Ростовые факторы

Существует большое число ростовых факторов, лишь косвенно связанных с иммунной системой: эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов, инсулинподобный фактор роста, трансформирующие факторы роста – transform growth factors (TGF) α и β.

TGF–β обладает очень широким спектром действия, проявляя свою активность и в отношении клеток иммунной системы. Этот фактор описан в 1978 году. Его молекулярная масса 25 кД. Источниками TGF-β являются стромальные клетки, макрофаги и клетки слизистых, а также клетки многих видов злокачественных опухолей. TGF-β подавляет гемопоэз, синтез провоспалительных цитокинов, ответ лимфоцитов на ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7, формирование цитотоксических NK–клеток и CD8⁺ ЦТЛ. Вместе с тем, TGF-β может проявлять и дифференцировочное действие, например, он стимулирует дифференцировку Тх2 и вызывает переключение синтеза иммуноглобулинов на IgA, тем самым способствуя защите слизистых оболочек.

Хемокины

Хемокины – это специальная разновидность цитокинов, контролирующих процессы миграции и активации клеток врожденной и адаптивной иммунной системы.

За последние несколько лет было идентифицировано около 40 хемокинов (термин “хемокин” – это производное двух понятий “хемотаксис” и “цитокин”), которые объединены в отдельный подкласс цитокинов и разделены на 4 семейства: СХС (α-хемокины), СС (β-хемокины), С (γ-хемокины), СХ3С (-хемокины).

Разделение хемокинов на группы основано на сравнительной позиции цистеиновых остатков в их молекуле. Молекулярная масса хемокинов составляет от 8 до 12 кД, а процент гомологии по аминокислотным остаткам колеблется от 20 до 70%. Все эти струтурно родственые молекулы принимают участие в активации лейкоцитов и контролируют перемещение этих клеток при развитии воспаления.

В последние годы получены доказательства важной роли хемокинов в различных патофизиологических процессах – хроническом и остром воспалении, инфекционных заболеваниях, модуляции ангиогенеза, росте опухолей, пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и др.

Одно из наиболее интересных открытий, сделанных в последнее время, состоит в том, что некоторые хемокиновые рецепторы функционируют в качестве корецепторов для вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1). Известно, что молекула CD4 является главным рецептором, с которым связывается ВИЧ-1 своим поверхностным гликопротеином. Однако сегодня доказано, что для инфицирования клетки одного такого связывания недостаточно. Необходимо дополнительное связывание ВИЧ-1 с так называемыми корецепторами, которые, как оказалось, являются рецепторами к хемокинам. Так, на макрофагах таким дополнительным корецептором служит рецептор к хемокинам MIP-1α, MIP-1β и RANTES. На Т-лимфоцитах дополнительным корецептором служит рецептор (его назвали “фузин”) к хемокину SDF-1. Обнаружено, что в тех случаях, когда на поверхности макрофагов или Т-лимфоцитов человека не экспрессировались указанные выше корецепторы, такие люди были резистентны к ВИЧ-инфекции, а также к прогрессированию заболевания. Это открытие имеет очень важную практическую ценность: искусственная блокада хемокиновых рецепторов тем или иным способом может быть использована для профилактики заражения ВИЧ-инфекцией или лечения больных СПИДом.

NAP-1 (neutrophile activating protein-1, нейтрофил-активирующий белок-1) – относится к семейству α-хемокинов, имеет молекулярную массу 6-8 кД, продуцируется клетками различных типов (моноциты, лимфоциты, гранулоциты). Основная функция – активация нейтрофилов: усиление хемотаксиса, повышение экспрессии адгезивных молекул, прилипания к эндотелиальным клеткам. Кроме того, усиливает экзоцитоз лизосомальных ферментов и повышает экспрессию рецепторов к комплементу.

NAP-2 (neutrophile activating protein-2, нейтрофил-активирующий белок-2) – относится к семейству α-хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Основная функция – усиление хемотаксиса и активация нейтрофилов.

PF-4 (platelet factor-4, тромбоцитарный фактор-4) – относится к семейству α-хемокинов, продуцируется тромбоцитами. Индуцирует высвобождение (либерацию) гистамина из базофилов, усиливает экспрессию Fc-рецепторов к IgE на эозинофилах, повышает хемотаксис гранулоцитов и моноцитов.

