(По а.Ройту и др., 2000г.)

1-повышение активности NK–клеток; 2-повышение метаболической активности полиморфноядерных нейтрофилов (ПМН); 3-индукция синтеза молекул адгезии и прокоагулянтов в эндотелиальных клеток и увеличение проницаемости эндотелия; 4-повышение продукции простагландинов и цитокинов макрофагами; 5-усиление пролиферации Тх, экспрессии рецепторов ИЛ-2 и продукции цитокинов; 6-пролиферация В-лимфоцитов и их дифференцировка в антителообразующие клетки

ИЛ-1 является пирогенным фактором и обусловливает развитие лихорадки. Через действие на миелопоэз ИЛ-1 вызывает нейтрофильный лейкоцитоз. Кроме того, он способствует индукции синтеза белков острой фазы воспаления в гепатоцитах.

Многие эффекты ИЛ-1 осуществляются в кооперации с ИЛ-6 и TNF-α. ИЛ-1 участвует в обмене сигналами между иммунной и нервной, а также нейроэндокринной системами. Он синтезируется в центральной нервной системе клетками глии и сосудистым эндотелием, а кроме того проникает из крови в области III и IV желудочков головного мозга. Рецепторы для ИЛ-1 обнаружены на клетках головного мозга, особенно в извилинах, хориоидных сосудистых сплетениях, гипокампе и гипофизе. ИЛ-1 усиливает экспрессию гена проопиомеланокортина, влияя таким образом на образование ряда гормонов гипоталамуса и гипофиза; стимулирует выработку гормона тимуса тимулина, подавляет образование пролактина, участвует в регуляции сна и поведенческих реакций.

Описано несколько ингибиторов ИЛ-1. Один из них получен из мочи людей с повышенной температурой тела (фебрильный ингибитор ИЛ-1 с молекулярной массой 30 кД). Этот ингибитор взаимодействует с рецептором для ИЛ-1 и отменяет большую часть его эффектов. Другой ингибитор (молек. масса 26 кД) получен из мочи больных моноцитарным лейкозом. Третий мочевой антагонист ИЛ-1 – уромодулин (молек. масса 85 кД) – выделен из мочи беременных женщин.

Наибольший интерес представляет рецепторный антагонист ИЛ-1 (РАИЛ-1) – представитель того же семейства молекул, к которому принадлежат ИЛ-1α и ИЛ-1β. Он имеет молекулярную массу 17 кД и обладает сродством к рецепторам для ИЛ-1. Однако РАИЛ-1 не только не оказывает ИЛ-1-подобного действия, но, наоборот, отменяет большинство его эффектов. В настоящее время он рассматривается как перспективный противовоспалительный фактор локального действия.

Таким образом, ИЛ-1 является цитокином широкого спектра действия и продуцируется преимущественно макрофагами. Он обусловливает пусковые реакции иммунитета, играет ключевую роль в развитии воспаления (участвует в патогенезе большинства острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как септических шок, ревматоидный артрит, атеросклероз), участвует в регуляции гемопоэза, является медиатором взаимодействий между иммунной и нервной системами.

ИНТЕРЛЕЙКИН-2 (кодируется генами 4-й пары хромосом у человека). ИЛ-2 описан в 1976 г. как фактор роста Т-клеток. В 1980 г. очищен и охарактеризован биохимически. ИЛ-2 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 15 кД. В молекуле имеется одна дисульфидная связь. У ИЛ-2 меньший спектр биологической активности, чем у ИЛ-1.

На долю CD4⁺-лимфоцитов приходится 90% клеток-продуцентов ИЛ-2, на долю CD8⁺ – около 10%. Основными продуцентами ИЛ-2 являются активированные Тх1. Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды, оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень цАМФ. Лейкотриены и агенты, ингибирующие фосфолипазы и циклооксигеназу, усиливают синтез ИЛ-2. Среди цитокинов способностью повышать продукцию ИЛ-2 обладают ИЛ-1, 6, TNF-α , IFN-γ.

ИЛ-2 обладает относительно узким спектром клеток-мишеней и биологических эффектов. Основными клетками-мишенями для него являются активированные Т- и В-лимфоциты и натуральные киллеры. Главное действие, оказываемое им на лимфоциты, – это митогенный эффект, то есть он обеспечивает размножение лимфоцитов и в некоторой степени стимулирует их дифференцировку: Тх1 (аутокринно), CD8⁺ цитотоксических Т-лимфоцитов, NK-клеток и В-лимфоцитов, индуцируя синтез IgM и IgG (1, 3).

ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором для CD8⁺ЦТЛ. Это действие ИЛ-2 проявляется позже, чем ростовое, и для его эффективного осуществления требуются дополнительные факторы, такие как ИЛ-6, 7 и ИЛ-12. ИЛ-2 способствует реализации функции Тх1, усиливая выработку IFN-γ, экспрессию протоонкогенов и т.д. Он препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее.

ИЛ-2 подавляет образование Тх2 и ингибирует синтез продуцируемых ими цитокинов (ИЛ-4, 5 и ИЛ-10).

ИЛ-2 действует как один из ростовых факторов на предварительно активированные В-лимфоциты. Это его влияние усиливают ИЛ-5 и IFN-γ. ИЛ-2 может также повышать синтез IgM, IgG и IgА.

ИЛ-2 увеличивает цитотоксическую активность NK-клеток, расширяя спектр их цитотоксического действия.

