Индивидуальные свойства β-адреноблокаторов

ЛС	Суточная доза в мг	Кратность приема	Период полувыведения (ч)
Атенолол	50-100	1-2	6-9
Бетаксолол	10-20	1	16-22
Бисопролол	2,5-10	1	7-15
Метопролол	50-300	2-3	3-7
Небиволол	5	1	10
Пропранолол	40-480	2-4	2-5

Фармакодинамические эффекты β-адреноблокаторов

1. Эффекты, связанные преимущественно с блокадой β₁-адренорецепторов:

• уменьшение частоты сердечных сокращений;

• замедление АВ-проводимости;

• снижение возбудимости миокарда желудочков;

• снижение сократительной способности миокарда;

• снижение АД;

• снижение давления в системе воротной вены (за счет уменьшения печеночного и мезентериального артериального кровотока.

2. Эффекты, связанные частично или полностью с блокадой β₂-адренорецепторов:

• бронхоконстрикция;

• нарушение мобилизации глюкозы из печени в кровь вследствие торможения гликогенолиза и гликонеогенеза;

• артериальная вазоконстрикция (увеличение ОПС), уменьшение печеночного кровотока, ухудшение кровоснабжения в конечностях;

• повышение тонуса нижнего сфинктера пищевода;

• нарушение липидного состава крови (повышение содержания триглицеридов и снижение уровня холестерина ЛПВП.

3. Неспецифические эффекты (присущи некоторым В-АБ и непосредственно не связаны с блокадой β-адренорецепторов):

• блокада калиевых каналов кардиомиоцитов (свойства антиаритмических препаратов III класса). Этот эффект характерен лишь для нипрадиола и соталола;

• блокада натриевых каналов (свойства антиаритмических ЛС I класса). Это относится к БАБ, оказывающих прямое действие на мембраны кардиомиоцитов (пропранолол, ацебутолол, нипрадиол, пиндалол, оксипренолол).

Второстепенные фармакодинамические эффекты β-адреноблокаторов.

1. Эффекты, связанные с блокадой β-адреноблокаторов:

• торможение секреции ренина юкстагломерулярных аппаратом почек;

• торможение образования ангиотензина II в сосудистой стенке;

• стимуляция образования простациклина эндотелием сосудистой стенки;

• усиление секреции предсердного натрийуретического фактора в ответ на физическую нагрузку;

• усиление моторики ЖКТ;

• нарушение опорожнения мочевого пузыря (этот эффект нежелателен у больных с гиперплазией предстательной железы, но полезен при лечении недержания мочи, особенно вызванного психоэмоциональным стрессом);

• уменьшение секреции сальных желез (уменьшается слезоотделение);

• уменьшение накопления ионов кальция в ишемизированных кардиомиоцитах (предполагается, что отчасти этим эффектом объясняется кардиопротективное действие БАБ в остром периоде инфаркта миокарда).

2. Неспецифические эффекты: торможение агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана А2 (эти эффекты наблюдаются только при длительном применении пропранолола, метопролола, тимолола).

Показания к применению:

• молодой и средний возраст с АГ (также эффективны у больных пожилого возраста);

• признаки гиперсимпатикотонии (тахикардия, высокое пульсовое давление, гиперкинетический синдром);

• сопутствующая ИБС и инфаркт миокарда;

• сопутствующая предсердная и желудочковая экстрасистолия;

• высокая активность ренина;

• гипертиреоз;

• АГ и беременность;

• АГ и постоянная форма мерцательной аритмии;

• мигрень;

• сопутствующая дисфункция левого желудочка и хроническая сердечная недостаточность (ФК II-III).

Противопоказания: 

• синусовая брадикардия или СССУ;

• атриовентрикулярная блокада выше I степени;

• кардиогенный шок;

• бронхиальная астма или ХОБЛ;

• индивидуальная переносимость БАБ, в т.ч. аллергия.

Относительные противопоказания:

• сахарный диабет;

• нарушения периферического кровообращения;

• выраженная хроническая сердечная недостаточность (ФК IV).

Побочные действия бета-адреноблокаторов:

• ухудшение насосной функции сердца с появлением (или усилением) симптомов хронической сердечной недостаточности;

• брадикардия или блокады сердца;

• артериальная гипотония;

• психоэмоциональные расстройства;

• диспептический синдром;

• периферическая вазоконстрикция;

• снижение  гликогенолиза;

• синдром отмены;

• нарушение липидного обмена;

• мышечная слабость, снижение толерантности к нагрузке;

• импотенция и снижение либидо;

• ухудшение функции почек вследствие снижения перфузии;

• уменьшение продукции слез;

• гипотрофия плода.

10.Бронхорасширяющие средства (синонимы: бронходилататоры, бронхолитические средства, бронхолитики) — лекарственные средства разных фармакологических классов, объединяемые в одну группу по общей для них способности устранять бронхоспазм, действуя на тонус бронхиальных мышц и различные звенья его регуляции. В эту группу не включают средства, бронхорасширяющий эффект которых обусловлен действием на вызывающие бронхиальную обструкцию патологические процессы, например, на воспаление, аллергию (глюкокортикоиды, кетотифен и др.).

Тонус бронхиальных мышц формируется балансом констрикторных влияний (через аденозиновые и м-холинорецепторы бронхов) и дилатирующих — главным образом через цАМФ, количество которого в бронхиальных мышцах определяется соотношением его синтеза (стимулируемого возбуждением ₂-адренорецепторов) и распада под влиянием фосфодиэстеразы. Соответственно Б. с. представлены в основном препаратами трех следующих групп: 1) ₂-адреномиметики, 2) м-холинолитики, 3) производные ксантина — миотропные спазмолитики, блокирующие бронхоконстрикторные эффекты аденозина и ингибирующие фосфодиэстеразу.

Адреномиметики составляют наибольшее число препаратов, используемых в качестве Б. с. Применяются и неизбирательные+-адреномиметики адреналин (для купирования приступа удушья) и эфедрин, и влияющие на ₁+₂-адренорецепторы изадрин и орципреналин (см. Адреномиметические средства), но ведущее место среди препаратов этой группы занимают селективные ₂-адреностимуляторы гексопреналин, сальбутамол, савентол, сальметерол, тербуталин, фенотерол, формотерол. В отличие от эфедрина и изадрина, селективные ₂-адреномиметики при правильном их применении в дозах, устраняющих бронхоспазм, значительно меньше изменяют частоту пульса, АД и другие функции, связанные с возбуждением₁- и ₁-адренорецепторов (см. Рецепторы). Селективность бронхорасширяющего действия дополнительно повышается применением этих средств в форме дозированных ингаляций их аэрозолей из баллонов или порошка из специальных распылителей (спинхалер, турбухалер), что ограничивает общую резорбцию адреномиметика, но при неправильном проведении ингаляций всасывание его из полости рта может значительно ослабить это преимущество. С повышением дозы селективность действия всех препаратов уменьшается. Общими противопоказаниями к применению Б. с. из группы адреномиметиков являются возраст до 2 лет, тахикардия, экстрасистолия, аортальный стеноз, глаукома, гипертиреоз, нестабильный сахарный диабет, первый триместр беременности.

Гексопреналин (ипрадол) — таблетки по 0,5 мг, дозированный аэрозоль для ингаляций (1 доза — 0,25 мг), ампулы по 2 мл (5 мг), сироп для детей (0,125 мг в 5 мл). Применение: 1—2 ингаляции или 1—2 таблетки внутрь до 3 раз в день; у детей — по прилагаемой схеме в зависимости от возраста.