GRO-α (growth regulating oncogene, рост-регулирующий онкоген) – относится к семейству α-хемокинов, имеет молекулярную массу 7-11 кД, продуцируется моноцитами, эпителиоцитами и эндотелиоцитами, а также опухолевыми клетками (в частности, клетками меланомы). Усиливает ангиогенез и рост некоторых типов опухолей.

IP-10 (IFN-α-индуцибельный протеин-10) – относится к семейству α-хемокинов, молекулярная масса 10-11 кД. Продуцируется эндотелиоцитами, моноцитами, фибробластами, стромальными клетками тимуса и селезенки. Усиливает хемотаксис активированных Т-лимфоцитов, подавляет пролиферацию клеток эндотелия.

SDF-1 (stromal cell-derived factor-1; фактор-1, продуцируемый стромальными клетками) – относится к семейству α-хемокинов, имеет молекулярную массу 10 кД, продуцируется стромальными клетками, клетками печени и мышц. Стимулирует рост пре-В-клеток, усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток.

MIG (monokin induced by IFN-γ; монокин, индуцированный IFN-γ) – относится к семейству α-хемокинов, имеет молекулярную массу 14-15 кД. Продуцируется моноцитами/макрофагами, стимулированными IFN-γ. Основная функция – усиление хемотаксиса лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль.

MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1; моноцитарный хемоаттрактант белок-1) – относится к семейству β-хемокинов, имеет молекулярную массу 11-17 кД. Продуцируется разными типами клеток (моноциты/макрофаги, фибробласты и клетки некоторых опухолей). Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

MCP-2 (monocyte chemoattractant protein-2; моноцитарный хемоаттрактант белок-2) – относится к семейству β-хемокинов, имеет молекулярную массу 7,5-11 кД. Продуцируется разными типами клеток (моноциты/макрофаги, фибробласты и клетки некоторых опухолей). Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов, индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

MCP-3 (monocyte chemoattractant protein-3; моноцитарный хемоаттрактант белок-3) – относится к семейству β-хемокинов, имеет молекулярную масу 11 кД. Продуцируется теми же клетками, что и MCP-1 и MCP-2, усиливает хемотаксис эозинофилов и Тх-клеток, индуцирует хемотаксис и активацию моноцитов.

MIP-1α (macrophage inflammatory protein-1α, макрофагальный воспалительный белок-1α) – относится к семейству β-хемокинов, имеет молекулярную массу 10 кД. Продуцируется моноцитами/макрофагами, лимфоцитами, тканевыми базофилами и клетками стромы. Усиливает хемотаксис моноцитов и Т-клеток, подавляет пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток.

MIP-1β (macrophage inflammatory protein-1β, макрофагальный воспалительный белок-1β) – относится к семейству β-хемокинов, продуцируется теми же клетками, что и MIP-1α, имеет такие же функции.

RANTES (regulation on activation of normal T-cell expression and secretion; регуляция активации, экспрессии и секреции нормальных Т-клеток) – относится к семейству β-хемокинов, имеет молекулярную массу 10кД. Продуцируется Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами и клетками некоторых опухолей. Усиливает хемотаксис Т-клеток (в частности, Тх), моноцитов, В-лимфоцитов и эозинофилов. Способствует высвобождению (либерации) гистамина из базофилов обоих типов.

EOTAXIN (эотаксин) – относится к семейству β-хемокинов, молекулярная масса 8-9 кД. Продуцируется эндотелиальными клетками, альвеолярными макрофагами, клетками сердца, легких, кишечника, тимуса, селезенки, печени и почек. Усиливает хемотаксис эозинофилов.

LYMPHOTACTIN (лимфотактин) – относится к семейству α-хемокинов, молекулярная масса 10 кД. Продуцируется тимоцитами и активированными Т-клетками. Усиливает хемотаксис Т-лимфоцитов.

NEUROTACTIN (нейротактин) – относится к семейству δ-хемокинов, представляет собой пока единственный хемокин, связанный с мембраной клеток.

Экспрессируется на мембране, в основном, клеток мозга, легких и сердца. Высокий уровень экспрессии нейротактина на эндотелиальных клетках указывает на его очень важную роль в привлечении лейкоцитов, Т-лимфоцитов и моноцитов из кровяного русла.