Клиническое применение цитокинов (цитокиновая и антицитокиновая терапия)

В настоящее время клиническое использование различных цитокинов и их антагонистов получает все большее распространение. Цитокиновая и антицитокиновая терапия применяются при лечении онкологических, аутоиммунных, аллергических и инфекционных заболеваний, а также при трансплантации.

Многие инфекционные, аллергические и аутоиммунные заболевания сопровождаются развитием воспалительной реакции, зачастую переходящей в хроническую форму.

В качестве естественных ингибиторов провоспалительных цитокинов при лечении воспалительных заболеваний предлагается использовать препараты ИЛ-4, ИЛ-10, GTF-, рецепторного антагониста ИЛ-1 (РАИЛ-1), а также растворимые фрагменты рецепторов для ИЛ-1 и TNF-.

При аллергических реакциях, обусловленных гиперпродукцией IgE, целесообразно применение IFN- – прямого антагониста ИЛ-4; ИЛ-8 – селективного ингибитора продукции IgE; ИЛ-10, предотвращающего ИЛ-4-индуцированный синтез IgE; а также ИЛ-12, регулирующего уровень секреции IFN- , ИЛ-4 и ИЛ-10 Т-лимфоцитами.

При инфекционных заболеваниях для предотвращения септического шока используют препараты, содержащие РАИЛ-1 и моноклональные антитела к TNF-. Выраженное антимикробное действие оказывает и IFN-, защитный эффект которого реализуется путем активации макрофагальной активности против широкого спектра патогенных микроорганизмов.

Препараты цитокинов могут использоваться и при проведении трансплантации органов и тканей. Для этих целей используются растворимые рецепторы к ИЛ-1, РАИЛ-1, мутантные аналоги ИЛ-2, способные связываться с соответствующими рецепторами для ИЛ-2, но лишенные его биологической активности.

Самый большой опыт применения цитокиновой/антицитокиновой терапии накоплен в области иммунотерапии рака (табл. 19).

Известно, что опухолевые клетки выделяют цитокины, многие из которых подавляют иммунный ответ и снижают активность противоопухолевых иммунных механизмов. Среди этих факторов указанную функцию могут выполнять GTF-α и β, ИЛ-10, простагландин Е2. В тоже время, например, клетки меланомы выделяют факторы, способствующие развитию иммуного ответа и активации эффекторных клеток, – ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8.

В настоящее время ведутся интенсивные поиски способов устранения факторов, подавляющих противоопухолевую активность иммунной системы и способствующих активации иммунного ответа на развивающуюся опухоль. Среди них особое место занимает цитокиновая/антицитокиновая терапия (табл. 20).

Таблица 19. Действие цитокинов на опухолевые клетки

Цито-кины	Прямое действие на опухолевые клетки	Влияние на экспрессию мем-бранных антигенов опухолевых клеток	Влияние на опухоль, опосредованное через иммунную систему
IFN-α, β	цитостатическое	усиление экспрессии МНС I класса	повышение активности макрофагов/ моноцитов и NK-клеток
IFN-γ	цитостатическое, цитолитическое	усиление экспрессии МНС I и II класса, молекул адгезии	повышение активности макрофагов/ моноцитов, NK-клеток и Т- киллеров
ИЛ-1	возможен ростовой эффект	усиление экспрессии молекул адгезии	участие в активации Т-киллеров и ЛАК-клеток
TNF-α	цитостатическое	усиление экспрессии молекул адгезии	участие в активации и действии Т-киллеров; мо-дуляция ангиогенеза
TNF-β	цитостатическое, цитолитическое	-	участие в действии Т-киллеров
ИЛ-2	возможен ростовой эффект	возможна индукция экспрессии рецепторов к ИЛ-2 (CD 25)	индукция пролиферации Тх1, Т-киллеров и NK-клеток
ИЛ-6	возможен ростовой эффект(аутокринный) при множественной миеломе	возможна индукция экспрессии рецепторов к ИЛ-6	участие в образовании Т-киллеров
ИЛ-4	-	-	подавление противоопу-холевого Тх1-ответа; сти-муляция синтеза IgE, вы-зывающего совместно с эозинофилами гибель опу-холевых клеток по типу АЗКЦТ
ИЛ-10	-	-	подавление противоопу-холевого Тх1-ответа; по-давление активности макрофагов
ИЛ-5	-	-	повышение активности эозинофилов, макрофагов, ЛАК
ИЛ-12	-	-	усиление Тх1-опосредо-ванной защиты, стиму-ляция NK-клеток
ГМ-КСФ	возможен ростовой эффект	-	усиление активности ма-крофагов, эозинофилов, Т-киллеров, нейтрофилов
Г-КСФ	возможен ростовой эффект	-	усиление активности ней-трофилов
GTF-β	возможно ингибирова-ние роста	-	подавление противоопу-холевого Тх1-ответа

