сыпь, обычно кореподобная, петехиальная. Чаще, чем при со­доку,' и тяжелее представлены поражения суставов, спленоме-галия, бронхопневмания. Лейкоцитоз выражен в большей сте­пени.'Часто встречаются септические осложнения, характер­ны абсцессы в межмышечных пространствах, эндокардиты, миокардиты. Реакция Вассермана всегда отрицательная.

Глава 10

Прогноз, как правило, благоприятный.

Лечение и профилактика такие же, как при содоку.

ВИРУСНЫЕ БОРОДАВКИ

Вирусные бородавки — антропонозное вирусное инфекци­онное заболевание с контактным механизмом передачи возбудителя. Характеризуется папилломатозными образова­ниями на коже и наружных слизистых оболочках.

Этиология. Возбудитель — ДНК-содержащий папилломавирус из семейства Papavaviridae группы Papillomavirus, включающей около 50 известных представителей человеческих папилломавирусов. Вирусы типов 16 и 18 ассоциируются с развитием рака шейки матки, а 6 и 11 — с образованием бородавок на слизистой оболочке ротоглотки и половых органов.

Из известных вирусов папилломы человека 27 (чаще всего встре­чаются типы 6, 11, 16, 18, 31, 35 и 42) вызывают поражение анальной и генитальной областей. Среди последних вирусы типов 16 и 18 яв­ляются возбудителями генитальной карциномы (у 95 % больных ра­ком шейки матки определяется вирус типа16), в связи с чем рассмат­риваются как факторы повышенного риска развития рака.

Первоначально полагали, что папилломавирусы вызывают гени-тальную инфекцию и заражение происходит только половым путем, но в дальнейшем было установлено, что эти вирусы обнаруживаются у девственниц и детей. Методом ПЦР вирусная ДНК обнаружена у женщин без признаков интраэпителиальной опухоли шейки матки. Также оказалось, что среди беременных значительно больше ДНК-позитивных, чем среди небеременных женщин. Как полагают, изме­нение гормонального статуса у беременных приводит к транзиторной иммуносупрессии и, следовательно, к усилению вирусной реплика­ции. Методом ПЦР ДНК папилломавируса обнаруживается в эпите­лии слизистой оболочки полости рта более чем у половины детей, родившихся у ВИЧ-позитивных матерей. Очевидно, инфицирование ребенка происходит при прохождении через родовые пути, инфици­рование также рассматривается как восходящая инфекция через по­врежденные амниотические оболочки, наконец, возможно горизон­тальное распространение вируса от родителей.

Прионовые болезни

Губкообразные энцефалопатии (прионовые болезни) — группа медленных инфекций, характеризующихся нейродегенера-тивными процессами в головном мозге, в основе которых лежат спонгиоз, гибель нейронов, астроцитоз и образова­ние амилоидных бляшек. Это ведет к постепенному рас­стройству рефлексов с конечностей, гипотонии, дизартрии, нарушению глотания и деменции. Медленно прогресси­рующий процесс обязательно заканчивается гибелью боль­ного.

У человека к прионовым болезням относят болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ), синдром Герстманна—Штре-усслера—Шейнкера (СГШШ), фатальную семейную бессон­ницу (ФСБ), прионпротеинцеребральную амилоидную ангио-патию, куру. Наиболее часто из них встречается болезнь Крейтцфельдта—Якоба, представленная тремя классическими формами: спорадическая форма (85—90 % всех случаев); се­мейная форма (10—15 %); ятрогенная форма (ее распростра­ненность еще окончательно не установлена). По предложе­нию британских исследователей в настоящее время выделена еще одна форма, так называемая новая атипичная форма бо­лезни Крейтцфельдта—Якоба (nv-CJD). Синдром Герстман­на— Штреусслера—Шейнкера и фатальная семейная инсом-ния являются доминантно наследуемыми прионовыми болез­нями, которые, как было показано, вызываются мутациями

прионного гена.