Сальбутамол (вентолин, саламол и др.) — таблетки по 2 и 4 мг(препарат пролонгированного действия вольмакс — по 4 и 8 мг), порошок для ингаляций из спинхалера (1 доза — 0,2 или 0,4 мг), дозируемый аэрозоль (1 доза — 0,1 мг), растворы для ингаляций и инъекций (1 мг в 1 мл). Ингалируют препарат по 1—2 вдоха (эффект проявляется через 5—10 мин) не более 6 раз в сутки; внутрь применяют по 8—16 мг в сутки. Сальбутамол считается высоко селективным ₂-адреностимулятором, однако тахикардия и тремор при передозировке встречаются на практике нередко; возможны также головная боль, тошнота, рвота. Входит в состав комбинированных препаратов «Тео-Астахалин», «Комбивент» (см. ниже).

Савентол (сальтос) — производное сальбутамола; отечественный препарат пролонгированного действия (до 7—9 ч) в форме таблеток с постепенным, как у вольмакса, осмотически управляемым высвобождением действующего вещества (6 мг) в желудочно-кишечном тракте из ядра таблетки. Применение: по 1 таблетке 2 раза в сутки.

Сальметерол (сальметер, серевент) — самый селективный агонист₂-адренорецепторов бронхов, снижающий также выделение лаброцитами гистамина, лейкотриенов, простагландина D₂, способствующих бронхоконстрикции у больных бронхиальной астмой. Выпускается в форме дозируемого аэрозоля (1 доза — 25 или 50 мкг). Бронхорасширяющий эффект проявляется через 5—10 мин после ингаляции и длится до 12 ч в связи с особенностями строения молекулы сальметерола, активная часть которой долго взаимодействует с рецептором, благодаря глубокому проникновению другой ее части в гидрофобную область клеточной мембраны. Применение: по 1—2 ингаляции 2 раза в сутки. Сальметерол гидролизируется в печени и медленно (до 170 ч) элиминируется из организма через желудочно-кишечный тракт (около 60%) и почками. Несмотря на высокую селективность препарата, тахикардия и тремор, как признаки передозировки, наблюдаются в 2—3% случаев при ингаляциях по 50 мкг и в 7—8% — при ингаляциях по 100 мкг.

Тербуталин (бриканил) — таблетки по 2,5 и 5 мг, раствор для инъекций (ампулы — 0,5 мг в 1 мл), порошок для ингаляций в турбухалере (1 доза — 0,5 мг), дозируемый аэрозоль (1 доза — 0,25 мг). После ингаляции препарата бронхорасширяющий эффект развивается через 5—10 мин и длится до 4—4¹/₂ ч. Применение: 1—2 вдоха аэрозоля до 4 раз в сутки; внутрь— по 2,5—5 мг до 3 раз в сутки.

Фенотерол (беротек) чаще других селективных ₂-адреномиметиков вызывает ₁-адренергические эффекты, приближаясь в этом действии к орципреналину. Выпускается в таблетках (5 мг), концентрированных растворах для инфузии, дозированных порошках (0,2 мг) и дозируемых аэрозолях (1 доза — 0,1 или 0,2 мг) для ингаляций. бронхорасширяющий эффект развивается через 5 мин после ингаляции и длится до 6—8 ч.

Формотерол в связи с особенностями химического строения оказывает продолжительный бронхорасширяющий эффект (от 8 до 12 ч) после приема как внутрь (таблетки по 20, 40 и 80 мг), так и в ингаляциях (дозируемый аэрозоль по 12 мкг). По некоторым данным, формотерол уменьшает высвобождение биологически активных веществ из лаброцитов и базофилов, повышает мукоцилиарный клиренс, способен усиливать эффект ингибиторов МАО и трициклических антидепрессантов.

м-Холинолитики имели ограниченное применение в качестве Б. с. из-за неблагоприятного влияния на мукоцилиарный клиренс и иных проявлений генерализованной блокады м-холинорецепторов (тахикардия, мидриаз, сухость во рту и т.д.), включая центральные холинолитические эффекты. Основными показаниями к их использованию были бронхоспазм, вызванный применением -адреноблокаторов или отравлением веществами холиномиметического действия, либо выраженный индивидуальный бронходилатирующий эффект атропина, выявляемый у больного при проведении фармакологических тестов. При этом предпочтение отдавалось применению метацина, не проникающего через гематоэнцефалический барьер (см. Холиноблокирующие средства), или ингаляционному способу введения атропина (мелкодисперсного аэрозоля), если отсутствовали основные противопоказания — глаукома, задержка мочеиспускания (в частности, при аденоме предстательной железы), тахикардия, трудное отхождение вязкой мокроты.

Более широкое использование в качестве Б. с. получили вновь созданные м-холинолитики, не проникающие в ц.н.с. и практически лишенные резорбтивного действия при ингаляционном применении из-за плохого всасывания. К ним относятся ипраториум бромид (изопропиловый дериват атропина) и близкий к нему по химическому строению отечественный препарат тровентол.

Ипраториум бромид (атровент) — дозируемый аэрозоль (1 доза — 0,02 мг) и дозированный порошок (0,2 мг в капсуле) для ингаляций. Бронхорасширяющий эффект после ингаляции развивается медленно (в течение 30 мин), достигает максимума через 2 ч и продолжается около 6 ч. Препарат эффективен как при бронхоспазме (особенно рефлекторном) у больных бронхитом, так и при простом приступе бронхиальной астмы. Нежелательные эффекты практически отсутствуют; возможны жалобы на некоторую сухость и горький вкус во рту. отмечены преимущества использования препарата у пожилых больных. При попадании аэрозоля в глаза возможны нарушения аккомодации и повышение внутриглазного давления  (у страдающих глаукомой). Применение: ингаляции по 1—2 дозы до 3 раз в сутки.

Тровентол (трувент) — дозируемый аэрозоль для ингаляций (1 доза — 0,04 или 0,08 мг). По своим свойствам и действию аналогичен атровенту.

Производные ксантина являются неконкурентными лигандами аденозиновых рецепторов А₁ и А₂. Они повышают активность А₂-рецепторов (сниженную при бронхиальной астме) и блокируют опосредующие бронхоконстрикцию А₁-рецепторы. Этот эффект дополняется ингибицией фосфодиэстеразы, что ведет к накоплению в клетках цАМФ (как и при применении -адреномиметиков) и бронходилатации. Кроме того, производные ксантина возбуждают ц.н.с., дыхательный центр, улучшают нарушенную сократимость диафрагмальной мышцы, усиливают выход из надпочечников адреналина, повышая уровень -адренергических процессов в организме, тормозят выделение лаброцитами медиаторов аллергии. Улучшают капиллярное кровоснабжение головного мозга, увеличивают работу сердца (одновременно расширяя коронарные артерии) и его потребность в кислороде, усиливают диурез.

В качестве Б. с. используются главным образом теофиллин (в разных лекарственных формах) и его производные (дипрофиллин). Различают короткодействующие препараты этой группы (эуфиллин, дипрофиллин, теофиллин в порошке) и препараты теофиллина пролонгированного действия. Все они метаболизируются в печени и выводятся (частично в неизменном виде) почками; проникают через плаценту и в грудное молоко. В случае передозировки могут вызвать тошноту, рвоту, возбуждение, судороги, желудочковую экстрасистолию. Общими противопоказаниями к их применению являются эпилепсия, экстрасистолия, острый инфаркт миокарда, субаортальный стеноз, гипертиреоз, беременность, период грудного вскармливания ребенка. С осторожностью их применяют у детей, у больных язвенной болезнью, при нарушении функций печени и почек, а также на фоне применения сердечных гликозидов (суммация аритмогенного действия).