ИЛ-2 воздействует также на моноциты, усиливая генерацию активных форм кислорода и оксида азота, а также влияет на процесс кроветворения. Он повышает образование эозинофилов и тромбоцитов, но подавляет миелоидный и эритроидный ростки кроветворения, способствует развитию экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

Таким образом, ИЛ-2 в первую очередь представляет собой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, в меньшей степени В-лимфоцитов, продуцируемый активированными Т-хелперами. Он является важнейшим медиатором адаптивного иммунитета (особенно Т-клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты и противоопухолевой резистентности.

ИНТЕРЛЕЙКИН-3 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными очень близко от гена, кодирующего гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор). Этот цитокин описан в 1981 г. как фактор дифференцировки Т-клеток. Несколько позже было установлено, что ИЛ-3 является фактором, стимулирующим ранние стадии гемопоэза. ИЛ-3 – сильно гликозированный белок с молекулярной массой 21-36 кД. В молекуле имеется одна дисульфидная связь, важная для проявления активности.

Клетками-продуцентами ИЛ-3 являются Тх1 и Тх2, активированные специфическими антигенами, а также ряд других клеток (В-лимфоциты; тучные клетки, активированные перекрестным связыванием цитофильных антител, прикрепленных к их поверхности, со специфическими антигенами; миелоидные клетки; стромальные клетки костного мозга; астроциты головного мозга; кератиноциты).

Клетками-мишенями ИЛ-3 служат в основном юные, в том числе полипотентные, кроветворные предшественники.

ИЛ-3 обеспечивает поддержание пролиферации стволовых клеток и незрелых предшественников лимфоцитов, индукцию дифференцировки макрофагов в костном мозге и стимуляцию дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе.

ИЛ-3 является ростовым фактором для тучных клеток слизистых оболочек и усиливает ростостимулирующую активность ИЛ-4 в отношении тучных клеток соединительной ткани (серозные); усиливает продукцию ими гистамина, вследствие чего ИЛ-3 причастен к развитию аллергических реакций.

ИЛ-3 активирует эозинофилы и тормозит развитие NK-клеток. ИЛ-3 повышает выживаемость клеток за счет блокирования апоптоза.

Таким образом, ИЛ-3 представляет собой продукт в первую очередь активированных Т-лимфоцитов, влияющий главным образом на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию. Кроме того, ИЛ-3 также участвует в развитии тучных клеток и подавляет формирование NK-клеток.

ИНТЕРЛЕЙКИН-4 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными недалеко от гена для ИЛ-5). ИЛ-4 описан в 1981 г. как фактор, стимулирующий В-лимфоциты. Имеет другие названия: B-cell growth factor I (BCGF-I), B-cell stimulatory factor I (BCSF-I), T-cell growth factor II (TCGF-II), mast cell growth factor II (MCGF-II). ИЛ-4 – это гликопротеин с молекулярной массой 19-22 кД, в его молекуле имеется дисульфидная связь, важная для проявления активности.

Главными продуцентами ИЛ-4 являются Тх2. ИЛ-4 продуцируется также тучными клетками, базофилами и В-клеточными линиями. Кроме того, небольшое количество ИЛ-4 синтезируют Тх0. Глюкокортикоиды в дозах, подавляющих синтез ИЛ-2, повышают образование ИЛ-4. Усиление синтеза ИЛ-4 происходит при старении.

Рецепторы для ИЛ-4 обнаружены на многих клетках. В отношении Т-лимфоцитов ИЛ-4 является как бы двойником-антагонистом ИЛ-2. ИЛ-4 вызывает пролиферацию тимоцитов и активированных Т-клеток, причем ИЛ-4 является основным фактором, обусловливающим дифференцировку CD4⁺-клеток в направлении Тх2, благодаря чему обеспечивается аутокринная стимуляция пролиферации и дополнительное образование Тх2.

Являясь ростовым фактором для В-лимфоцитов, ИЛ-4 осуществляет переключение синтеза классов иммуноглобулинов на синтез цитофильных IgE и IgG(2,4). Эти эффекты, а также способность ИЛ-4 поддерживать пролиферацию тучных клеток имеют прямое отношение к развитию атопических аллергических реакций. У мышей с мутацией, разрушающей ген ИЛ-4, полностью утрачивается способность к синтезу IgE и цитофильного IgG.

ИЛ-4 повышает экспрессию продуктов МНС II класса и антигенпредставляющую активность вспомогательных клеток. В этом отношении ИЛ-4 является функциональным аналогом IFN-γ, хотя во многих других ситуациях он выступает как его антагонист.

Подавляя функции макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, TNF- и ИЛ-6, ИЛ-4 оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитотоксическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колоние-стимулирующих факторов. ИЛ-4 стимулирует гемопоэз, способствуя выживаемости кроветворных клеток.

Важным свойством ИЛ-4 является его выраженная противоопухолевая активность in vivo. При местном введении ИЛ-4 индуцирует быструю инфильтрацию опухоли эозинофилами, оказывающими цитотоксическое действие на опухолевые клетки.