У млекопитающих в группу прионовых болезней входят: скрепи у овец и коз, хроническая болезнь истощения у оленей и лосей, губкообразная энцефалопатия у крупного рогатого скота, «кошачья» губкообразная энцефалопатия у домашних и диких кошек, трансмиссивная энцефалопатия у норок.

Исторические сведения. С XVIII в. была известна эндемичная бо­лезнь скрепи у овец, характерными симптомами которой являлиа. дрожание и зуд. В 1954 г. Б. Сигурдсон сформулировал основные по­ложения о медленных инфекциях. При изучении ранее неизвестного заболевания овец он выделил главные его характеристики: необычно продолжительный (месяцы, годы) инкубационный период; медленно прогрессирующее течение; необычность поражения органов и тка­ней; неизбежный смертельный исход. В 1957 г. К. Гайдушек описал новое заболевание среди папуасов-каннибалов, названное им «куру». В 1959 г. В. Хадлоу отметил схожесть клинической картины болезней скрепи и куру К. Гайдушек обнаружил связь куру с синдромом Крейтцфельдта—Якоба. При поисках инфекционного агента куру выяснилось что искомый агент (предположительно вирус) не вызы­вает воспалительных процессов, не была обнаружена при этой пато­логии и специфическая иммунная реакция организма.

В 1982 г. американский биохимик С. Прузинер, постепенно очи­щая мозговую ткань зараженных хомяков, установил, что ее инфек-ционность связана с низкомолекулярным белком, не содержащим никакой нуклеиновой кислоты. Он назвал их «прионовыми бел­ками».

1985 г. стал началом эпидемии губкообразной энцефалопатии в Великобритании. В 1987 г. начались опыты по заражению животных и сделан вывод, что только мясо и костная мука от больных жвачных животных являются фактором передачи инфекции.

В 1997 г. С. Прузинеру (S. Prusiner) за открытие прионов, присуж­дена Нобелевская премия.

Этиология. С. Прузинер установил, что прион-протеин (РгР) су­ществует в двух формах: а) в виде нормальной, неинфекционной формы, которая встречается в головном мозге как в норме, так и у инфицированных больных; эта форма обозначается как клеточный прион-протеин, или РгР^с (от cellular); б) изоформа, или PrP^Sc (от «scrapie» — болезнь овец), которая является патологической, инфек­ционной формой и накапливается в головном мозге только у боль­ных людей и животных, страдающих губкообразной трансмиссивной энцефалопатией.

Возбудители скрепи являются филогенетически предшественни­ками более поздних прионов, распространившихся среди животных и человека.

Прион-протеин (РгР) представляет собой сиалогликопротеид с молекулярной массой 33—35 кДа, имеет одинаковую последователь­ность аминокислот. Прионы представляют собой класс инфекцион­ных агентов, составленных только из измененных белковых молекул хозяина. Прионы не содержат нуклеиновых кислот и, таким образом, отличаются от всех известных микроорганизмов. После многократ­ных пассажей в культуре было доказано, что патогенные прион-про-теины, способные к трансмиссии, являются мутантами клеточной изоформы нормального прион-протеина. Пока прионный белок на­ходится в обычной форме (она именуется альфа-конформацией), он хорошо растворяется в биологических жидкостях и способен выпол­нять свойственную ему функцию. Если этот белок принимает иную, аномальную форму (ее называют бета-кон формацией), то образует нерастворимые агрегаты и выступает как чужеродное и токсичное для организма тело.

Синтез прионов кодирует один-единственный ген. Этот ген, по­лучивший название PRNP, присутствует как у больных, так и у здо­ровых животных и людей. В настоящее время структура белка РгР и соответствующего гена известна для многих организмов. К настоя­щему времени установлено около 40 мутаций человеческого гена PRNP, которые связаны с различными прионовыми болезнями.

Таким образом, превращение нормального прионового белка в инфекционный (спорадическая форма БКЯ, СГШШ, ФСБ) связано с генными мутациями. В других же случаях (новый вариант БКЯ, ят-рогенная форма БКЯ, куру) инфекционный процесс развивается при «заражении» инфекционным прионом. Считается, что при попада­нии в организм человека или животного хотя бы одной конформиро-ванной молекулы приона постепенно все остальные «нормальные» прионы начинают разворачиваться аналогичным образом. Пока без­успешны поиски молекулы-посредника в этой цепи химических ре­акций.