Эуфиллин — препарат теофиллина в сочетании с 1,2-этилендиамином, способствующим растворимости теофиллина в воде. При приеме внутрь он раздражает желудок и хуже всасывается, чем теофиллин (всасывание улучшается при приеме препарата в спиртовом растворе), но водорастворимость позволила создать формы для парентерального введения. Выпускается в таблетках по 0,15 г, в виде 2,4%-го р-ра в ампулах по 10 мл для внутривенного введения и 24%-го р-ра в ампулах по 1 мл (содержащих в препарате «диафиллин» также 0,01 ганестезина) — только для внутримышечного введения. Используют эуфиллин главным образом внутривенно (медленно) для купирования бронхоспазма. Бронхорасширяющий эффект проявляется в первые 10 мин после введения и продолжается 2—4 ч. Внутримышечное применение несущественно изменяет продолжительность действия.

Дипрофиллин, или 7-(2,3-диоксипропил)-теофиллин, выпускается в таблетках по 0,2 г, в виде 10%-го р-ра в ампулах по 5 мл для внутримышечного введения (для медленного внутривенного введения содержимое ампулы разводят в 15 мл воды для инъекций) и в форме ректальных свечей по 0,5 г. В отличие от эуфиллина препарат не раздражает ткани и может использоваться для профилактики бронхоспазма днем (прием внутрь) и ночью (применение в свечах).

Теофиллин — алкалоид, содержащийся в кофе, листьях чая и получаемый синтетически. Выпускается порошком и в свечах (по 0,2 г). Умеренно раздражает слизистые оболочки. При приеме внутрь быстро всасывается; бронхорасширяющий эффект проявляется примерно через 30 мин, достигает максимума через 90—120 мин и длится 3—4 ч. Для профилактики бронхоспазма применяется в разовой дозе 2,5—3 мг/кг массы тела до 4 раз в сутки (на первый прием рекомендуется «насыщающая» доза из расчета 4—5 мг/кг). В форме ректальных свечей теофиллин всасывается быстрее, бронходилатация наступает раньше, но повышается опасность передозировки. Теофиллин входит в состав комбинированных препаратов «Тео-Астахалин», «Теофедрин-Н» и др. (см. ниже).

Препараты теофиллина пролонгированного действия в большинстве своем созданы на принципе сочетания действующего вещества с биорастворимыми полимерами. Последние обеспечивают медленное высвобождение и всасывание теофиллина в желудочно-кишечном тракте. Предложено боле 20 таких препаратов в таблетках или капсулах, однократный прием которых создает и поддерживает терапевтическую концентрацию теофиллина в крови в течение 8—12 ч (вентакс — капсулы по 0,1, 0,2 и 0,3 г; ретафил — таблетки по 0,2 и 0,3 г; теобиолонг — таблетка по 0,1 г; теопэк — таблетка по 0,3 г; теотард — таблетки по 0,1, 0,2 и 0,3 г; и др.) или почти суток (теодур-24 — капсулы по 1,2 и 1,5 г; унифил — таблетки по 0,2 и 0,4 г; эуфилонг — капсулы по 0,25 и 0,375 г; и др). Для круглосуточного обеспечения бронхорасщиряющего эффекта эти препараты применяют соответственно 2 или 1 раз в сутки.

10.М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ В ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИИ

М-холиноблокаторы блокируют М-холинорецепторы. 2 группы 1. Неселективные (атропин ,платифиллин) не испол из-за системного действия 2.Селективные избирательно блокируют М1ХР желудка,снижают его секреторную и моторную функцию,не влияя на рецепторы других органов(пирензепин, гастрозем,пирен).

Пирензепин: подавляет секрецию соляной кислоты,но не блокирует секрецию защитной слизи и ферментов,улучшает микроциркуляцию в СО желудка,подавляет интрагастральный протеолиз(цитопротектор),не имеет побочных эффектов как атропин пирензепин не вызывает нежелательных реакций со стороны ЦНС , поскольку, обладая преимущественно гидрофильными свойствами, не принокает через гематоэнцефалический барьер. Подавляет секрецию пепсина,но не гастрина. Несколько замедляет моторику.

Антисекреторный эффект через 2 часа,продолжается от 5 до 12 часов.

Форма выпуска и доза: Таблетки 0,025 , 0,05 г . Ампула 2 мл(10 мг).

Назначают внутрь и парентерально: внутрь по 0,05 г (50 мг) утром и вечером за 30 минут до приёма пищи; запивают небольшим количеством воды. Курс лечения не менее 4-х недель (4—8 недель) без перерыва. При быстром субъективном улучшении не следует прекращать приём препарата из-за возможности ухудшения состояния.

Внутримышечно или внутривенно препарат применяют главным образом при тяжелых формах язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, для лечения и профилактики кровотечений, эрозий и изъязвлений. Вводят внутримышечно и внутривенно (медленно) по 10 мг (1 ампула) каждые 8—12 часов. При болезни Золлингера—Эллисона дозу увеличивают вдвое.После улучшения состояния (через 2—3 дня) переходят на приём препарата внутрь.

11. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Механизм действия: ИПП являются антисекреторными средствами, действующих непосредственно на протонную помпу париетальной клетки, необратимо ингибируя ее активность и обеспечивая выраженный антисекреторный эффект независимо от природы кислотостимулирующего фактора.

Фармакодинамика и фармакокинетика. Максимальное подавление желудочной секреции ИПП отмечается на 5–7-й день приема. Полное восстановление продукции соляной кислоты после прекращения приема ИПП наблюдается на 2–4-й день. На сегодняшний день ингибиторы протонной помпы остаются единственным классом антисекреторных лекарственных средств, способных удерживать рН 4 и выше в желудке в течение 18 ч на протяжении суток при различных дозах ЛС.

Режим дозирования (1–2 разовые дозы): омепразол 20–40 мг/сут рer оs(40–80 мг внутривенно), лансопразол 30–60 мг/сут рeros, пантопразол 40–80 мг/сут peros(40–80 мг внутривенно), рабепразол 20–40 мг/сут peros, эзомепразол 20–40 мг/сут рeros (40–80 мг внутривенно), декслансопразол 30–60 мг/сут рeros. Все ЛС принимаются один (утром натощак) или два раза в сутки (утро, вечер).

Ингибиторы протонного насоса обладают общими для всех препаратов чертами:

• похожий механизм действия, главным звеном которого является блокирование Н+/К±АТФазы;

• быстрое всасывание в двенадцатиперстной и других отделах тонкой кишки;

• неустойчивость к воздействию кислого содержимого желудка;

• высокие уровни активации в кислой среде;

• короткий период полувыведения (T_1/2): не более 1 — 1,7 часа (который может быть несколько больше при почечной недостаточности);

• увеличение эффективности некоторых неустойчивых в кислой среде препаратов за счёт подъёма уровня рН в желудке;

• риск осложнений после лечения ИПП у беременных, а также у родившихся у них детей;

• врождённая или приобретённая резистентность к препаратам у части (до 10 %) пациентов;

Показания :

• гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ)

• язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки

• синдром Золлингера-Эллисона

• повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПСВ)

• болезни и состояния, при которых показана эрадикация Helicobacter pylori.

Противопоказания: гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, детский возраст (до 14 лет).

12.ЛИНКОЗАМИДЫ

группа антибиотиков, в которую входят природный антибиотик линкомицин и его полусинтетический аналог клиндамицин. Обладают бактериостатическими или бактерицидными свойствами в зависимости от концентрации в организме и чувствительности микроорганизмов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ:Действие обусловлено подавлением в бактериальных клетках синтеза белка. Связывает нуклеотидную субъединицу 23S большой субъединицы бактериальной рибосомы 50S и приводит к преждевременной диссоциации комплекса пептидил-тРНК с рибосомы.

Линкомицин плохо всасывается из ЖКТ, биодоступность при приёме до еды составляет 30 %, после еды 5 %. Биодоступность клиндамицина значительно выше (90 %) и не зависит от приёма пищи.