ИЛ-4, благодаря индукции ИЛ-5, стимулирует in vivo образование большого количества эозинофилов. Продукция ИЛ-5 зависит от образования Тх2 из Тх0, а этот процесс контролируется ИЛ-4. Существует большое количество экспериментальных и клинических доказательств, что многие физиологические эффекты ИЛ-5 (например, его противопаразитарная защита) критически зависят от уровня ИЛ-4. В эксперименте было убедительно доказано, что мыши, дефицитные по ИЛ-4, более чувствительны к заражению паразитами и не способны изгонять взрослых червей Heligmosomoides при вторичном инфицировании.

Таким образом, ИЛ-4 является главным продуктом Тх2, стимулирует их дифференцировку, является антагонистом цитокинов, продуцируемых Тх1, влияет на развитие кроветворных клеток, на макрофаги, NK-клетки, базофилы. ИЛ-4 способствует развитию аллергических реакций, обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием.

Возможные клинические применения ИЛ-4:

• Как возможный противовоспалительный агент при таких заболеваниях, как сепсис, ревматоидный артрит и др.;

• Как иммуномодулятор, подавляющий образование и функции Тх1, при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, например, диабет первого типа, острая РТПХ;

• Для местной противоопухолевой терапии.

ИНТЕРЛЕЙКИН-5 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом). Представляет собой сильно гликолизированный белок с молекулярной массой 45- 60 кД. Продуцируется Тх2. Основные клетки-мишени для ИЛ-5 – В-лимфоциты и эозинофилы.

Способность ИЛ-5 поддерживать пролиферацию В-клеток реализуется на более поздних этапах активации, чем действие ИЛ-4 и ИЛ-1. ИЛ-5, способствуя дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, особенно в продуценты IgA, стимулирует выработку секреторного IgA, благодаря чему способствует формированию местной иммунной защиты слизистых оболочек.

В норме количество эозинофилов в крови невелико. В присутствии ИЛ-3 и ГМ-КСФ из миелоидных предшественников образуется лишь небольшое количество эозинофильных колоний. Однако при паразитарных инфекциях, например при гельминтозах, наблюдается резкое возрастание количества эозинофилов. То есть, ИЛ-5 является основным ростовым и дифференцировочным фактором эозинофилов, повышая их цитотоксичность по отношению к личинкам гельминтов. ИЛ-5 способствует вовлечению эозинофилов в воспалительные, антипаразитарные и противоопухолевые реакции. Кроме того, ИЛ-5 активирует зрелые эозинофилы: повышает их фагоцитарную функцию, усиливает антителозависимый цитолиз опухолевых клеток и продукцию супероксид-анион-радикалов кислорода.

Действие ИЛ-5 может быть усилено действием других интерлейкинов, например таких, как ИЛ-3 и ИЛ-4. Продукция ИЛ-5 напрямую зависит от продукции ИЛ-4 Т-хелперами-2. У мышей, дефицитных по ИЛ-4, резко снижена эозинофилия при паразитарных инфекциях, а у мышей, дефицитных по ИЛ-5, образование эозинофилов блокировано.

Таким образом, ИЛ-5 обладает достаточно “узким” спектром действия. Он является ростовым и дифференцировочным фактором В-лимфоцитов и эозинофилов, усиливает синтез IgA и тем самым способствует развитию местного иммунитета слизистых оболочек, стимулирует эзинофилы к участию в защите от паразитарных инвазий и опухолевого роста.

ИНТЕРЛЕЙКИН-6 (кодируется у человека генами 7-й пары хромосом). ИЛ-6 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 20-30 кД. Первоначально был открыт как лимфокин Т-клеточного происхождения, который индуцирует конечную стадию созревания В-лимфоцитов в плазматические клетки. В дальнейшем было доказано, что ИЛ-6 обладает многими видами биологической активности: секреция иммуноглобулинов В-клетками; синтез различных белков острой фазы в печени; обеспечение (облегчение) роста различных В-клеточных линий (миелома, плазмоцитома, гибридомы); созревание мегакариоцитов; дифференцировка нейронов; активация остеокластов. Клетки–продуценты ИЛ-6 очень многочисленны: моноциты/макрофаги, лимфоциты, фибробласты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта и опухолей различного происхождения. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, распознаваемые с помощью TLR и NOD-рецепторов врожденного иммунитета, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1, TNF-α, интерфероны и колониестимулирующие факторы.

Клетками-мишенями для ИЛ-6 являются: различные соединительно-тканные элементы, клетки крови, иммунной и нейроэндокринной систем, печени.

Биологические эффекты сходны с ИЛ-1 и TNF-α. Прежде всего это участие в воспалении, в индукции и реализации врожденного и адаптивного иммунного ответа, а также в кроветворении. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Для него свойственно противовирусное действие. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и TNF-α, ИЛ-6 подавляет их образование (эти цитокины, напротив, стимулируют его выработку) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.

В иммунной системе ИЛ-6 является фактором, стимулирующим пролиферацию В-лимфоцитов – их терминальной дифференцировки в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Он равномерно стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов. Действуя на зрелые Т-клетки, ИЛ-6 подготавливает их к реакции на ИЛ-2, усиливает вызываемую ИЛ-2 пролиферацию Т-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов, повышает действие IFN-γ на NK-клетки.

На кроветворные клетки ИЛ-6 действует, в основном, как кофактор, способствуя проявлению эффектов ИЛ-3, ГМ-КСФ и М-КСФ. В гемопоэзе ИЛ-6 действует как костимулятор для ИЛ-3-зависимой пролиферации полипотентных стволовых клеток костного мозга и индуцирует созревание мегакариоцитов, что приводит к возрастанию количества тромбоцитов. Он может также стимулировать пролиферацию лейкемических миелоидных бластных клеток и кератиноцитов. ИЛ-6 выполняет определенную, но пока недостаточно ясную роль во взаимодействии иммунной и нейроэндокринной систем, влияя на развитие нейронов.