Жизненный полупериод нормального приона составляет несколь­ко часов. По всей видимости, прионы участвуют в передаче инфор­мации нервным клеткам от раздражителей и при определенных усло­виях могут менять форму, теряя при этом способность растворяться в биологических жидкостях. При этом аномальные (инфекционные) прионы поражают здоровые клетки мозга, превращая его в порис­тую, как губка, массу.

Вариабельность проявлений прионовых болезней позволяет пред­полагать возможность существования различных линий прионов.

Эпидемиология. У млекопитающих пока выделен только один бе­лок — PrP^Sc, обладающий инфекционными свойствами. С PrP^Sc связа­но развитие таких нейродегенеративных заболеваний, как куру, бо­лезнь Крейтцфельдта—Якоба, синдром Герстманна—Штреусслера— Шейнкера, фатальная семейная бессонница (инсомния) у человека, скрепи у овец и коз, бычья спонгиоформная энцефалопатия (бешен­ство коров) и другие энцефалопатии у кур, кошек, оленей и других животных.

Трансмиссия прионовых энцефалопатии определяется дозой ин-фекта, путем инфицирования, видовым барьером. Доза инфекцион­ного агента, полученная хозяином, зависит от количества ткани ин-фекта и его вирулентной способности — инфекционного титра. При повторной экспозиции существует риск кумулятивного эффекта.

Не менее важны пути инфицирования, которые по степени зна­чимости можно расставить в такой последовательности: интрацереб-ральный; интравенозный; интраперитонеальный; подкожный; ораль­ный.

Так, в эксперименте установлено, что доза, необходимая для за­ражения мышей прионами при оральном пути, должна быть в 200 ООО раз выше, чем при интрацеребральном.

Существуют генетические факторы, которые делают человека бо­лее или менее предрасположенным к этой болезни.

Патогенез и патологоанатомическая картина. В процессе превращения нормального прионного белка в инфекционный много остается неясным. Доказано, однако, что синтез p_rpsc _Посттрансляционный процесс, превращение неинфек­ционного приона в инфекционный идет по цепи: проникший в клетки нервной системы РгР^Sc соединяется с молекулой РгР^с для образования промежуточного продукта, который транс­формируется в 2 молекулы PrP^Sc. В следующем цикле каждая из 2 РгР^ молекул соединяется с РгР^с молекулой, давая нача­ло 4 РгР^& молекулам. В 3-м цикле каждая из 4 молекул РгР^& связывается с молекулой PrP^Sc, давая начало 8 молекулам PrP^Sc, что и обеспечивает экспоненциальный рост. PrP^Sc нака­пливается в мозге инфицированных возбудителем скрепи жи­вотных, в то время как уровень РгР мРНК остается неиз­менным.

Таким образом, попадая в клетку, РгР^& вызывает измене­ние конформации своего клеточного аналога (РгР^с), который сам становится инфекционным прионом. Происходит распро­странение инфекционного приона при делении клеток.

PrP^Sc накапливается первично в пределах клетки, в после­дующем высвобождается во внеклеточное пространство и от­кладывается в амилоидных бляшках.

С. Прузинер предложил в 1991 г. концепцию патогенеза губкообразных трансмиссивных энцефалопатии исходя из факта, что человек может быть инфицирован прионами двумя способами: 1) наследственная передача по Менделю (аутосом-но-доминантный тип наследования); 2) не классическое на­следование, а последовательное через предварительную ген­ную ауторепликацию инфекционного агента. Развитие болез­ни в этих случаях может происходит как за счет точечных му­таций, так и в результате рекомбинационных событий.

Позже появились другие теории. Так, согласно одной из них, причина инфекционности Рт¥^х в следующем: инфекци­онный прион является зародышем кристаллизации для цепо­чечной полимеризации нормальных прионов.

Таким образом, прионовые заболевания являются и ин­фекционными, и наследственными болезнями. Это и спора­дические заболевания, и крупномасштабные эпизоотии.