Кроме активного использования системной цитокиновой терапии разрабатываются способы локальной иммунокоррекции цитокинами, которые применяются при экзогенных поражениях тканей (ранения, термические ожоги, трофические язвы, некрозы, различные повреждения роговицы); при нарушениях заживления ран в группах повышенного риска.

Таблица 20. Клиническое применение препаратов интерферонов и интерлейкинов (в сочетании с традиционной терапией)

Цитокин	Способ применения	Показания
Лейкоцитарный ин-терферон (содержит IFN-α и β, ИЛ-1, TNF-α и ряд других цитокинов)	Внутривенно, внутримы-шечно, подкожно, 2-3 раза в неделю, 0,1-1 млн МЕ	Рак молочной железы, базально-клеточный рак, Т-клеточные лимфо-мы, саркома Капоши и др.
Рекомбинантный IFN-α	Внутривенно, 2-5 раз в не-делю, 2-30 млн МЕ	Лейкозы (миелоидный, волосато-клеточный), множественная миело-ма, рак молочной железы, почки, головы/шеи, остеосаркома, медулло-бластома, меланома и др.
Рекомбинантный IFN-β	Внутривенно	Рак молочной железы, метастазы в кость, меланома
Рекомбинантный IFN-γ	Внутривенно, 2-4 раза в неделю, 10-20 млн МЕ	Лейкозы, некоторые виды солидных опухолей
Рекомбинантный ИЛ-2	Внутривенно капельно, 2-3 раза в неделю, 1-10 млн МЕ или более; обычно в сочетании с ЛАК-терапией	Рак почки, меланома, острые лей-козы, аденокарцинома легких, лим-фомы, рак печени, глиобластома, медуллобластома
Рекомбинантный ИЛ-1β	Внутривенно, капельно	Испытан при опухолях различных локализаций
Рекомбинантный ИЛ-12, рекомби-нантный ИЛ-4 и ИЛ-10	Внутривенно	Испытаны при различных опухолях (рак почек, меланома, ретикулокле-точная саркома, карцинома толстого кишечника и др.)
Г-КСФ, ГМ-КСФ	Внутривенно, 2-3 раза в неделю, 5-10 мкг/кг	Восстановление миелопоэза на фоне химиотерапии и/или лучевой терапии опухолей

(люди пожилого возраста, больные диабетом, больные с радиационным поражением, с нарушениями иммунитета); а также при воспалительных заболеваниях слизистых оболочек рта, желудочно-кишечного тракта, верхних дыхательных путей, мочеполовых органов, кожи, костной ткани.

Некоторые осложнения и ограничения применения цитокиновой/ антицитокиновой терапии. При введении цитокинов in vivo в умеренных дозах зачастую удается воспроизвести ожидаемые эффекты, соответствующие представлениям о функциях цитокинов. Однако из-за плейотропности действия цитокинов могут возникать и нежелательные побочные эффекты их действия на иммунологические процессы. Кроме того, необходимо иметь в виду, что цитокины регулируют не только иммунный ответ и гемопоэз, но и многие другие биологические процессы. Так, они могут вызывать кардиоваскулярные, почечные или печеночные нарушения, а также нарушения функций других органов и систем. Например, у больных, получающих интерфероны и ИЛ-2, может развиться гипотиреоидизм с симптомами глубокого утомления, изменений речи и сонливости.