В связи с множественностью механизмов действия ИЛ-6 участвует в патогенезе многих заболеваний, включая СПИД, множественную миелому, ревматоидный артрит, постменопаузный остеопороз, способствует росту саркомы Капоши.

Таким образом, ИЛ-6 представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый главным образом дендритными клетками, монцитами/макрофагами и другими клетками врожденного иммунитета. По спектру биологического действия он близок к ИЛ-1 и TNF-α, участвует в развитии воспаления, иммунных реакций, в регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях.

ИНТЕРЛЕЙКИН-7 (кодируется у человека генами 8-й пары хромосом). ИЛ-7 описан в 1988 г. как активатор предшественников лимфоцитов. Его молекулярная масса составляет 25 кД. Впервые был описан как фактор, стимулирующий развитие В-лимфоцитов. Затем было установлено, что ИЛ-7 является мощным стимулятором пролиферации предшественников Т- и В-лимфоцитов, действует как ростовой фактор для зрелых функциональных Т-клеток и способствует генерации литически активных антиген-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов и ЛАК-клеток с помощью ИЛ-2-независимого механизма.

Продуцентами ИЛ-7 являются стромальные клетки костного мозга, тимуса (фибробласты, эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки тимуса), селезенки, почки, а также макрофаги.

ИЛ-7 представляет собой основной лимфопоэтин. Он стимулирует развитие стволовых лимфоидных клеток в сторону В-лимфоцитов, стимулирует пролиферацию внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов (мощный ростовой фактор для тимоцитов на ранних стадиях их развития), усиливает экспрессию ингибитора апоптоза bcl-2, способствуя выживаемости пре-Т-клеток, обусловливает антигеннезависимое размножение Т-лимфоцитов вне тимуса. Стимулируя пролиферацию тимоцитов, ИЛ-7 действует синергично с ИЛ-1 и в этом отношении ИЛ-7, играет центральную роль в развитии Т-клеток.

В качестве кофактора (подобно ИЛ-6) ИЛ-7 стимулирует продукцию ИЛ-2, влияя на пролиферацию Т-клеток и дифференцировку CD8⁺ ЦТЛ. Возможно, что ИЛ-7 может в какой-то мере замещать ИЛ-2 как митоген в генерации ЦТЛ и ЛАК-клеток.

В отличие от большинства других цитокинов, эффект которых дублируется, влияние ИЛ-7 на развитие лимфоцитов не имеет подобной страховки и удаление гена ИЛ-7 приводит к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.

ИЛ-7 оказывает выраженное влияние на человеческие моноциты периферической крови: индуцирует в них секрецию больших количеств ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-6 и TNF-α.

Таким образом, ИЛ-7, является лимфопоэтином, который играет важную роль в обеспечении Т-клеточного звена адаптивной иммунной системы.

ИНТЕРЛЕЙКИН-8 (кодируется у человека генами 4-й пары хромосом). Относится к семейству хемокинов. Его молекулярная масса составляет 75 кД.

Продуцентами ИЛ-8 являются моноциты/макрофаги, Т-лимфоциты, а также фибробласты, гепатоциты, нейтрофилы, клетки глиобластомы и астроцитомы, NK-клетки и ряд других клеток. Стимуляторами продукции ИЛ-8 являются: фитогемагглютинин, конканавалин А, ЛПС, ИЛ-1α и ИЛ-1β, TNF-α, ИЛ-3, IFN-γ, форболовые эфиры, вирусы и бактерии.

Основная мишень для ИЛ-8 – это нейтрофилы, на хемокиновые рецепторы которых он действует как хемоаттрактант и активатор (хемотаксис, изменение формы; дегрануляция, дыхательный взрыв, продукция супероксида; повышение концентрации Са⁺² в цитозоле; усиление адгезии к клеткам эндотелия, фибриногену и белкам внеклеточного матрикса; ингибирование роста Саndida albicans; усиление выделения лизосомальных ферментов). Кроме того, ИЛ-8 обеспечивает хемотаксис Т-лимфоцитов и базофилов в очаг реакции, совместно с ИЛ-4 стимулирует дегрануляцию тучных клеток и базофилов, усиливая выделение гистамина и лейкотриенов. Повышает адгезию моноцитов к клеткам эндотелия, усиливает секреторную активность макрофагов, вызывает хемотаксис эозинофилов, повышает адгезивность клеток меланомы, стимулирует рост кровеносных сосудов.

Таким образом, ИЛ-8 является одним из представителей семейства цитокинов, которые индуцируются при воспалении и действуют, в основном, как хемокины для целого ряда клеток. В случае с ИЛ-8 такими клетками прежде всего являются нейтрофилы. Поэтому выделение ИЛ-8 из макрофагов воспалительных очагов или из тканевых макрофагов специфически привлекает нейтрофилы в зону повреждения или инфекции.

ИНТЕРЛЕЙКИН-9 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными недалеко от гена для ИЛ-3). Является фактором роста активированных клонов Т-хелперов, а также тучных клеток. Имеет молекулярную массу 30-40 кД. ИЛ-9 синтезируется, в основном, Тх2 (при стимуляции лектинами и антителами против CD3) позже других цитокинов.

