27.Клинико-фармакологическая характеристика стероидных противовоспалительных лс.

Классификация:

Короткого действия – гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон

Среднего – триамцинолон

Длительного – дексаметазон, бетаметазон.

Механизм действия: Противовоспалительный эффект связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий антиэкссудативный эффект. ГК стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает воспалительные реакции. Четко выражено антипролиферативное действие. ГК угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена и склеротические процессы в целом. Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток и не обусловлен частным проявлением неспецифического цитостатического действия, свойственного почти всем другим иммунодепрессантам. Под влиянием ГК происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, разрушение образования средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетение образования антител и иммунных комплексов.

Основные эффекты:

Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.

Обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизон, преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

После приема даже одной дозы изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.

При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

Показания к применению: коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания, аутоиммунных заболеваний гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела.

схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:

- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;

- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3–4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;

- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные ткани и реже вызывает побочные эффекты).

Побочные эффекты:

• Со стороны ЦНС:

  • Повышенная нервная возбудимость.

  • Бессонница.

  • Эйфория.

  • Депрессия.

  • Психозы.

• Со стороны сердечно-сосудистой системы:

  • Миокардиодистрофия.

  • Повышение АД.

  • Тромбозы глубоких вен.

  • Тромбоэмболии.

• Со стороны пищеварительной системы:

  • Стероидные язвы желудка и кишечника.

  • Кровотечения из ЖКТ.

  • Панкреатит.

  • Жировая дистрофия печени.

• Со стороны органов чувств:

  • Задняя субкапсулярная катаракта.

  • Глаукома.

• Со стороны эндокринной системы:

  • Угнетение функции и атрофия коры надпочечников.

  • Сахарный диабет.

  • Ожирение.

  • Синдром Кушинга.

• Со стороны кожных покровов:

  • Истончение кожи.

  • Стрии.

  • Алопеция.

• Со стороны костно-мышечной системы:

  • Остеопороз.

  • Переломы и асептические некрозы костей.

  • Задержка роста у детей.

  • Миопатия.

  • Гипотрофия мышц.

• Со стороны репродуктивной системы:

  • Нарушения менструального цикла.

  • Нарушения сексуальных функций.

  • Задержка полового развития.

  • Гирсутизм.

• Со стороны лабораторных показателей:

  • Гипокалиемия.

  • Гипергликемия.

  • Гиперлипидемия.

  • Гиперхолестеринемия.

  • Нейтрофильный лейкоцитоз.

• Прочие:

  • Задержка натрия и воды.

  • Отеки.

  • Обострения хронических инфекционно-воспалительных процессов.

Противопоказания Глюкокортикостероиды назначаются с осторожностью в следующих клинических ситуациях:

• Болезнь Иценко-Кушинга.

• Сахарный диабет.

• Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки.

• Тромбоэмболия.

• Артериальная гипертензия.

• Почечная недостаточность тяжелой степени.

• Психические заболевания с продуктивной симптоматикой.

• Системные микозы.

• Герпетическая инфекция.

• Туберкулез (активная форма).

• Сифилис.

• Период вакцинации.

• Гнойные инфекции.

• Вирусные или грибковые заболевания глаз.

• Заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия.

• Глаукома.

• Период лактации.

Препараты:

сокращения: глюкокортикоидная активность(ГК), минералокортикоидная активность (МК)

Кортизол(1ГК, 1МК)

Кортизон (о,8ГК, 0,8МК) - таб по 0, 025 и 0,05

Гидрокортизон (ГК ниже, МК выше) – суспензия по 25мг/мл

Преднизолон(4ГК, 0,8МК) – таб по 0,005, амрулы по 1 мл (30мг или 25мг)

Метилпреднизолон(5ГК) – таб по 0,004 и 0,016. Сухое вещество во флаконах по 0,25 и 0,5.

Триамцинолон(5ГК) – таб по 0,004 и 0,008, суспензия по 40 мг/мл

Дексаметазон(25МК) – таб по 0,0005(0,5мг). Ампула по 1 и 2 и 4 мг/мл.

Бетаметазон(25МК) – таб по 0,0005(0,5мг).

30.Ниже приведена одна из наиболее распространённых классификаций побочных эффектов (по ВОЗ), учитывающая механизмы развития, время возникновения и клинические особенности.

•  Тип А - прогнозируемые (предсказуемые) эффекты.

- Первично-токсические реакции или передозировка ЛС (например, печёночная недостаточность при назначении парацетамола в высоких дозах).

- Собственно побочные эффекты и отсроченные реакции (например, седативные эффекты у антигистаминных ЛС).

- Вторичные эффекты (например, диарея при назначении антибиотиков за счёт подавления кишечной флоры).

- Лекарственное взаимодействие (например, отравление теофиллином при одновременном приёме эритромицина).

•  Тип B - непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты.

- Индивидуальная непереносимость ЛС - нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапевтических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме аспирина).

- Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия при приёме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы без связи с иммунологическими реакциями).

- Гиперчувствительность или аллергия (например, развитие анафилаксии при приёме пенициллина за счёт иммунных механизмов).

- Псевдоаллергические реакции (например, неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).

•  Тип C - «химические» эффекты, развивающиеся при длительном приёме препаратов: например, бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приёме метамизола натрия (анальгин*), вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приёме хлорохина (ретино- и кератопатии).

•  Тип D - отсроченные (отдалённые) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции: аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстильбэстрол во время беременности; лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации. Синдром отмены, например, после приёма клонидина , опиатов, β-адреноблокаторов).