При введении высоких, токсических доз цитокинов нарушается один из основных принципов действия цитокинов – локальность – и проявляется эффект активации всей цитокиновой сети.

В табл. 21 приведены примеры наиболее часто наблюдающихся осложнений при проведении цитокиновой терапии.

Весьма частым осложнением терапии цитокинами является вызываемая ими нейротоксичность.

У больных, получающих цитокины, обычно наблюдаются два различных типа нейротоксического действия: острая и следующая за ней хроническая фаза.

В острой фазе развиваются органические симптомы – так называемый гриппоподобный синдром. Эти симптомы включают: лихорадку, озноб, головную боль, утомление. Обычно они возникают через 2-4 часа после применения препарата и длятся до 6-12 часов. Такие проявления наблюдаются в течение первых 1-3 недель лечения. Тяжесть острой фазы зависит от дозы, схемы и способа применения, а также от вида препарата.

Таблица 21. Синдромы токсического действия цитокинов

Синдром	Основные проявления	Описан при введении цитокинов
Гриппоподобный	Недомогание, потеря аппетита, тошнота, утомляемость, адинамия, мышечные боли	IFN-α, IFN-γ, Г-КСФ, ГМ-КСФ, М-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-3
Синдром протека ния капилляров	Повышение проницаемости капилля-ров, потеря жидкой части крови, жажда, отеки (в том числе отек легких)	ИЛ-2, ГМ-КСФ
Синдром, подоб-ный септическому шоку	Падение кровяного давления, лихорад-ка, метаболический ацидоз, диссемини-рованная внутрисосудистая коагуля-ция без бактериемии	TNF-α, ИЛ-1

Схемы, обеспечивающие постоянный уровень цитокинов в сыворотке, более токсичны, чем те, с помощью которых получают сравнительно кратковременное повышение концентрации цитокинов. После 1-2 недель цитокиновой терапии могут развиться следующие проявления хронической нейротоксичности: неврастения, усталость, сонливость, головные боли, лихорадка (субфебрилитет), анорексия и летаргия. При постоянной терапии могут также развиться психомоторные, познавательные и психиатрически нарушения, отмечено даже развитие комы, что позволяет предположить наличие дисфункции фронтально-субкортикальной зоны мозга. Эти два самых тяжелых проявления нейротоксичности могут также возникнуть и на очень ранних стадиях курса терапии.

Хроническая фаза нейротоксичности может развиваться при всех схемах применения цитокинов (доза, режим применения, способы введения), но наиболее вероятной она является при больших дозах и при длительности лечения свыше двух месяцев. У пожилых больных с предрасположенностью (например, с предшествовавшим повреждением головного мозга или с дисфункцией печени) риск хронических нейротоксических проявлений наиболее высок.

Ограничения цитокиновой терапии. Использование цитокинов с терапевтической целью имеет ряд ограничений:

• короткое время жизни цитокина;

• трудность достижения высокой локальной концентрации;

• необходимость многократных инъекций для поддержания терапевтических концентраций;

• плейотропность действия;

• высокая степень риска развития побочных осложнений при многократных инъекциях;

• видоспецифичность;

• отсутствие прямой зависимости доза-эффект;

• отсутствие четкой корреляции между фармакологическим тестированием цитокинов на животных моделях и их терапевтическим эффектом;

• трудность прогнозирования и контроля за реакцией организма на цитокиновую терапию;

• непредсказуемость отдаленных последствий.

Во многих случаях чрезмерная продукция эндогенных цитокинов сама становится фактором прогрессирования патологического процесса и вызывает необходимость использования антицитокиновой терапии. Это направление возникло в последнее время и с накоплением экспериментальных и клинических данных уверенно завоевывает свои позиции. Очевидно, что в клинической практике рациональное сочетание цитокиновой и антицитокиновой терапии, базирующееся на контроле цитокинового баланса в организме больного, может быть основой для успешной иммунокорригирующей терапии.

500