Вначале ИЛ-9 был описан как Т-клеточный ростовой фактор по отношению к некоторым Т-хелперным клонам. Недавно было показано, что активность ИЛ-9 не является строго рестриктированной определенной субпопуляцией Т-клеток, но она сильно зависит от стадии активации клеток (например, свежевыделенные из периферической крови Т-лимфоциты не отвечают на ИЛ-9, на него отвечают только стимулированные лектином лимфоциты).

ИЛ-9 обладает следующими биологическими эффектами:

• усиливает индуцированный ИЛ-4 синтез IgE и IgG(2,4);

• индуцирует дифференцировку тучных клеток путем стимуляции продукции ИЛ-6 и синтеза сериновых протеаз, а также путем повышения экспрессии высокоаффинных IgE-рецепторов;

• влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), стимулирует пролиферацию, в первую очередь, эритроидных предшественников, а также, хотя и в меньшей степени, и клеток других линий гемопоэза (включая миелоидные предшественники);

• индуцирует пролиферацию мышиных линий тучных клеток, полученных из костного мозга;

• индуцирует морфологическое созревание и возбудимость мышиных клеток-предшественников нейронов.

Предполагается, что нарушение регуляции экспрессии ИЛ-9 может стимулировать Т-клеточный онкогенез. У человека была обнаружена экспрессия м-РНК для ИЛ-9 в лимфоузлах больных болезнью Ходжкина и большеклеточными анапластическими лимфомами.

ИНТЕРЛЕЙКИН-10 (кодируется у человека генами 1-й пары хромосом). Описан в 1989 году как ингибитор активности Тх1. Его молекулярная масса составляет 35-40 кД. Основными продуцентами являются Тх2, а также В-лимфоциты, макрофаги/моноциты (после их активации через TLR ПАМС патогенов) и CD8⁺ ЦТЛ.

Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении образования и активности Тх1 путем ингибирования синтеза ИЛ-2 и IFN-γ; подавлении синтеза цитокинов Тх1 и NK-клетками (то есть, он обладает действием, противоположным влиянию IFN-γ, приводя к переключению адаптивного иммунного ответа с Тх1 на Тх2-зависимый гуморальный тип) и в снижении всех видов активности макрофагов, в том числе продукции ими провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, 6, 8, MIF, TNF-α, и ИЛ-12, который продуцируется активированными макрофагами и стимулирует развитие Тх1). В связи с этим ИЛ-10 является основным противовоспалительным цитокином. Подавление активности Тх1, в основном защищающих организм от многих внутриклеточных инфекций, благоприятствует размножению возбудителей.

В некоторых вирусах (включая вирус Эпштейна-Барра) обнаружены гены, кодирующие аналог ИЛ-10, это может способствовать «обходу» вирусами иммунного ответа (то есть, снижению его эффективности). Вирусный ИЛ-10 подавляет синтез IFN-γ и активность макрофагов. Таким образом, ИЛ-10-подобный пептид вируса Эпштейна-Барра не только снижает противовирусный ответ Т-лимфоцитов против инфицированных этим вирусом клеток, но и повышает пролиферацию В-лимфоцитов, заражаемых вирусом Эпштейна-Барра, что повышает численность мишеней для инфекции.

ИЛ-10 подавляет экспрессию молекул МНС II класса, на АПК, пролиферацию Т-клеток, вызванную митогенами, а также развитие гиперчувствительности замедленного типа. В то же время ИЛ-10 выступает в качестве кофактора ИЛ-2 и ИЛ-7 в отношении пролиферации тимоцитов, служит синергистом ИЛ-4, усиливает пролиферацию В-клеток, защищает их от апоптоза, повышает синтез IgМ и IgA.

Таким образом, ИЛ-10 способствует развитию гуморальной составляющей адаптивного иммунного ответа, обусловливая противогельминтную защиту и аллергическую реактивность организма. ИЛ-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Тх1 и обеспечивающим реализацию некоторых биологических эффектов Тх2.

ИНТЕРЛЕЙКИН-11 (кодируется у человека генами 19-й пары хромосом). Это негликозилированный белок с молекулярной массой 26 кД. Он образуется фибробластами под воздействием ряда стимулов (ИЛ-1, форболовые эфиры, ТGF-β), трофобластами, но в клетках периферической крови не синтезируется.

Подобно другим цитокинам этого семейства (например, ИЛ-6), ИЛ-11 является плейотропным цитокином, обладающим значительной активностью по отношению к гемопоэтической системе. ИЛ-11 обусловливает пролиферацию ранних кроветворных предшественников (ранние стволовые клетки, эритроидные предшественники и предшественники мегакариоцитов), подготавливает стволовые клетки костного мозга к восприятию ИЛ-3, способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов, вместе с тем он может вызывать умеренную анемию.

ИЛ-11 обладает значительной активностью по отношению к печени (индуктор синтеза белков острой фазы), к системе стромальных клеток (ингибирование дифференцировки адипоцитов) и к эпителиальной системе кишечника (защита/регенерация).

В отличие от ИЛ-6, ИЛ-11 практически не влияет прямо ни на Т-, ни на В-лимфоциты. ИЛ-11 стимулирует врожденный иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя диференцировке нейтрофилов, подавляет активность липопротеиновой липазы.