Фармакокинетика: Высокие концентрации линкозамидов отмечают в мокроте, жёлчи, плевральной жидкости, костях и суставах. Препараты плохо проникают через ГЭБ, метаболизируются в печени, выводятся преимущественно через ЖКТ. Период полувыведения линкомицина равен 4—6 ч., клиндамицина 2,5—3 ч., увеличивается при тяжёлых нарушениях функции печени.

Показания: эробные грамположительные кокки: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (продуцирующие и колонии, не продуцирующие пенициллиназу), стрептококки, пневмококки. Анаэробные грамотрицательные бациллы: виды Bacteroides, включая: группа B. fragilis, группа P. melaninogenicus (B melaninogenicus), виды Fusobacterium. Анаэробные грамположительные неспорообразующие бациллы: Propionibacterium, Eubacterium, Actinomyces, включая A. Israelii. Анаэробные и микроаэрофильные грамположительные кокки: виды Peptococcus, виды Peptostreptococcus, микроаэрофильные стрептококки, Сlostridia, включая С. perfringens, другие виды Clostridia. C. sporogenes и C. tertium часто резистентных, поэтому необходимо проводить тесты на чувствительность.

Противопоказания : миастения, бронхиальная астма, Гиперчувствительность (в т.ч. к линкомицину), указания в анамнезе на регионарный энтерит, язвенный колит или антибиотикоассоциированный колит.

Категория действия на плод по FDA — B.

Способ применения и дозы

Режим дозирования и продолжительность курса лечения определяются индивидуально с учетом показаний, тяжести течения инфекции, чувствительности возбудителя. 1 капусула 150 мг Внутрь, взрослым — 150–450 мг каждые 6–8 ч, детям — 8–25 мг/кг/сут в 3–4 приема.

В/м или в/в капельно 300 мг 2 раза в день, при тяжелых инфекциях — до 1,2–4,8 г/сут (2–4 введения), детям — 10–40 мг/кг/сут (3–4 введения).

Клиндамицин форма выпускаВ капсулах, содержащих по 0,3 г, 0,15 г и 0,075 г клиндамицина гидрохлорида (75 мг - для малышей); 15% раствор клиндамицина фосфата (по 150 мг в 1 мл); в ампулах по 2; 4 и 6 мл; ароматизированные гранулы (для малышей) для приготовления сиропа, содержащего по 75 мг клиндамицина гидрохлорида пальмитата в 5 мл, во флаконах по 80 мл; крем вагинальный 2% в тубах по 40 г с приложением 7 разовых аппликаторов.

13.Клинико- фармакологическая характеристика ЛС, регулирующих кишечный биоценоз и антидиарейных ЛС.

Пробиотики – живые организмы и/или вещества микробного или иного происхождения, оказывающие при естественном способе введения благоприятные эффекты на физиологические функции, биохимические и поведенческие реакции организма хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса.

Классификация пробиотиков:

• Монокомпонентные (один конкретный штамм микроба – представитель облигатной микрофлоры кишечника):

1. Бифидосодержащие (бифидумбактерин, пробифор, бифидоген)

2. Лактосодержащие (лактобактерин, диалакт)

3. Колисодержащие (колибактерин)

• Поликомпонентные – симбиотики (несколько штаммов облигатной микрофлоры

1. Бифидобактерин+лактобактерии (линекс)

2. Бифидобактерии + колибактерии (бификол)

3. Лактобактерии + термофильный стрептококк (йогулакт)

Согласно инструкции Йогулакта, пробиотические бактерии обладают следующими свойствами:

• Принимают активное участие в синтезе витаминов, таких как аскорбиновая кислота, витамины группы К, В, что ведет к повышению устойчивости организма к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды;

• Способствуют активизации процесса выработки молочной кислоты в кишечнике, что позволяет сместить рН в кислую сторону и оказать угнетающее воздействие на рост патогенных, условно патогенных бактерий;

• Принимают участие в метаболизме пигментов, желчных кислот;

• Способствуют стимуляции иммунной системы организма, синтезу веществ с антимикробной активностью;

• Оказывают противоаллергическое действие.

• Комбинированные – облигатные бактерии + иммуномодулирующие вещества (лизоцим, компл. Поливалентный иммуноглобулин: бифилиз, кипацид, аципол.

• Пробиотики –антагонисты (препараты конкурентного д-я, не облигатные): энтерожермина, энтерол, бактисубтил, споробактерин)

Энтерожермина – продуцирует антибактериальную субстанцию сем. Бактериоцинов в отношении St. Aureus, C. difficile, патогенных штаммов Enterococcus faecium, рота- и аденовирусов.

• Метаболические пробиотики (содержат короткоцепочечные жирные кислоты): хилак форте, гастрофарм, биофлор.

Хилак форте регулирует равновесие кишечной микрофлоры и нормализует ее состав. Благодаря содержанию в составе Хилак форте продуктов обмена нормальной микрофлоры, препарат способствует восстановлению нормальной микрофлоры кишечника биологическим путем и позволяет сохранить физиологические и биологические функции слизистой оболочки кишечника.

Входящие в состав Хилак форте биосинтетическая молочная кислота и ее буферные соли восстанавливают нормальное значение кислотности в желудочно-кишечном тракте независимо от того, страдает ли пациент от повышенной или пониженной кислотности. На фоне ускорения развития нормальных симбионтов кишечника под действием Хилака форте нормализуется естественный синтез витаминов группы В и К. Содержащиеся в Хилак форте короткоцепочечные летучие жирные кислоты обеспечивают восстановление поврежденной микрофлоры кишечника при инфекционных заболеваниях ЖКТ, стимулируют регенерацию эпителиальных клеток кишечной стенки, восстанавливают нарушенный водно-электролитный баланс в просвете кишки.

Имеются данные о том, что Хилак форте усиливает защитные функции организма благодаря стимуляции иммунного ответа.

При применении Хилака форте отмечается ускорение выведения сальмонелл у грудных детей после сальмонеллезного энтерита, что обусловлено стимуляцией роста ацидофильной анаэробной кишечной флоры и ее последующим антогонистическим воздействием на сальмонеллы.

• Синбиотики (пробиотик + пребиотик): линекс форте (+инулин).

• Капсулы Линекс форте содержат Lactobacillus acidophilus (LA-5) и Bifidobacterium animalis subsp. lactis (ВВ-12). Оба штамма молочнокислых бактерий являются нормальными представителями микрофлоры кишечника человека.

• Существует несколько мощных механизмов, с помощью которых штаммы LA-5 и ВВ-12 оказывают характерное защитное и терапевтическое воздействие.

• Они ингибируют рост патогенных бактерий за счет:

• • снижения pH в желудочно-кишечном тракте (в результате способности LA-5 вырабатывать молочную кислоту, а ВВ-12 - помимо молочной кислоты производить также уксусную и янтарную кислоты);

• • выработки метаболитов, токсичных для патогенных бактерий (продукция Н₂0₂);

• • выработки антибактериальных веществ, бактерионов (LA-5 продуцирует ацидоцин, который является бактериоцином широкого спектра действия, ингибирующим рост бактерий и грибов);

• • конкуренции с патогенными бактериями за питательные вещества;

• • блокирования адгезивных рецепторов, что препятствует колонизации других, потенциально патогенных, микроорганизмов.

• Они также стимулируют специфическое и неспецифическое звено иммунной системы. Нарушение равновесия кишечной микрофлоры (например, при вирусных и бактериальных желудочно-кишечных инфекциях, при применении антибиотиков широкого спектра действия и химиотерапии, облучении органов брюшной полости и малого таза, в дальних путешествиях) или задержка развития постоянной флоры у младенцев могут вызывать расстройства пищеварения (такие как метеоризм, диарея и запор).

