Синдромы, связанные с аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского–Тернера (45Х0)

Частота синдрома Шерешевского–Тернера составляет 1:2500–1:5000 живорождённых девочек. Живыми рождается не более 5% зародышей с моносомией Х, остальные погибают на стадии эмбрионального развития. Только 50% случаев синдрома Шерешевского–Тернера обусловлены истинной моносомией — 45Х0, 10% — изохромосомой 46ХI (Хq), делециями короткого или длинного плеча Х-хромосомы, в остальных случаях наблюдают мозаицизм.

Основные внешние проявления синдрома Шерешевского–Тернера: низкий рост, крыловидная складка на шее, низкая граница роста волос, лимфатический отёк кистей и стоп. В старшем возрасте отмечают недостаточное развитие вторичных половых признаков, большинство больных имеет первичную аменорею, бесплодие.

Пороки внутренних органов: наиболее характерны пороки сердца (коарктация аорты, открытый артериальный проток), почек (подковообразная почка, гипоплазия почек, гидронефроз), дисгенезия половых желёз. При мозаицизме клиническая картина синдрома стёрта.

Синдром Кляйнфельтера

Частота синдрома Кляйнфельтера (ХХY и другие варианты полисомии) у мальчиков — 1:1000. Начиная с пубертатного возраста, у мальчиков происходит задержка полового развития, связанная с недоразвитием яичек. Характерно бесплодие, вызванное азооспермией. Патоморфологически определяют дисгенезию семенных канальцев. Чем больше Х-хромосом, тем клиническая картина более выражена.

Другие заболевания, связанные с аномалиями половых хромосом

Синдром XYY выявляют у 1 из 1000 живорождённых мальчиков. Характерны незначительные фенотипические изменения: лишь высокий рост пациентов и высокая частота образования кожных угрей.

Трипло-ХХХ и полисомии по Х-хромосоме. Частота среди новорождённых девочек составляет 1:1000. У женщин с кариотипом ХХХ нет отклонений в половом развитии, их репродуктивная функция не нарушена, хотя риск спонтанных абортов повышен. Физическое развитие пациенток нормальное. Риск умственной отсталости возрастает с количеством лишних хромосом. Так, женщины с кариотипом 47ХХХ имеют нормальное умственное развитие, а женщины с кариотипом 49ХХХХХ страдают умственной отсталостью.

Гипотеза М. Лайон. Как известно, особи женского пола наследуют Х-хромосомы от отца и матери, а особи мужского пола — только от матери, т.е. мужчины гомозиготны по генам в Х-хромосоме. М. Лайон выдвинула гипотезу об отсутствии у женщин генетической активности одной из Х-хромосом, пребывающей в гетеропикнотическом состоянии в виде компактной глыбки гетерохроматина (половой хроматин, или тельце Бара). Согласно этой гипотезе, женщины, гетерозиготные по Х-сцепленным генам, имеют мозаичный фенотип: у одних клеток — нормальный фенотип, у других — мутантный.

Правильность этого предположения продемонстрирована у многих млекопитающих и человека. Так, среди эритроцитов женщин, гетерозиготных по гену недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы обнаружено два типа клеток — ферментативно активных и ферментативно неактивных (мутантных). Многочисленные цитологические и биохимические исследования подтвердили гипотезу М. Лайон и позволили описать сам процесс, названный лайонизацией Х-хромосомы особей женского пола. Компенсация дозы Х-сцепленных генов (у женщин — две дозы, у мужчин — одна) достижима путём инактивации одной из родительских Х-хромосом в раннем эмбриональном периоде во всех соматических клетках. Инактивированные Х-хромосомы превращаются в плотно конденсированные тельца, расположенные по периферии ядра. Ферменты транскрипции генов не могут выполнять свою функцию на конденсированном хроматине, поэтому происходит выравнивание дозы функционирующих генов у мужчин и женщин. Инактивация носит случайный характер, т.е. равновероятный для Х-хромосомы отцовского и материнского происхождения. Гетеропикнотическое состояние одной из Х-хромосом передаётся дочерним соматическим клеткам во всех последующих клеточных поколениях. У лиц с полисомией по Х-хромосоме инактивированы все хромосомы, кроме одной.

Синдром ломкой хромосомы Х (синдром Мартина–Белла). Основные проявления синдрома — умственная отсталость, черепно-лицевые аномалии, макроорхизм. При культивировании клеток таких пациентов на средах с недостатком фолатов на длинном плече Х-хромосомы можно обнаружить разрывы или пробелы, что послужило источником названия данного синдрома. Наследование данного синдрома не соответствует классическому. Синдром Мартина–Белла в 2 раза чаще наблюдают у мужчин, чем у женщин. Заболевание связано со своеобразной мутацией гена FMR1. Его нетранслируемая 5'-область содержит повтор CGG, у нормального индивидуума его длина составляет 2–50 триплетов. У больных с синдромом ломкой Х-хромосомы число копий повтора превышает 230 и (полная мутация). Полная мутация возникает не сразу. Сначала возникает премутация с числом повторов 50–230. Носители премутации (и мужчины, и женщины) клинически здоровы. Премутация может стать полной мутацией во время созревания женских половых клеток (но не мужских). Все мужчины с полной мутацией имеют клинические проявления синдрома. У женщин проявления наблюдают только в 50% случаев, что, вероятно, связано с эффектом лайонизации.

Гермафродитизм — наличие у индивидуума признаков обоих полов. Гермафродитизм бывает истинным и ложным.

● Истинный гермафродитизм — наличие в организме одновременно мужских и женских половых желёз. Заболевание развивается при обязательном присутствии двух Х-хромосом и Y-хромосоме либо в части клеток (мозаицизм), либо в результате транслокации. У таких пациентов в половых железах обнаруживают ткань как яичника, так и яичка (ovotestes). В других случаях на одной стороне расположено яичко, на другой — яичник.

● Ложный гермафродитизм — наличие в организме только женских или только мужских половых желёз, при этом наружные половые органы развиты соответственно противоположному полу или неопределённы.