По ряду эффектов ИЛ-11 может расссматриваться как функциональный двойник ИЛ-6. Например, подобно ИЛ-6, ИЛ-11 способствует возрастанию количества антителопродуцентов, также стимулирует пролиферацию ИЛ-6-зависимой клеточной линии мышиной плазмоцитомы, действует как аутокринный ростовой фактор для человеческих линий мегакариобластов, является стимулятором выработки белков острой фазы в печени, но делает это менее эффективно, чем ИЛ-6. Сходство биологической активнсти ИЛ-11 с ИЛ-6 объясняется наличием у них одинакового рецепторного компонента (gp 130).

ИНТЕРЛЕЙКИН-12 (у человека кодируется генами: для субъединицы р40 – 5-ая пара хромосом; для р35 – 3-я пара хромосом). Является гетеродимером, образованным двумя полипептидными цепями с молекулярными массами 35 кД и 40 кД. ИЛ-12 синтезируется макрофагами/моноцитами (стимулированными через TLR и NOD-рецепторы бактериями, внутриклеточными паразитами или их продуктами), а также дендритными клетками и В-лимфоцитами также под влиянием стимуляции через TLR бактериальными продуктами.

ИЛ-12 – это индуктор цитотоксических клеток (NK-клеток, CD8⁺ ЦТЛ) и стимулятор выработки цитокинов. ИЛ-12 является посредником между макрофагами и лимфоцитами, врожденным и приобретенным иммунитетом. ИЛ-12 является ключевым фактором в дифференцировке Тх1 из Тх0, а также в супрессии синтеза IgE. Это проявляется в его способности регулировать соотношение Т-клеточного и гуморального адаптивного иммунного ответа через стимуляцию дифференцировки Т-хелперов в направлении Тх1. Этот эффект в значительной степени опосредован быстрым повышением синтеза IFN-γ.

ИЛ-12 стимулирует активность и пролиферацию NK-клеток, тем самым он обусловливает и дифференцировку CD4⁺ и CD8⁺ цитотоксических Т-лимфоцитов (оба этих эффекта осуществляются с участием IFN-γ); увеличивает образование ЛАК-клеток. С активацией Тх1 и NK-клеток связано противоопухолевое и противовирусное действие ИЛ-12, что позволяет использовать ИЛ-12 в клинике как противоопухолевый и противовирусный препарат, а также как адъювант для индукции Т-клеточного адаптивного иммунного ответа, он также может быть использован при лечении оппортунистических инфекций у больных с иммуносупрессией.

ИЛ-12 проявляет и супрессорную активность, в частности, подавляет выработку IgE. Поэтому в определенных случаях в клинике ИЛ-12 можно использовать для подавления IgE-аллергии или подавления аутоиммунного ответа.

ИЛ-12 обусловливает выход стволовых кроветворных клеток в циркуляцию и формирование экстрамедуллярных очагов кроветворения.

Таким образом, ИЛ-12 служит связующим звеном между макрофагами, дендритными клетками и лимфоцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических NK-клеток и CD8⁺ ЦТЛ, тем самым он вносит решающий вклад в обеспечение противовирусной, антимикробной и противоопухолевой защиты. Благодаря способности ИЛ-12 стимулировать продукцию IFN-γ стимулируются механизмы внутриклеточной бактерицидности МФ, вызывающие гибель патогенов.

ИНТЕРЛЕЙКИН-13 (кодируется у человека генами 5-й пары хромосом, локализованными рядом с генами для ИЛ-3, 4, 5 и ГМ-КСФ).

Спектр биологической активности ИЛ-13 перекрывается с таковым у ИЛ-4 – у этих двух цитокинов 30% гомологии.

Этот цитокин выделяется активированными Тх2 и тучными клетками, он влияет на функции моноцитов (стимулирует их рост и дифференцировку) и В-лимфоцитов (индуцирует синтез IgE и IgG4), усиливая экспрессию некоторых мембранных молекул и повышая антигенпредставляющую активность клеток. В отличие от ИЛ-4, ИЛ-13 не способен стимулировать Т-клетки. ИЛ-13 является фактором роста В-лимфоцитов, гомологичен ИЛ-4 и сходен с ним по некоторым функциональным эффектам. Рецепторы для этих двух цитокинов различны, но имеют одну общую цепь.

ИЛ-13 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов макрофагами и моноцитами и цитотоксичность этих клеток.

ИНТЕРЛЕЙКИН-14. Синтезируется нормальными человеческими Т-лимфоцитами, В–клеточными линиями и В-клеточными лимфомами после стимуляции ФГА; фолликулярными дендритными клетками. ИЛ-14 способствует образованию В-лимфоцитов памяти и пролиферации активированных В-клеток. Этот цитокин подавляет продукцию антител, усиливает экспрессию bcl-2, повышая устойчивость В-лимфоцитов к апоптозу.

Сниженный ответ на ИЛ-14 (in vitro), но не на другие В-клеточные ростовые факторы, обнаружен у больных с общей вариабельной иммунологической недостаточностью.

Таким образом, ИЛ-14 проявляет активность, сходную с активностью ИЛ-4 и ИЛ-13, но, вероятно, опосредует свои функции через отличные от ИЛ-4 и ИЛ-13 рецепторы.