Пребиотики – группа веществ природного или синтетического происхождения, способных оказывать благоприятный эффект на организм человека через стимуляцию роста и/или активности представителей симбионтной микрофлоры организма. Пребиотическим эффектом обладают:

• Олигосахариды (лактулоза)

• Моносахариды (рафиноза, сод. в бобовых)

• Пищевые волокна (целлюлоза)

• Полисахариды (пектины, камеди, инулин)

• Растительные и микробные экстракты (дрожжевой, морковный, картофельный, рисовый)

• Аминокислоты

• Антиоксиданты

• Ненасыщенные жк (эйкозапентаеновая к-та)

Лактулоза: в природе такого дисахарида нет, поэтому поступая неизмененной в толстую кишку, она становится субстратом для роста молочно-кислых бактерий.

Мукофальк Фармакологическое действие:  Мукофальк – растительное слабительное средство. Семена подорожника, которые входят в лекарственное средство, содержат гидрофильные волокна. В желудочно-кишечном тракте гидрофильные волокна впитывают воду и набухают. Волокна семян подорожника способны впитать такое количество воды, которое в 40 раз больше их собственной массы. После набухания происходит повышение объема содержимого кишечника, а также наблюдается размягчение кала. Волокна стимулируют перистальтические движения кишечника, что облегчает выведение каловых масс. Из ЖКТ не всасывается в кровь. Показания к применению:  - Хронические запоры, - болезни и состояния, лечение которых должно сопровождаться легкой дефекацией (геморрой, анальная трещина, беременность, послеоперационный период после хирургических вмешательств на прямой кишке), - диарея различной этиологии, - синдром раздраженного кишечника.

Этиологическое лечение диареи: антибиотики (фторхинолоны, интетрикс, нифуроксазид)

Фармакологическое действие:  К нифуроксазиду чувствительно большинство возбудителей, вызывающих кишечные болезни: сальмонелла, стафилококк, энтеробактер, кишечная палочка, клебсиелла, шигелла, йерсинии, холерный вибрион. Неактивен он только в отношении псевдомонад и некоторых штаммов протея. Препарат может действовать как бактериостатически, так и бактерицидно, этот эффект дозозависимый. Механизм действия Нифуроксазида основан на угнетении активности фермента дегидрогеназы и нарушении синтеза протеинов клетками бактерий. В средних дозах препарат не подавляет рост нормальной микрофлоры кишечника, не вызывает появление штаммов бактерий, устойчивых к действию противомикробных средств. В случае если кишечная инфекция вызвана вирусами, Нифуроксазид предупреждает присоединение вторичной инфекции. Нифуроксазид не абсорбируется в желудке, создавая тем самым высокую концентрацию активного вещества в кишечнике. Благодаря особенностям фармакокинетики препарата, он не оказывает системного действия (в кровь попадает в незначительных количествах), выводится с калом. Показания к применению:  - лечение диареи, вызванной чувствительной к препарату инфекцией; - комплексная терапия хронических колитов и энтероколитов; - профилактика инфекций при полостных операциях; - лечение дисбактериоза кишечника.

Симптоматическое лечение диареи:

1. Средства, подавляющие перистальтику кишечника: лоперамид (имодиум), дифеноксилат (реасек).

Фармакологическое действие лоперамида: Препарат оказывает противодиарейное (противопоносное) действие. Снижает тонус и моторику кишечника за счет ингибирования (подавления) высвобождения ацетилхолина и простагландинов, повышает тонус анального сфинктера (круговой мышцы, сжимающей заднепроходное отверстие.

2. Вяжущие и обволакивающие средства: танин и смекта.

Танин Фармакологическое действие:Противовоспалительное средство для местного применения, оказывает также вяжущее, комплексообразующее и дезинтоксикационное действие. Вяжущее действие обусловлено способностью вызывать осаждение белков с образованием плотных альбуминатов, которые при нанесении на слизистые оболочки или раневую поверхность вызывают частичное свертывание белков слизи или раневого экссудата и приводят к образованию пленки, защищающей от раздражения чувствительные нервные окончания подлежащих тканей. Противовоспалительное действие обусловлено местным сужением сосудов, ограничением секреции, уплотнением клеточных мембран и снижением болевых ощущений.

Смекта лекарственное средство природного происхождения. Смекта — это двойной силикат алюминия и магния.  Благодаря стереометрической структуре и высокой пластической вязкости Смекта обладает высокой обволакивающей способностью относительно слизистой оболочки ЖКТ. Смекта путем взаимодействия с гликопротеинами слизистой оболочки повышает резистентность слизи к раздражителям. Смекта, благодаря влиянию на барьерную функцию слизистой оболочки пищеварительной системы и высокой способности к связыванию защищает слизистую оболочку ЖКТ.

3. Адсорбирующие средства: активированный уголь, карболен, белый уголь, белосорб, полифепан, энтеросгель)

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Препарат обладает высокой сорбционной активностью и неспецифическим детоксикационным действием.

В просвете ЖКТ Полифепан связывает и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, яды, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены. Препарат сорбирует также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в т.ч. билирубина, холестерина, мочевины, метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза. Полифепан не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 

4. Миотропные спазмолититки: папаверин, дротаверин – изредка применяются при поносах, но значительно чаще при коликах. Ношпа действует сильнее и быстрее папаверина.

14. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС

Классификация: 1) по химическому строению

• Карбоновые кислоты:

• Производные салициловой кислоты: аспирин

• Произв. Уксусной кислоты: индометацин, диклофенак, кеторолак, этодолак.

• Пропионовой к-ты: ибупрофен, кетопрофен, напроксен.

• Никотиновой к-ты: нифлумовая к-та

• Энолиновые к-ты:

• Пиразолоны: фенилбутазон

• Оксикамы: пироксикам, мелоксикам, лорноксикам, теноксикам

• Коксибы: целекоксиб, рофекоксиб.

• Другого химического строения:

• Сульфонанилиды: нимесулид

• Алканоны: набуметон

2. по селективности влияния на ЦОГ: преимущественные ингибиторы ЦОГ2: нимесулид, мелоксикам, набуметон, этодолак, селективные ингибиторы ЦОГ2: коксибы. Остальные – неселективные ингибиторы ЦОГ.

Противовоспалительное действие – угнетение синтеза ПГ за счет ингибирования ЦОГ в периферических тканях и ЦНС. ПГ – медиаторы воспаления, сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли и повышают чувствительность гипоталамического центра регуляции к пирогенам.

Жаропонижающее действие обусловлено снижением синтеза ПГ в ЦНС, которые возбуждают центр терморегуляции в гипоталамусе. Кроме того , ингибируется ИЛ-11, который высвобождается из макрофагов во время воспаления. Теплоотдача увеличивается из-за расширения периферических сосудов и повышенная температура тела снижается.

Анальгетический эффект зависит от противовоспалительного. Так как воспалительная реакция в периферических тканях сопровождается экссудацией, давлением на болевые рецепторы и их стимуляцию, то торможение воспаления будет уменьшать боль.

Антиагрегантный эффект: ингибирование синтеза тромбоксана А2.

15. Клинико-фармакологическая характеристика нитратов и нитратоподобных ЛС

Нитраты имеют широкое применение в качестве антиангинальных средств при различных формах ИБС (стенокардия, инфаркт миокарда и др.). В основе лечебного эффекта нитратов (нитровазодилататоров) лежит способность субстратно увеличивать содержание оксида азота, являющегося эндотелиальным релаксирующим фактором. Этот фактор стимулирует гуанилатциклазу, увеличивает содержание циклического гуанозинмонофосфата внутри клетки и, в итоге, вызывает вазодилатацию. К нитровазодилататорам относят органические нитраты, а также сиднонимины (молсидомин) и другие донаторы оксида азота (амилнитрит). Наиболее распространены в клинической практике органические нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). В последнее время не только разработаны новые соединения и лекарственные формы органических нитратов, в т.ч. пролонгированного действия, но и уточнены и расширены показания к их применению, в частности, при сердечной недостаточности, разработаны объективные методы оценки их эффективности и способы преодоления толерантности. Лекарственные формы нитратов обеспечивают проникновение действующего вещества в кровоток через слизистую оболочку полости рта (таблетки, пластинки, аэрозоли), после приема внутрь (таблетки, капсулы для приема внутрь), трансдермально, т.е. при аппликации на кожу (мази, пластыри, диски) или используются для инъекций.

