Колониестимулирующие факторы (гемопоэтины)

Колониестимулирующими факторами роста и дифференцировки клеток эти цитокины называются потому, что стимулируют в культуре рост и дифференцировку колоний определенного типа клеток крови из костномозговых стволовых клеток-предшественниц. Кроме того, гемопоэтины оказывают влияние на выживаемость и функционирование зрелых клеток крови, стимулируя или угнетая их участие в локальных защитных реакциях при иммунном ответе и неспецифическом воспалении.

В эту группу входят три фактора, поддерживающих in vitro формирование колоний миелоидного и моноцитарного рядов в костном мозге: ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирую-щий фактор), Г- КСФ (гранулоцитарный КСФ) и М-КСФ (макрофагальный КСФ). Кроме того, фактически в эту группу должны быть отнесены ИЛ-3, ИЛ-7 и ИЛ-11, что подчеркивает условность существующей классификации цитокинов.

КСФ представляют собой гликопротеины, они образуются клетками стромы костного мозга и других органов (фибробластами, эндотелиальными клетками), макрофагами, активированными Т-лимфоцитами. Индукторами синтеза КСФ могут служить также бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены и антигены.

ГМ-КСФ – первый гемопоэтический гормон человека, полученный при помощи технологии рекомбинантной ДНК. Ген, кодирующий его синтез, находится у человека в 5-ой паре хромосом.

ГМ-КСФ более активен в стимуляции дифференцировки макрофагов. Он действует синергично с ИЛ-3 и обладает сходной активностью (так как имеет с ним одинаковую β–цепь рецептора). Подобно Г-КСФ, ГМ-КСФ может взаимодействовать с другими различными цитокинами, модулируя пролиферацию и дифференцировку гемопоэтических клеток.

ГМ-КСФ также может активировать функции зрелых клеток миелоидного типа, например, стимулирует цитотоксическую функцию макрофагов по отношению к клеткам злокачественной меланомы. Кроме того, ГМ-КСФ активирует окислительно-восстановительные ферменты в макрофагах. В зрелых нейтрофилах и эозинофилах ГМ-КСФ стимулирует целый ряд функций, в частности, повышает фагоцитоз бактерий и дрожжей нейтрофилами; повышает антителозависимую клеточную цитотоксичность нейтрофилов и эозинофилов. ГМ-КСФ стимулирует нейтрофильную 5-липоксигеназу – ключевой фермент в синтезе лейкотриена В4 (мощного медиатора воспаления). Рецепторы для ГМ-КСФ обнаружены в целом ряде тканей, включая плаценту, олигодендроциты и некоторые опухолевые клетки (такие как меланома, межклеточная карцинома легких и рак простаты).

Таким образом, ГМ-КСФ играет важную роль в физиологической активации макрофагов и нейтрофилов, и поэтому рекомбинантный ГМ-КСФ, широко используемый в клинике для стимуляции лейкопоэза, также может быть использован для лечения и профилактики целого ряда инфекций, в том числе вызванных микробами, размножающимися в макрофагах.

Г-КСФ – один из классических гемопоэтических ростовых факторов, его ген локализован у человека в 17-ой паре хромосом. Основными клетками-продуцентами Г-КСФ являются моноциты/ макрофаги, фибробласты, гладкомышечные и эндотелиальные клетки. Индукторами синтеза Г-КСФ являются ИЛ-1, ИЛ-6 и ГМ-КСФ.

Г-КСФ действует, главным образом, на предшественники гранулоцитов и зрелые гранулоциты, обеспечивая развитие эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и эозинофилов, повышает фагоцитарную активность и продукцию кислорода в ответ на митогены (ЛПС). Кроме того, Г-КСФ проявляет хемотаксическую активность, вызывая миграцию лейкоцитов; действует синергично с ИЛ-3, 6, 11 при стимуляции гранулоцитопоэза; стимулирует миграцию и пролиферацию культивируемых клеток эндотелия человека и повышает в них активность активатора плазминогена, что способствует превращению плазминогена в плазмин – протеолитический фермент, который осуществляет лизис сгустков фибрина; действует как аутокринный ростовой фактор клеток карциномы мочевого пузыря. При введении Г-КСФ больным у них быстро повышается количество гранулоцитов.

М-КСФ. Ген, контролирующий его синтез, находится у человека в 5-ой паре хромосом. Индукторами синтеза М-КСФ являются ИЛ-3, ГМ-КСФ, IFN-γ. Его продуцентами являются фибробласты, эндотелиальные клетки, моноциты/макрофаги.

Основной биологический эффект М-КСФ связан с активацией моноцитов/макрофагов и стимуляцией моноцитопоэза. В отличие от ГМ- и Г-КСФ, является достаточно мощным ингибитором хемотаксиса нейтрофилов.

Таким образом, КСФ представляют собой группу цитокинов, влияющих на определенные стадии и ветви миело/моноцитопоэза, вследствие чего являются факторами, обеспечивающими миело/моноцитопоэз в естественных условиях.