ИНТЕРЛЕЙКИН-15. Вырабатывается макрофагами. По своему биологическому действию близок к ИЛ-2 (хотя не имеет структурной гомологии с ИЛ-2) и ИЛ-21, поддерживает пролиферацию активированных Т-лимфоцитов, дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов, активирует NK-клетки и участвует в индукции пролиферации митоген-стимулированных лимфоцитов периферической крови.

ИНТЕРЛЕЙКИН-16 является хемоаттрактантом для лимфоцитов. Продуцируется Т-лимфоцитами, главным образом CD8⁺ Т-клетками. Рецептор для ИЛ-16 относится к семейству CD4, поэтому CD4⁺-клетки являются его основными мишенями. ИЛ-16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет пролиферацию, в то же время усиливает экспрессию CD25 и синтез цитокинов.

Он также индуцирует экспрессию ИЛ-2-рецептора Т-клетками и стимулирует экспрессию антигенов МНС II класса на покоящихся Т-лимфоцитах.

Было показано, что ИЛ-16 обладает некоторой анти-ВИЧ-активностью. Это связано с тем, что белок CD4 может в качестве рецептора связывать ИЛ-16. При высоких концентрациях ИЛ-16, связанный с CD4 лимфоцитами, подавляет в них репликацию ВИЧ.

ИНТЕРЛЕЙКИН-17. Синтезируется главным образом Т-лимфоцитами памяти, имеющими фенотип CD4⁺CD45⁺RO⁺. Поддерживает гемопоэз путем стимуляции продукции цитокинов эпителиальными, эндотелиальными и фибробластными стромальными клетками; повышает экспрессию молекул ICAM-1, что способствует адгезии клеток.

Рецептор для ИЛ-17 имеется не только на лимфоцитах, но и на других типах клеток, не связанных с иммунной системой. То, что ИЛ-17 может индуцировать продукцию ИЛ-6 и ИЛ-8 и повышать экспрессию молекул клеточной адгезии на фибробластах, говорит в пользу того, что он может действовать как провоспалительный цитокин.

Таким образом, ИЛ-17 является цитокином, вовлеченным в инициацию Тх17-зависимых воспалительных реакций и, возможно, в контроль развития гемопоэтических предшественников.

ИНТЕРЛЕЙКИН-18. (Ранее известный как индуктор IFN-γ). Это цитокин, который повышает многие функции Тх1. Было показано, что ИЛ-18 повышает опосредуемую через Fas-лиганды цитотоксичность мышиных Тх1-клонов, но не Тх0 или Тх2. Обладает способностью активировать фактор транскрипции NFκB.

ИНТЕРЛЕЙКИН-19. Молекулярная масса 35-40 кД. Синтезируется ЛПС-стимулированными через Толл-подобные рецепторы моноцитами и В-лимфоцитами. Является представителем «цитокинового семейства» ИЛ-10, активирует окислительные реакции и синтез тех провоспалительных цитокинов, которые приводят к усилению апоптоза (TNF-α); этот цитокин способен изменять баланс Тх1/Тх2 в сторону ингибирования IFN-γ и увеличения продукции ИЛ-4 и ИЛ-13.

ИНТЕРЛЕЙКИН-20. Молекулярная масса 18 кД. Синтезируется моноцитами и кератиноцитами. Представитель семейства ИЛ-10, проявляющий свои эффекты в эпидермальной ткани; его синтез повышен при псориасе; может изменять баланс Тх1/Тх2 подобно ИЛ-19.

ИНТЕРЛЕЙКИН-21. Это полипептид с молекулярной массой 15 кД. Клонирована цитокин-рецепторная пара ИЛ-21 и ИЛ-21R. Гомологичен ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-15. Вырабатывается только в лимфоидной ткани, включая селезенку, тимус, лимфоциты периферической крови и лимфоузлы. Рецепторы к ИЛ-21 экспрессированы на поверхности периферических В-лимфоцитов, Т- и NK-клеток.

ИЛ-21 вовлечен в гемопоэз и дифференцировку NK-клеток в комплексе с ИЛ-15, в активацию и пролиферацию зрелых популяций В-клеток, костимулированных анти-CD40, а также в пролиферацию Т-клеток, костимулированных анти-CD5. Обнаружено, что ИЛ-21 оказывает костимулирующее действие на наивные Т-лимфоциты, но не на клетки памяти. ИЛ-21 не обладает значительным пролиферативным эффектом на Т-лимфоциты в отсутствие других стимулов.

Так как активированные CD4⁺-Т-клетки также продуцируют ИЛ-21, этот цитокин может играть аутокринную роль в регуляции иммунного ответа, поддерживая миграцию Т-хелперов и вызывая соответствующую реакцию соседних активированных В-клеток.

ИЛ-21 содействует миграции и пролиферации NK-клеток, которые участвуют во врожденном иммунологическом надзоре за злокачественно трансформированными клетками и во врожденной защите против инфекционных патогенов, в частности, вирусов; вовлечены в регуляцию гемопоэза.

Таким образом, ИЛ-21 регулирует пролиферацию зрелых В- и Т-лимфоцитов в ответ на активирующие стимулы, служит посредником, стимулирующим миграцию популяции NK-клеток из костного мозга, их пролиферацию и функции, то есть, является важным регулятором иммунной системы.

ИНТЕРЛЕЙКИН-22. Молекулярная масса – 25 кД. Так называемый лимфоцитарный стимулирующий фактор. Вырабатывается примированными CD4⁺ Т-лимфоцитами. По своей биологической активности отдаленно напоминает ИЛ-10. Среди биологических эффектов – ингибирование дифференцировки эпидермальных клеток. Близок по функциям к ИЛ-19 и ИЛ-20. Участвует в регуляции баланса Тх1/Тх2.