Инфекционный процесс при прионовых болезнях имеет ряд характерных особенностей. К ним относятся отсутствие продукции интерферона и нечувствительность к интерферону, отсутствие в составе возбудителя инфекционных нуклеиновых кислот и неспособность прионов интерферировать с вируса­ми, нечувствительность к иммуносупрессирующему или им-мунопотенцирующему действию АКТГ, кортизона, циклофос-фамида, у-лучей, антилимфоцитарной сыворотки, тимэктомии и спленэктомии, отсутствие влияния адъювантов, интактность В- и Т-клеток.

Прионовые болезни относятся к группе нейродегенератив-ных заболеваний, так как РгР^с локализован в основном в ней­ронах. Патогенные прионы накапливаются в нервных клетках, в результате они сначала теряют функциональную способ­ность, а затем и погибают. Процесс длительное время носит субклинический характер, но в стадии прогрессирующего рас­пада клеток быстро ведет к смерти больного. Таким образом, это необратимый процесс, развивающийся в ткани мозга.

Пока остается не выясненным, как патогенный прион, по­падая в желудок или другие ткани, проникает в головной мозг, преодолевая гематоэнцефалический барьер. Есть пред­положения, что лимфа служит промежуточным этапом его транспорта в головной мозг. Возможно, прион может через нервные окончания ретроградно проникать по аксонам в спинной и головной мозг.

При заражении вне зависимости от способа введения ин­фекционного приона он сначала появляется в клетках лимфо-ретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических уз­лов и селезенки. В первую очередь прионы выявляются в В-клеточных зонах. Установлено, что дифференцированные В-лимфоциты принимают участие в проникновении прионов в нейрон.

Хотя распространение прионов в органах иммунной систе­мы предполагает гематогенный путь, на протяжении всей бо­лезни от периода инкубации до клинически выраженной фазы каких-либо сдвигов в периферической крови не выявляется.

Прионовые болезни в морфологическом понятии — это дистрофический процесс. Макроскопически выявляется сни­жение объема и массы головного мозга и атрофия его коры, иногда может и не выявляться каких-либо макроскопических изменений мозга. Хотя атрофия коры мозга является харак­терной находкой во многих случаях БКЯ, выраженность ее широко варьирует в пределах различных областей коры. Ха­рактер корковой атрофии может быть связан с клиническими проявлениями заболевания. Макроскопические изменения неспецифичны и могут наблюдаться при широком круге дру­гих нейродегенеративных заболеваний.

Спинной мозг визуально практически сохранен. Лишь иногда отмечают значительное уменьшение числа мотонейро­нов. Ни в одном из наблюдений не было выявлено демиели-низации белого вещества спинного мозга. Несмотря на отно­сительно высокую концентрацию прионов, наблюдаемую в периферических нервах, выраженных структурных изменений в них нет.

Таким образом, морфологически прионные болезни можно отнести к группе амилоидозов. Амилоидоз при прионовых бо­лезнях характеризуется отложением волокнистого амилоидно­го белка в головном мозге. Образование прионовых амилоид­ных бляшек сближает прионные заболевания с амилоидоза-ми — группой нейродегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера и Хантигтона и др. Получены убеди­тельные доказательства того, что свойства прионных белков и амилоидов идентичны.

Губкообразные изменения сопровождаются уменьшением числа нейронов различных отделов коры. В отдельных сохра­нившихся нейронах отмечается вакуолизация цитоплазмы, не­которые нейроны сморщены, гиперхромны. Степень выпаде­ния нейронов коррелирует с выраженностью губкообразных изменений и соответствует длительности заболевания. Опи­санные признаки сочетаются с пролиферацией клеток астро-глии. В целом морфологически для прионовых болезней чело­века характерны следующие общие гистологические измене­ния: спонгиоформная дегенерация серого вещества головного

мозга атрофия и гибель нервных клеток, астроцитарный гли-оз, амилоидные бляшки, содержащие PrP^Sc.