Антиангинальный эффект нитратов обусловлен перестройкой гемодинамики, связанной с общим сосудистым действием препарата, расслаблением под его влиянием гладких мышц периферических сосудов, особенно с его венодилатирующим влиянием. Под влиянием нитроглицерина уменьшается венозный приток крови к сердцу, снижается давление в правом предсердии, в системе легочной артерии, а также уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. В результате происходит разгрузка миокарда, уменьшается его напряжение по преодолению сопротивления выброса крови, снижаются энергетические затраты и потребность в кислороде. Происходящее снижение кардиального напряжения и коронаролитическое действие способствуют восстановлению кровотока по мелким сосудам миокарда, улучшению кровотока в эпикардиальных коронарных артериях. Наряду с уменьшением ишемии постепенно исчезает болевая импульсация от ишемического очага и прекращается болевой синдром. Действие нитратов не ограничивается влиянием на коронарные сосуды, они вызывают расширение других кровеносных сосудов (сосудов мозга, периферических сосудов, сосудов брюшной полости). Прием нитратов может модулировать фибринолиз, изменяя соотношение в плазме между двумя основными компонентами этой системы — тканевым активатором плазминогена и его ингибитором, что может быть как следствием изменения гемодинамики, так и результатом ингибирующего влияния NO на агрегацию и адгезию тромбоцитов.

Помимо использования нитратов как препаратов выбора для начального лечения большинства больных стенокардией (купирование и профилактика приступов), обосновано их назначение больным с изменяемым порогом возникновения ишемической боли, так как они предотвращают прерывистую коронарную вазоконстрикцию, при вазоспастической стенокардии. С целью купирования и для профилактики прогнозируемого приступа стенокардии чаще используются лекарственные формы нитратов, всасывающиеся в полости рта. Из препаратов, принимаемых внутрь, наибольшей эффективностью обладают ретардированные формы нитросорбида и его метаболита. Основным показанием для регулярного приема ретардированной формы нитросорбида является часто рецидивирующая в течение суток стенокардия покоя. Эпизодический прием (преимущественно 1 раз в сутки) рекомендуется для профилактики приступов стенокардии или сердечной астмы, возникающих ночью. С этой же целью могут быть использованы трансдермальные формы нитратов. Регулярный прием ретардированных форм нитросорбида и 5-мононитрата показан при сердечной недостаточности с нарушением функции левого желудочка и митральной регургитацией, а также при легочной гипертензии. Инъекционная форма нитратов используется для лечения больных с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, тяжелой сердечной недостаточностью.

Из-за значительной индивидуальной вариабельности эффекта, выражающейся в существенном колебании величин эффективных доз нитратов и продолжительности действия одного и того же препарата у разных больных современные программы лечения нитратами подразумевают обязательное использование объективных методов оценки его эффективности: фармакодинамические исследования с тредмилом, парные велоэргометрии, повторное мониторирование ЭКГ по Холтеру, радиоизотопные методы исследования перфузии миокарда, стресс-эхокардиография. Наиболее часто контроль за лечением нитратами осуществляется по уровню АД, измеряемого на максимуме действия препарата (через 1 ч), и по приросту продолжительности и мощности нагрузки при проведении нагрузочных тестов, исчезновении эпизодов депрессии сегмента ST при мониторировании ЭКГ, а также по субъективной переносимости.

Частыми побочными эффектами нитратов являются головная боль, возникающая обычно в начале лечения, и тахикардия. Уменьшение дозы, изменение пути введения препарата или применение анальгетиков, ментола или валидола в ряде случаев уменьшают выраженность головной боли. Еще один распространенный побочный эффект — постуральная гипотензия, проявляющаяся головокружением, слабостью и даже кратковременной потерей сознания. Метгемоглобинемия, а также тяжелое отравление нитратами встречаются в основном у детей младшего возраста. У части больных ИБС развивается толерантность к нитратам — состояние, при котором требуется увеличение дозы нитратов для достижения антиангинального или гемодинамического эффекта. Толерантность проявляется учащением приступов стенокардии, появлением стенокардии покоя, увеличением потребности в нитроглицерине. При этом извращается или уменьшается эффект от приема различных нитратов, а также укорачивается продолжительность их действия. Толерантность может появляться сразу после приема нескольких доз препарата и в этом случае обозначается как тахифилаксия. Ослабление действия нитратов не связано с усилением метаболизма в печени. Оно обусловлено тем, что при регулярном использовании в крови накапливаются их менее активные метаболиты, которые конкурируют с основным препаратом за участки связывания. Кроме этого развитие толерантности к нитратам может быть связано с окислением сульфгидрильных групп, расположенных в специфических участках гладкой мускулатуры сосудов, с которыми взаимодействуют нитраты, изменением активности гуанилатциклазы и уменьшением синтеза циклического ГМФ. Выраженность толерантности прямо пропорциональна дозе и частоте приема нитратов. При длительном применении лекарственных форм короткого действия ослабления их действия не наблюдается. При регулярном применении пролонгированных форм нитратов и изосорбида динитрата, особенно пластырей и мазей, риск развития толерантности значительно возрастает. Для предупреждения развития толерантности следует найти необходимую минимальную дозу препарата, которая дает гемодинамический эффект определенной выраженности. Предложены способы прерывистого применения нитратов: назначение изосорбида динитрата не 4, а 2 раза в день — утром и днем, чтобы каждые сутки в течение 8–12 ч нитраты отсутствовали в крови. Трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуют снимать с тела на ночь, создавая период, свободный от действия препарата. В случае снижения эффективности нитратов при вынужденном регулярном приеме рекомендуется прервать лечение хотя бы на 24 ч, разрешив больному только купировать приступы с помощью короткодействующего нитроглицерина. Однако при этом возможно развитие синдрома отмены, связанного с резким прекращением поступления нитроглицерина в организм. Об этом свидетельствуют приступы стенокардии, часто возникающие при внезапном прекращении внутривенной инфузии нитроглицерина. Рекомендуется также временный переход на лечение молсидомином, назначение препаратов — донаторов сульфгидрильных групп (S-ацетилцистеин, каптоприл), хотя убедительные доказательства возможности профилактики тахифилаксии с помощью каких-либо средств в настоящее время отсутствуют.

Три группы:

1. Артериолярно-венозные: нитроглицерин, изосорбида мононитрат, изосорбида динитрат, нитропруссид натрия.

2. Артериолярные вазодилятаторы: гидралазин (апрессин)

19.Группа аминогликозидов

Классификация аминогликозидов

I поколение: Стрептомицин, Неомицин, Канамицин;

II поколение: Гентамицин, Тобрамицин, Нетилмицин;

III поколение: Амикацин.

Механизм действия

АГ оказывают бактерицидное действие, которое связано с нарушением синтеза белка рибосомами. Степень антибактериальной активности аминогликозидов зависит от их концентрации. При совместном использовании с пенициллинами или цефалоспоринами наблюдается синергизм в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных микробов.