ИНТЕРЛЕЙКИН-23. Продуцируется преимущественно активированными макрофагами и дендритными клетками; ключевой цитокин, который стимулирует развитие Тх17, вызывающих развитие воспаления, повышает синтез ими ИЛ-17; многие биологические эффекты сходны с действием ИЛ-12.

ИНТЕРЛЕЙКИН-24. Молекулярная масса – 35 кД. Известен еще как ИЛ-10В, а также MDA7 (протеин 7, ассоциированный с дифференцировкой меланомы). Продуцируется меланоцитами, NK-клетками, В-лимфоцитами, некоторыми субпопуляциями Т-лимфоцитов, а также фибробластами.

ИНТЕРЛЕЙКИН-25. Молекулярная масса – 18-20 кД. Продуцируется стромальными клетками костного мозга, субпопуляциями Т-лимфоцитов. Относится к семейству ИЛ-17 (ИЛ-17Е). Индуцирует продукцию ИЛ4, ИЛ-5, ИЛ-13 и эотаксина. Введение ИЛ-25 в легкое in vivo приводит к хорошим результатам при заболеваниях дыхательных путей. Стимулирует продукцию цитокинов, регенерацию тканей, секрецию слизи и дыхательную реактивность.

ИНТЕРЛЕЙКИН-26. Молекулярная масса – 36 кД. Цитокин, продуцируемый субпопуляциями Т-лимфоцитов и NK-клетками. Недавно идентифицированный представитель семейства ИЛ-10, может дублировать функции ИЛ-20.

ИНТЕРЛЕЙКИН-27. Продуцируется дендритными клетками, макрофагами, эндотелиальными клетками и плазмоцитами. Выявлено участие этого цитокина при синергизме с ИЛ-12 и IFNγ в размножении клонов «наивных» CD4⁺ Т-лимфоцитов и в индукции продукции CD8⁺ Т-лимфоцитами медиаторов с противоопухолевой активностью.

ИНТЕРЛЕЙКИН-28 (IFN-λ 2/3), молекулярная масса 19800 Д. Продуцируется дендритными клетками. Недавно идентифицированный интерфероноподобный цитокин. Имеет общие рецепторы с IFN-β, участвует в противовирусном иммунном ответе и усиливает экспрессию белков МНС как I так и II классов.

ИНТЕРЛЕЙКИН-29 (IFN-λ1) – продуцируется дендритными клетками. Функции напоминают ИЛ-28.

ИНТЕРЛЕЙКИН-30. Продуцируется антигенпредставляющими клетками. Является гетеродимерным подвидом ИЛ-27. Функции такие же, как у ИЛ-27.

ИНТЕРЛЕЙКИН-31. Продуцируется преимущественно активиро-ванными Тх2 и стимулирует развитие различных иммунологических реакций, опосредуемых Т- и В-лимфоцитами. Одной из основных биологических функций ИЛ-31 является участие в развитии воспаления в коже путем стимуляции хемотаксиса нейтрофилов, моноцитов и Т-лимфоцитов в очаг реакции.

ИНТЕРЛЕЙКИН-32. Продуцируется активированными NK-клетками. Недавно выявленный представитель семейства ИЛ-1, провоспалительный цитокин, обладает митогенным эффектом, индуцирует продукцию TNF-α.

ИНТЕРЛЕЙКИН-33 – синтезируется различными типами клеток во многих тканях. Избирательно стимулирует адаптивный гуморальный иммунитет, усиливая синтез Тх2-цитокинов и увеличивая содержание иммуноглобулинов в плазме крови.

ИНТЕРЛЕЙКИН-34 – недавно идентифицированный цитокин. Состоит из 241 аминокислоты, является гомодимером, молекулярная масса 39 кД. Является регулятором пролиферации, дифференцировки и созревания миелоидного ростка кроветворения, преимущественно моноцитов. Способствует противовирусной защите организма, участвует в адаптивном иммунитете и в регуляции дифференцировки клеток костного мозга.

ИНТЕРЛЕЙКИН-35 – представитель семейства ИЛ-12, продуцируемый Т-регуляторными, но не эффекторными Т-лимфоцитами и играющий роль в иммуносупрессии: подавляет провоспалительный ответ иммунокомпетентных клеток. Оказывает разнонаправленное действие: индуцирует пролиферацию субпопуляции регуляторных Т-лимфоцитов, но ослабляет активность субпопуляции Тх17. Идентифицирован недавно.

ИНТЕРЛЕЙКИН-36 – недавно установленный цитокин, имеет несколько видов. Функционально сходен с ИЛ-1. Индуцирует экспрессию антимикробных пептидов. Не экспрессируется гематопоэтическими клетками, не идентифицирован в жировой ткани.

ИНТЕРЛЕЙКИН-37. Постоянно экспрессируется макрофагами костного мозга. Его синтез индуцируется в ДК и МН/МФ бактериальными ЛПС, индуктором является и TGF-β. Является супрессором врожденного воспалительного и иммунного ответа, подавляя чрезмерное воспаление. Оказывает супрессию, понижая продукцию провоспалительных цитокинов и способствуя синтезу противовоспалительных цитокинов. Идентифицирован недавно.