Клиническая картина прионовых энцефалопатии может быть представлена разнообразной неврологической симптома­тикой:

БОЛЕЗНЬ КРЕЙТЦФЕЛЬДТА-ЯКОБА

Болезнь Крейтцфельдта—Якоба (БКЯ) представляет собой тяжелое подостро протекающее поражение мозга человека, характеризующееся длительным (до 10 лет) инкубацион­ным периодом. Ее отличает 100 % летальность в результате прогрессирующей губкообразной энцефалопатии.

Болезнь Крейтцфельдта—Якоба представлена тремя клас­сическими и четвертой, новой формой:

По клиническому течению выделяют три варианта болезни:

Смерть наступает в пределах года с момента появления первых симптомов, а в большинстве случаев (70 %) — к 5-му месяцу.

Для клинической картины нового варианта БКЯ характерно постепенное прогрессирование симптомов поражения ЦНС, но в 13 % случаев заболевание достигает максимальной выра­женности клиники в течение нескольких дней. БКЯ может на­чинаться с незначительных нарушений психики. У '/₃ больных клиника начинается с депрессии и расстройства ментальных функций, у '/₃ первыми появляются неврологические симпто­мы с преимущественным поражением зрительных функций и мозжечка. У каждого пятого заболевшего имеет место в клини­ческой картине сочетание тех и других симптомов. Заболева­ние быстро прогрессирует, развивается глубокая деменция, часто в сочетании с мутизмом, появляются атаксия, тремор и ригидность, которые обусловливают локомоторные расстрой­ства вплоть до иммобилизации. Развивается смешанная корти-ко-ретинальная слепота. На поздней стадии нередки пирамид­ные расстройства, миоклонии и эпилептические припадки.

При обследовании на ЭЭГ выявляются периодические су­дорожные разряды, спинномозговая жидкость в норме, на компьютерной томограмме — атрофия коры полушарий и мозжечка.

БКЯ, как и другие прионовые заболевания, необходимо дифференцировать с медленными вирусными инфекциями и некоторыми соматическими заболеваниями нервной и мы­шечной систем, болезнью Альцгеймера, болезнью Пика, це­ребральной гематомой, сосудистыми нарушениями.

В предклинический период отсутствуют надежные диагно­стические тесты, но в ряде случаев могут оказать помощь ме­тод магнитного ядерного резонанса, томография, тонзилляр-ная биопсия и исследование ликвора. Семейная форма БКЯ диагностируется в случае достоверного или возможного диаг­ноза БКЯ в сочетании с достоверным или возможным диагно­зом БКЯ у ближайшего родственника, а также при нейропси-хических нарушениях, сопряженных со специфическими для заболевания мутациями РгР гена, выявляемыми при исследо­вании лейкоцитов больных.

Единственный способ поставить достоверный диагноз — исследовать головной мозг (биоптат или аутопсия), это может занять 2—3 мес.

Биопсия мозга иногда может дать ложноотрицательный ре­зультат, если анализируемый участок мозга не был поражен.

Специфического лечения не существует, болезнь имеет 100 % летальность.

Основное профилактическое мероприятие эпидемической формы болезни Крейтцфельдта—Якоба — не употреблять мяса и мясопродуктов от животных из неблагополучных по болезни районов. Как факторы передачи прионов от больных «коровьим бешенством» опасность представляют головной и спинной мозг, глазные яблоки и другие субпродукты. Способов избежать опасности на стадии приготовления пищи практически нет.

СИНДРОМ ГЕРСТМАННА-ШТРЕУССЛЕРА-ШЕЙНКЕРА

Синдром Герстманна—Штреусслера—Шейнкера (СГШШ) редкое заболевание, передающееся по аутосомно-доми-нантному типу. Первоначально считали, что это заболева­ние семейное, но теперь известна также спорадическая форма. По сравнению с семейной формой болезни Крейтцфельдта—Якоба, заболевают лица в среднем на 10 лёт моложе. Инкубационный период варьирует в преде­лах 5—30 лет.

