 1975]. По данным исследования, проведенного Советом медицинских исследований, функция почек является важнейшим единичным фактором, определяющим прогноз при этом заболевании; показано, что смертность среди больных с уровнем мочевины крови более 12 ммоль/л была в 5 раз выше, чем среди больных с нормальной величиной этого показателя в момент постановки диагноза [Galton et al., 1973]. В основе нарушений функций почек при миеломе может лежать множество различных механизмов, приводящих к острой или хронической почечной недоста-

точности, нефротическому синдрому (обычно в сочетании с амилоидозом) или изредка — к синдрому Фанкони. Особое значение в патогенезе поражений почек придается легко устранимым нарушениям, таким как гиперкальциемия, гиперурикемия и повышенная вязкость крови [Cohen, Rundles, 1975]. Увеличение в сыворотке уровня кальция или мочевой кислоты, несомненно, может быть связано с острой почечной недостаточностью, а рвота и полиурия, сопутствующие гиперкальциемии, усиливают потерю воды, обусловленную непосредственным нарушением ее канальцевой реабсорбции. Из-за дегидратации и связанной с ней гипертоничности крови введение таким больным контрастного вещества для внутривенной урографии проти-

вопоказано [Cohen, Rundles, 1975].

Причина прогрессирующей хронической почечной недостаточности, столь часто наблюдаемой при миеломной болезни, остается спорной. Сообщалось о четкой связи между нарушениями функций почек и экскрецией с мочой легких цепей парапротеина [DeFronzo et al., 1978], однако это наблюдение подтверждается не всеми исследователями[Kyle, Elveback, 1976]. Из 35 обследованных пациентов у всех 9 без протеинурии Бенс-Джонса клиренс креатинина(Ккр) был выше 50 мл/мин. Более чем у половины больных с бенс-джонсовской протеинурией Ккр оказался ниже 50 мл/мин. Выраженность экскреции легких цепей коррелировала со степенью почечной недостаточности [DeFronzo et al., 1978]. У большинства больных с суточной экскрецией белка Бенс-Джонса выше 1 г наблюдалась тяжелая почечная недостаточность(среднее значение Ккр составляло 8 мл/мин). Аналогичная взаимосвязь была обнаружена в ходе Первого исследования, проведенного Советом медицинских исследований [Galton et al., 1973].

Предположение о блокаде канальцев в результате отложений парапротеина Бенс-Джонса в настоящее время выглядит сомнительным, поскольку у некоторых больных с очень высокими уровнями экскреции легких цепей функции почек остаются нормальными. Кроме того, гистологические исследования почечных биоптатов показали, что в случае наличия цилиндров

морфологический признак, в наибольшей степени коррелирующий с клиническими проявлениями «миеломной почки». Легкие цепи метаболизируются в клетках канальцев, оказывая на них прямое токсическое действие [DeFronzo et al., 1978].

Показатель рН мочи может сдвигаться в щелочную сторону, может быть также нарушена концентрационная способность почек. Изредка при миеломной болезни возникает синдром Фанкони [Maldonado et al., 1975]. Во всех этих случаях у больного обнаруживалась протеинурия Бенс-Джонса, а диагнозу миеломной болезни в течение ряда лет иногда предшествовала дисфункция проксимальных канальцев.

В одном из обследований [Kyle, 1975] в 7 % случаев обнаружен амилоидоз почек, который вполне мог быть причиной нефротического синдрома или почечной недостаточности. Ин-

фекция мочевыводящих путей редко является первичной причиной почечной недостаточности, но утяжеляет уже существующее поражение почки.

Неврологические осложнения

Поражения нервной системы при миеломной болезни могут быть результатом непосредственного распространения процесса на спинной мозг или нервные корешки либо вторичным следствием гиперкальциемии или повышенной вязкости крови. Иногда наблюдается полиневропатия (связанная или не связанная с амилоидозом). До 30% случаев протекают с явлениями компрессии спинного мозга (КСМ) или поражения конского хвоста, причем частота КСМ, по данным различных наблюдений,

составляет 6—16 % [Brenner et al., 1982; Silverstein, Doniger, 1973; Cohn, Rundles, 1975].

Сдавления нервных корешков (радикулопатия) или спинного мозга обычно являются следствием распространения поражения с тел позвонков на экстрадуральные пространства. Вместе с тем причиной компрессии могут также быть переломы позвонков или очаг экстрамедуллярной плазмоцитомы.

Два важнейших принципа ведения больных с КСМ состоят в распознавании предвестников этого осложнения и неотложной терапии возникшего пареза. В 80 % случаев параплегиям предшествуют боли в спине, и более чем в половине случаев на-

блюдаются корешковые боли [Brenner et al., 1982; Dahlstrom et al, 1979]. Любые явления мышечной слабости, потери чувствительности, нарушения мочеиспускания должны рассматри-

ваться как предвестники надвигающегося пареза и служить сигналом для проведения неотложного обследования с целью определения уровня компрессии спинного мозга. По данным многих наблюдений, наиболее часто поражения локализуются в грудном отделе, однако причина такой избирательности неясна

[Dahlstrom et al., 1979; Benson et al., 1979; Brenner et

Однако перед проведением ламинэктомии полученные результаты обычно следует подтвердить с помощью контрольной миелографии.

Мнение о необходимости хирургического устранения компрессии с последующим проведением радиотерапии разделяет большинство специалистов. Если ламинэктомию выполняют в течение 24 ч после возникновения явлений компрессии, полное восстановление функций достигается у 50 %, а частичное — у

30 % оперированных [Brenner et al., 1982]. Однако и при более позднем хирургическом вмешательстве удается добиться определенного восстановления функций, поэтому и в таких случаях показана активная тактика.

Связь между КСМ и другими характеристиками миеломной болезни (например, подклассом продуцируемого иммуноглобулина) отсутствует, а общая продолжительность жизни больных с полным восстановлением функций после КСМ такая ,жекак у тех больных, у которых это осложнение не развивалось. Радиотерапия без хирургического вмешательства может быть по-

встречаются нечасто. Присоединившийся амилоидоз может в результате инфильтрации удерживателя мышц-сгибателей вызвать развитие синдрома запястного канала. Кроме того, встречается периферическая сенсомоторная невропатия типа«чулкиперчатки». Невропатия может возникать и в отсутствие амилоидных отложений; она возникает также при солитарных или множественных очагах плазмоцитомы [Delauche et al., 1981]. Отмечалась связь невропатии с остеосклеротическими поражениями и полицитемией, кожной пигментацией и утолщением кон-