Спектр активности

Чувствительны к АГ II и III поколения: Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (E.Coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., и др.), неферментирующие Гр– палочки (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококки, кроме метициллинорезистентных штаммов. К стрептомицину и канамицину – М.tuberculosis (к амикацину лучше М.avium и другие микобактерии). К стрептомицину и гентамицину – энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза.

Устойчивы к АГ: S.pneumonia , S.maltofilia, B.cepatia, анаэробы (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Несмотря на то, что АГ in vitro активны в отношении гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Фармакокинетика

При приеме внутрь АГ практически не всасываются, поэтому применяются парентерально (кроме неомицина). После в/м введения всасываются быстро и полностью. Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0.5-1.5 часа после в/м введения.

АГ не метаболизируются, выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в моче.

Побочные эффекты:

Почки: повышенная жажда, увеличение или уменьшение количества мочи, снижение клубочковой фильтрации и повышение уровня креатинина в сыворотке крови. Факторы риска: исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицин В, полимиксин В, ванкомицин, петлевые диуретики, циклоспорин). Контроль: повторные клинические анализы мочи, определение креатинина сыворотки крови и расчет клубочковой фильтрации каждые З дня (при снижении этого показателя на 50% аминогликозид следует отменить).

Ототоксичность: снижение слуха, шум, звон или ощущение "заложенности" в ушах. Факторы риска: пожилой возраст, исходное нарушение слуха, высокие дозы, длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов. Профилактика: контроль слуха (жалобы, аудиометрия).

Вестибулотоксичность: нарушение координации движений, головокружение. Факторы риска: пожилой возраст, исходные вестибулярные расстройства, высокие дозы, длительные курсы лечения. Меры профилактики: контроль функции вестибулярного аппарата, включая проведение специальных проб.

Нервно-мышечная блокада: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), одновременное применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Помощь: в/в введение CaCl2 или антихолинэстеразных препаратов.

ЦНС: головная боль, общая слабость, сонливость, подергивание мышц, парестезии, судороги; при использовании стрептомицина возможно появление чувства жжения, онемения или парестезии в области лица и полости рта.

Аллергические реакции (сыпь и др.) встречаются редко.

Местные реакции (флебит при в/в введении) отмечаются редко.

Показания

Эмпирическая терапия (в большинстве случаев назначают в сочетании с β-лактамами, гликопептидами или др. препаратами в зависимости от предполагаемых возбудителей):

сепсис неясной этиологии; инфекционный эндокардит; посттравматические и послеоперационные менингиты; лихорадка у пациентов с нейтропенией; нозокомиальная пневмония (включая гиповентиляционную); пиелонефрит; интраабдоминальные инфекции; инфекции органов малого таза; диабетическая стопа; послеоперационные/посттравматические остеомиелиты; септический артрит.

Специфическая терапия: чума (стрептомицин); туляремия (стрептомицин, гентамицин); бруцеллез (стрептомицин); туберкулез (стрептомицин, канамицин).

Антибиотикопрофилактика: деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин или канамицин в сочетании с эритромицином).

Лекарственные взаимодействия

Нельзя смешивать в одном растворе с β-лактамными антибиотиками или гепарином вследствие несовместимости

Усиление токсических эффектов при одновременном назначении двух аминогликозидов или при их сочетании с другими нефро- и ототоксичными ЛС: полимиксином В, амфотерицином В, этакриновой кислотой, фуросемидом, ванкомицином.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВП, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость выведения аминогликозидов.

СтрептомицинПорошок для инъекций:0.25 г; 0.5 г;1.0 г; 2.0 гР-р для инъекций: 0.1 г; 0.2 г; 0.5 г

Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сут (не более 2.0 г/сут) за 1-2 приема.

Неомицин Табл. 0.1 г Табл. 0.25 г Внутрь Взрослые: по 0.5 г х 4 раза/сутки в течение 1-2 дней.

Канамицин Табл. 0.125 г, 0.25 г,Порошок для инъекций 0.5 г; 1.0 г;Р-р д/ин.5% во флак. по 10 мл и 5 мл. Внутрь Взрослые: 8-12 г в сутки за 4 приема.

Парентерально Взрослые и дети: 15 мг/кг/сутки за 1-2 приема.

Гентамицин Р-р д/ин. 0.01 г/мл; 0.02 г/мл; 0.04 г/мл; 0.06 г/мл в ампулах

Парентерально Взрослые и дети старше 1 месяца: 3-5 мг/кг/сут за 1-2-3 приема.

Амикацин Р-р д/ин. 0.1 г; 0.25 г; 0.5 г в ампулах по 2 мл. Порошок д/ин. 1.0 г во флаконах по 4 мл.

Парентерально Взрослые и дети: 15-20 мг/кг/сут за 1-2 приема.

20.Группа карбапенемов

Спектр активности

Чувствительны к карбапенемам: многие Гр+, Гр– и анаэробные микроорганизмы (МО): стафилококки (кроме метициллинорезистентных), стрептококки, включая S.pneumonia (по активности в отношении пенициллинорезистентных пневмококков карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Большинства Гр– МО семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам. В отношении энтерококков in vitro карбапенемы обладают активностью, сравнимой с таковой пенициллина, причём имипенем несколько превосходит меропенем. Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов Р.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Слабо В.сераcia. Спорообразующие и неспорообразующие (включая В.fragilis) анаэробы.

Устойчивы к карбапенемам: S.maltophilla, С.difficile. Вторичная устойчивость МО (кроме Р.аеruginosa) развивается редко. Для устойчивых МО (кроме Р.аеruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Основные показания. Препарат выбора при тяжелых госпитальных инфекциях, в том числе вызванных грамотрицательными бактериями, резистентными к цефалоспоринам III-IV поколения и фторхинолонам. Смешанные аэробно-анаэробные инфекции. Инфекции, вызванные E. coli и Klebsiella spp. с продукцией β-лактамаз расширенного спектра (средство выбора). В качестве средства эмпирической терапии: госпитальная пневмония, в том числе ВАП; легочные нагноения; абсцесс; эмпиема (средство выбора); интраабдоминальные инфекции (перитонит, абсцессы, панкреонекроз (при тяжелых инфекциях – средство выбора); гинекологические инфекции (эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс); послеоперационная раневая инфекция; диабетическая стопа; остеомиелит посттравматический или послеоперационный; тяжелый сепсис неустановленной этиологии (средство выбора); инфекции у больных с нейтропенией (средство выбора)

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При менингите проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% от уровня в плазме крови. Не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью возможно значительное замедление их элиминации. Поскольку имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций антибиотика в моче, то он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I. При проведении гемодиализа быстро удаляются из крови.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, шок. Аллергия перекрестная ко всем карбапенемам, а у 50% лиц – с пенициллинами.

Местные реакции: флебиты, тромбофлебиты.

ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях диарея, псевдомембранозный колит. Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи - применять каолин или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит - отмена карбапенема, восстановление вводно-электролитного баланса, при необходимости - назначение метронидазола или ванкомицина внутрь, нельзя использовать лоперамид.

ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Противопоказания

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин и менингите.

Имипенем Препарат вводится внутривенно в виде медленной инфузии в дозе 0,5 г 4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки; при псевдомонадных инфекциях дозу целесообразно увеличить до 1 г 4 раза в сутки.

Меропенем Препарат вводится внутривенно в виде болюса или инфузии в дозе 0,5 г 3-4 раза в сутки или 1 г 3 раза в сутки. При менингите - 2 г 3 раза в сутки или 1 г 4 раза в сутки.

Эртапенем применяется внутривенно (30-минутная инфузия). Суточная доза составляет 1 г (в одно введение).

Дорипенем (Дорипрекс) 500 мл in flac

Дорипенем – синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия. Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Показания:

внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);

осложненные интраабдоминальные инфекции;

осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.

Противопоказания:

гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам;

детский возраст до 18 лет.