Чаще клиническая картина развивается в возрасте 40— 50 лет. Начальными симптомами являются мозжечковые нару­шения, позже присоединяется деменция, но иногда она может не проявляться. В развернутой стадии болезни преобладают мозжечковые симптомы, хотя в некоторых семьях ведущими признаками могут быть экстрапирамидные нарушения, в дру­гих — параличи взора, глухота и слепота. Отмечается отсутст­вие сухожильных рефлексов на нижних конечностях при на­личии разгабательных патологических знаков. Редко наблюда­ются миоклонии. Заболевание характеризуется мозжечковой атаксией, расстройствами глотания и фонации. Симптоматика развивается на протяжении нескольких лет (средняя продол­жительность болезни — 50 мес), после чего больной погибает.

Диагностика, лечение и профилактика аналогичны меро­приятиям, применяемым в распознавании и лечении болезни Крейтцфельдта—Якоба.

ФАТАЛЬНАЯ СЕМЕЙНАЯ БЕССОННИЦА

Фатальная семейная бессонница (ФСБ), или фатальная се­мейная инсомния, — аутосомно-доминантное заболевание; поражаются оба пола и отсутствуют носители. ФСБ — при-онное заболевание, характеризуется прогрессирующей бес­сонницей, симпатической гиперактивностью (гипертензи-ей, гипертермией, гипергидрозом, тахикардией), тремором, атаксией, гиперрефлексией, миоклониями, нарушениями внимания, памяти, дезориентацией, галлюцинациями.

Начинается заболевание в возрасте в среднем около 50 лет (колебания от 25 лет до 71 года). Наиболее постоянным и ха­рактерным проявлением болезни является нарушение сна в сочетании с прогрессирующей утомляемостью. У больных на­рушены циркадные ритмы секреции мелатонина, пролактина, гормона роста, АКТТ и кортизола. Как полагают, при засыпа­нии снижается эффективность проведения импульсов через таламус. В результате патологического процесса происходит нарушение этой функции, сбиваются циркадные ритмы, влияющие на кровяное давление, частоту сердечных сокраще­ний, температуру тела и гормональные ритмы. Отсутствует выработка слезной жидкости, снижаются болевая чувстви­тельность и рефлекторная активность, развивается деменция, на коже иногда появляются высыпания. Нарушение сна мо­жет привести к галлюцинациям и коме.

В динамике клинической картины заболевания различают 4 стадии. 1-я стадия характеризуется прогрессивной бессон­ницей. Длится она около 4 мес, в динамике постепенно раз­виваются панический страх и различные фобии. Во 2-й ста­дии, длящейся около 5 мес, появляются галлюцинации, тре­вожное возбуждение и потливость. Для 3-й стадии, длящейся около 3 мес, характерна полная бессонница. Больные в это время выглядят намного старше своих лет, для них характерна выраженная несдержанность в поступках. 4-я стадия длится 6 мес, в этот период развивается деменция на фоне полной бессонницы. Чаще в этой стадии наблюдается гибель больных от истощения или пневмонии.

КУРУ

Куру — наиболее типичный пример трансмиссивных при­оновых заболеваний человека — губкообразных энцефало­патии. Именно при изучении куру сформировалась кон­цепция трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатии человека.

Клиническая картина куру может быть представлена разно­образной неврологической симптоматикой, обусловленной вакуолизацией и гибелью нейронов практически в любом от­деле серого вещества мозга, включая мозжечок.

При развитии клинических проявлений нет ни признаков воспаления, ни биологических аномалий в крови или в энце-фалоарахноидальной жидкости, ни тестов неинвазивных, ни прямых, ни косвенных, позволяющих уверенно поставить ди­агноз. Электроэнцефалограмма сомнительна.

Клинически куру проявляется расстройствами функций мозжечка, у больных нарушаются походка, координация дви­жений, речевая артикуляция, затем развивается эйфория. В разгар болезни на первый план клинической картины вы­ступают атаксия, тремор и деменция. Продолжается заболева­ние 9—24 мес, затем наступает смерть.

Клинический диагноз подтверждается только при гистоло­гическом изучении ЦНС: спонгиоз с вакуолизацией нейро­нов, пролиферация астроцитов и глии без признаков воспале­ния и демиелинизации.