Интерфероны (ifn)
Интерферон был впервые описан в 1957 г. как активная субстанция, содержащаяся в аллантоисной жидкости эмбрионов кур, которых обрабатывали инактивированным вирусом гриппа. Как оказалось, эта субстанция способна индуцировать устойчивость к действию различных вирусов. Позже была показана возможность индукции интерферона невирусными агентами (ЛПС, полианионами, митогенами). В 70-х годах 20 века появилось понятие «иммунный интерферон», то есть интерферон, образующийся в процессе иммунной стимуляции. Первоначально интерфероны рассматривались исключительно как противовирусные факторы, однако впоследствии у них были обнаружены также противопухолевая и иммунорегуляторная активность. В настоящее время интерфероны выделены в особый класс цитокинов.
В настоящее время выделяют 3 основных типа интерферонов:
интерфероны I типа, объединяющие 24 изотипа IFN-α (лейкоцитарный IFN), IFN-β (фибробластный IFN), IFN-τ (трофобластный IFN), IFN-ω, IFN-σ, IFN-κ, IFN-ε (τ/ε-интерфероны, синтезируются трофобластами, их называют трофобластными интерферонами; ω-интерферон продуцируется гемопоэтическими клетками, κ-интерферон – кератиноцитами), интерфероны I типа (IFN-α и IFN-β) продуцируются любыми инфицированными вирусами клетками, а также макрофагами, дендритными клетками и плазмоцитоидными дендритными клетками;
интерфероны II типа, представленные IFN-γ, или иммунным интерфероном;
интерфероны III типа – IFN-λ – были идентифицированы недавно.
IFN-α, β, ω объединены в одну группу интерферонов I типа из-за высокой гомологии их аминокислотных последовательностей и общего рецептора. Они представляют собой семейство кислых протеинов, состоящих из 165-172 аминокислот, которые продуцируются лейкоцитами (IFN-α) и фибробластами (IFN-β), молекулярная масса составляет 16-27,5 кД. Гены, кодирующие синтез IFN-α и β, находятся у человека в 9-ой паре хромосом. IFN-ω продуцируется в лимфоцитах и эмбрионах жвачных животных. Интерфероны I типа продуцируются в ответ на вирусы, бактерии, микоплазменные и протозойные инфекции, а также под влиянием определенных цитокинов, например, ИЛ-1, ИЛ-2 и TNF. Биологические эффекты IFN-α,β,ω практически неразличимы, поскольку они действуют через один и тот же рецептор.
IFN-λ продуцируется эпителиоцитами респираторного тракта, дендритными клетками, в особенности плазмоцитоидными дендритными клетками, моноцитами и макрофагами в ответ на их стимуляцию через Толл-подобные рецепторы патоген-ассоциированными молекулярными структурами (ПАМС) инфекционных агентов.
Противовирусное действие интерферонов связывают с их способностью подавлять процессы транскрипции и трансляции вирусного генома.
Противоопухолевое действие интерферонов также складывается из нескольких составляющих. Одна из них – подавление пролиферации клеток вследствие активации аденилатциклазы и повышения уровня цАМФ внутри клетки. При этом активируется протеинкиназа А, фосфорилирующая белки, которые подавляют пролиферацию и включают процесс дифференцировки клеток. Другой механизм противоопухолевого действия связан с активацией NK-клеток, Т-киллеров и макрофагов.
Иммунорегуляторное действие IFN-α и β проявляется в усилении выработки некоторых цитокинов (в частности, ИЛ-1 и ИЛ-2). В достаточно высоких дозах IFN-α и β подавляют как гуморальный, так и клеточный адаптивный иммунный ответ, однако в более умеренных концентрациях оказывают иммунорегуляторное действие.
IFN-γ был открыт в 1965 году. Гены, кодирующие IFN-γ, находятся у человека в 12-ой паре хромосом. IFN-γ - это гликопротеин с молекулярной массой 20-25 кД, источником которого служат активированные Т-лимфоциты и NK-клетки. Среди Т-лимфоцитов продуцентами IFN-γ являются как цитотоксические CD8+-, так и хелперные CD4+ Т-лимфоциты, однако при дифференцировке на Тх1 и Тх2 способность продуцировать IFN-γ имеют только Тх1.
Продукция IFN-γ усиливается им самим, ИЛ-2 или лейкотриенами. Синтез IFN-γ подавляется ИЛ-10, дексаметазоном, циклоспорином А. IFN-γ обладает сходным с другими интерферонами биологическим действием (подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие, иммуномодулирующий эффект), но IFN-γ теснее связан с системой цитокинов и вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию.
Рисунок 49. Эффекты IFN-γ. (по А.Ройту и др., 2000г.)
Важнейшей функцией IFN-γ является его участие в опосредовании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих адаптивного иммунного ответа (рис. 49). IFN-γ служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая процессинг и презентацию антигенов, выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. К цитокинам, продукция которых усиливается под влиянием IFN-γ, относятся ИЛ-1 и ИЛ-12 (этот цитокин усиливает синтез IFN-γ и диффренцировку Т-хелперов в сторону Тх1).
IFN-γ снижает секреторную активность Тх2, подавляя синтез IgE, IgG(2,4) и IgA. Одновременно IFN-γ усиливает развитие Тх1-зависимого адаптивного иммунного ответа.
IFN-γ так же, как и другие интерфероны, обладает противоопухолевой и противовирусной активностью. Цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки с помощью IFN-γ участвуют в реализации цитотоксического эффекта. Таким образом, играя важную роль в иммунорегуляции, IFN-γ является ключевым цитокином клеточного и ингибитором гуморального адаптивного иммунного ответа.
Таким образом, все интерфероны представляют собой группу полифункциональных белковых факторов с выраженным противовирусным и противоопухолевым эффектом разной степени. IFN-α обладает самой сильной противовирусной активностью среди всех интерферонов, а IFN-γ имеет более выраженную антипролиферативную активность. Все интерфероны обладают иммунорегуляторным действием разной степени выраженности (максимальной обладает IFN-γ) – могут повышать активность макрофагов, Т-лимфоцитов и NK-клеток; повышать экспрессию антигенов МНС I класса, которые играют важную роль в распознавании чужеродных клеток (вирусинфицированные, опухолевые) CD8+ ЦТЛ и повышать экспрессию антигенов МНС II класса на антигенпредставляющих клетках.