21.СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МОТОРНО- ЭВАКУАТОРНУЮ ФУНКЦИЮ ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОГО ТРАКТА

Нейро-гуморальная регуляция моторики желудочно-кишечного тракта

В настоящее время выделяют несколько препаратов, воздействующих на моторику желудочно-кишечного тракта и действующих либо на верхние отделы, либо на нижние или на всем протяжении пищеварительной трубки. Механизм их действия связан с блокадой рецепторов, регулирующих функцию желудочно-кишечного тракта, или с нормализацией их взаимоотношения.

Моторика регулируется благодаря двум видам иннервации желудочно-кишечного тракта: внешней и внутренней.

Внешняя иннервация осуществляется симпатической и парасимпатической нервной системой, оказывающих антагонистическое влияние на желудочно-кишечную моторику. Симпатическая нервная система вызывает расслабление мускулатуры ЖКТ, парасимпатическая – её сокращение.

Внутренняя иннервация представлена интрамуральными (автономными) и вставочными нейронами, объединенными в подслизистое и мышечное сплетения. Мышечное сплетение (Ауэрбаховское) содержит нейроны, способные оказывать стимулирующее и ингибирующее влияние на мышечное волокно. Благодаря наличию интрамуральных нейронов в мышечном сплетении моторика ЖКТ может регулироваться автономно при полном выключении симпатической и парасимпатической системы.

Внутренняя иннервация обеспечивается действием интрамуральных нейромедиаторов. Классическими медиаторами являются:

ацетилхолин для холинергических нейронов;

серотонин для серотонинергических нейронов;

АТФ для пуринергических нейронов (пуринергическая система оказывает ингибирующее влияние на тонус гладкомышечных волокон).

Усиление моторики наблюдается при стимуляции парасимпатических (через ацетилхолин), дофаминовых и серотониновых рецепторов, ослабление – при стимуляции симпатической нервной системы и, возможно, пуринергических рецепторов

Прокинетики

Прокинетиками называют средства, оказывающие стимулирующее действие на моторику ЖКТ.

Метоклопрамид (церукал, реглан) является дериватом ортопрокаинамида. Блокирует допаминовые рецепторы в хеморецепторной триггерной зоне ствола головного мозга, вследствие чего подавляются рвотный рефлекс, тошнота, икота. Он повышает тонус нижнего сфинктера пищевода с одновременным расслаблением привратникового жома, способствует уменьшению внутрижелудочного давления, тем самым облегчается опорожнение желудка и предотвращается гастро-эзофагальный рефлюкс.

В связи с действием преимущественно на верхние отделы ЖКТ метоклопрамид показан при рефлюкс-эзофагите, язвенной болезни, дискинезиях органов брюшной полости, рвоте различного генеза. назначают препарат по 10 мг 3-4 раза в день перед едой. Внутримышечно или внутривенно вводят по 2 мл (10 мг) 2-3 раза в день.

Побочные эффекты отмечаются в виде сухости во рту, сонливости, шума в ушах, головокружения, чувства одурманивания, периферической гиперкинезии, паркинсонизма, гипотензии (или гипертензии), тахикардии, агранулоцитоза. Побочные эффекты встречаются в 15% случаев и очень часто у детей и лиц молодого возраста. Причем более тяжелые экстрапирамидные расстройства чаще отмечаются у детей и женщин. Возможна также сонливость. Церебральные побочные расстройства связаны с проникновением метоклопрамида через гемато-энцефалический барьер и воздействием на центральные рецепторные зоны.

Препарат ускоряет эвакуацию из желудка, что может уменьшить всасывание лекарственных веществ (дигоксин, циметидин) или увеличить (парацетамол, тетрациклин, леводопа, пивамициллин).

Домперидон (мотилиум) сходен по механизму действия с метоклопрамидом, но более эффективен. Плохо проникает через гемато-энцефалический барьер, однако у него имеется противорвотное действие. Применяют по 10 мг 3-4 раза в день до еды при нарушениях эзофагальной и гастродуоденальной моторики. Домперидон – прокинетический агент, лишенный свойственных метоклопрамиду побочных эффектов.

Цизаприд (координакс). Действие его связано со стимуляцией ацетилхолина и серотонина в нейронах мышечных (ауэрбаховских) сплетений пищеварительного тракта на всем его протяжении, не действует на допаминовые, мускариновые рецепторы, поэтому не влияет на секрецию слюнных и желудочных желез. Препарат повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера, усиливает моторно-эвакуаторную функцию желудка, двенадцатиперстной кишки, нижних отделов кишечника, нормализует порядок сокращения пищеварительного тракта. По способности воздействовать на моторику желудочно-кишечного тракта во много раз превосходит метоклопрамид и домперидон. Препарат не проникает через гемато-энцефалический барьер, не вызывает центральных и нейро-эндокринных эффектов, что отличает его от предыдущих препаратов.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается, пик концентрации достигается через 1-2 ч.

Т1/2 – 7-10 ч, что определяет возможность его однократного суточного приема, в плазме крови на 95% связан с белком. Препарат метаболизируется и выделяется с мочой и фекалиями. У пожилых больных концентрация препарата в крови выше, чем у молодых, это, однако, не влияет на частоту побочных эффектов.

Побочные явления редки (в 5%) и в основном проявляются в виде учащения стула, диареи.

Применяется при всех нарушениях моторики желудочно-кишечного тракта, в том числе при запорах.

Назначают по 5-10 мг 3-4 раза в день для лечения и по 10 мг 2 раза в сутки (или 20 мг на ночь) для профилактики. У детей до года применяют препарат в виде суспензии по 1-2 мг 2 раза в сутки.

Тримебутин (дебридат) является универсальным регулятором моторики ЖКТ. Механизм действия тримебутина связан со стимулирующим действием на энкефалиновые рецепторы (m-, D- и k-) на протяжении всего желудочно-кишечного тракта, на другие рецепторы он не действует. Вследствие гармонизации функции отдельных энкефалиновых рецепторов он оказывает модулирующее (стимулирующее или расслабляющее) влияние на тонус мышц желудочно-кишечного тракта в зависимости от его исходного состояния.

Применяют при различных нарушениях моторной функции желудка: рефлюкс-эзофагите, парезе желудка и кишечника, в том числе в послеоперационном периоде, при поносах и запорах, синдроме разряженного кишечника.

Применяют по 100 мг 2-3 раза в сутки, у детей от 1 года до 5 лет – по 20-25 мг (1 чайная ложка 3 раза в день), старше 5 лет – по 40-50 мг 3 раза в сутки.

Лоперамид (имодиум, лопедиум) снижает тонус и моторику гладкой мускулатуры кишечника, по-видимому, за счет блокады освобождения ацетилхолина и простагландинов в интрамуральных ганглиях кишечной стенки, что замедляет транзит по кишечнику. Антидиарейное действие связано не только с замедлением моторики, но и со снижением секреции в кишечник жидкости и электролитов и стимуляции реабсорбции солей и воды. В высоких дозах может уменьшать секрецию соляной кислоты.

При приеме внутрь быстро и полностью всасывается (приблизительно на 40%), в печени метаболизируется путем конъюгации и выделяется с желчью. Т1/2 составляет 9-14 ч. При приеме внутрь продолжительность антидиарейного действия 4-6 ч. Не проникает через гемато-энцефалический барьер.

Применяют при острой и хронической диарее неинфекционного генеза. Острый язвенный колит, псевдомембранозный энтероколит, острая дизентерия, возраст до 2 лет являются противопоказанием к применению препарата.

У детей старше 8 лет при острой диарее используют дозу от 2 до 8 мг в сутки, а при хроническом поносе 2 мг/сут. Если в течение 48 ч понос не прекратился, отменяют лечение лоперамидом.