•  Тип E - непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности контрацептивов для приёма внутрь при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).

До 75% всех побочных эффектов - реакции типа А (дозозависимые реакции), более 20% -осложнения медикаментозного лечения типа В (дозонезависимые реакции), для которых также характерна и наибольшая летальность, менее 5% - осложнения остальных типов.

Опубликована этиопатогенетическая классификация побочных эффектов ЛС.

•  Токсические реакции.

- Абсолютное увеличение концентраций ЛС – передозировка ЛС.

- Относительное увеличение концентраций ЛС:

■ генетически обусловленные изменения фармакокинетики (абсорбции, метаболизма, выведения) и фармакодинамики (изменения молекул-мишеней) ЛС;

■ не генетически обусловленные изменения фармакокинетики (сопутствующая патология печени, почек, щитовидной железы, ЖКТ, взаимодействие при одновременном назначении нескольких средств) и фармакодинамики (нарушение чувствительности рецепторов - развитие астматического статуса при неконтролируемом чрезмерном приёме ингаляционных β-адреномиметиков) ЛС.

- Отдалённые реакции, возникающие не на фоне существенного изменения концентраций ЛС (тератогенные и канцерогенные эффекты).

•  Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.

- Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции после приёма ганглиоблокаторов, периферический сосудистый спазм после приёма β-адреноблокаторов - синдром Рейно).

- Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:

■ суперинфекция и дисбактериозы (диарея при назначении антибактериальных средств и цитостатиков);

■ бактериолиз (реакция Яриша-Герксгеймера при назначении антибиотиков);

■ синдром отмены (развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клонидина и β-адреноблокаторов);

■ лекарственная зависимость.

•  Истинно аллергические реакции.

- Медиаторный или реагиновый тип.

- Цитотоксический тип.

- Иммунокомплексный тип.

- Гиперчувствительность замедленного типа.

•  Псевдоаллергические реакции (приступ бронхиальной астмы при применении холиномиметических средств за счёт значительного высвобождения гистамина).

•  Идиосинкразия - генетически обусловленный, фармакологически извращённый ответ на первое введение ЛС.

•  Психогенные побочные эффекты (головная боль, приливы, потливость).

•  Ятрогенные побочные эффекты (реакции, возникающие при неправильном введении ЛС, например развитие эмболий при внутривенном введении депо-препаратов пенициллина, полипрагмазия).

 Пути предупреждения побочных эффектов

В основу стратегии борьбы с нежелательными лекарственными реакциями положены следующие направления:

•  создание ЛС с максимально селективным действием;

•  замена в медицинской практике средств с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;

•  разработка методов оптимизации режимов дозирования - применение длительно действующих препаратов, лекарственных форм с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в «целевой» орган.

В случае развития побочных эффектов лечебная тактика прежде всего включает отмену ЛС. Если препарат отменить невозможно, необходимо снизить его дозу, провести десенсибилизацию и симптоматическое лечение.

Чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов ЛС, следует учитывать:

•  принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты;

•  возрастные и антропометрические характеристики пациентов;

•  функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС;

•  наличие сопутствующих заболеваний;

•  образ жизни (при интенсивной физической нагрузке увеличивается скорость выведения ЛС), характер питания (у вегетарианцев снижена скорость биотрансформации ЛС), вредные привычки (курение ускоряет метаболизм некоторых ЛС).

28.НОМЕНКЛАТУРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВЛекарственный препарат — фармакологическое средство, разрешенное уполномоченным на то органом соответствующей страны в установленном порядке для применения с целью лечения, предупреждения или диагностики заболевания у человека или животного. Для обозначения препаратов, еще не разрешенных к применению в качестве лекарственных препаратов, применяют термин “фармакологическое средство” — вещество с установленной фармакологической активностью, являющееся объектом клинических испытаний.В настоящее время для обозначения лекарственных средств применяют два вида названий: 1)химическое вещество2) международные непатентованные названия, которые утверждаются официальными органами здравоохранения и используются в национальных и международных фармакопеях — сборниках стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств;3) торговые, или фирменные названия, которые являются коммерческой собственностью фармацевтической фирмы. Патентованию не подлежат.Один и тот же препарат, производимый различными фирмами, может иметь множество названий. Обычно на упаковке лекарственного препарата приводится как фирменное, так и международное, непатентованное название.Брэндированные генерики—когда герерик имеет свое собственное, «красивое» название.Генерики могут продаваться под названием МНН.

29. Особенности применения лекарственных средств при беременности ,лактации,пожилые,

Наиболее частые проявления раннего токсикоза беременных — тошнота и рвота.Рекомендуются в первую очередь диетические мероприятия. При необходимости назначают пиридоксин (10 мг) и дицикломин (10 мг) 2-3 раза в сутки внутрь. При отсутствии эффекта применяют препараты фенотиазинового ряда. Аминазин зарекомендовал себя как эффективное противорвотное средство. Однако как и другие представителя фенотиазинового ряда (меклозин, прометазин), аминазин может вызвать формирование пороков развития плода.Поздний токсикоз беременных проявляется отеками, нефропатией, артериальной гипертонией и эклампсией. Для профилактики преэклампсии рекомендуют раннее применение антиагрегантов — дипиридамола (300 мг/сут) и ацетилсалициловой кислоты (150 мг/сут), начиная с 3 мес беременности. Дипиридамол (курантил) способствует накоплению гликогена в тканях плода, устраняет гипоксию. Использование малых доз ацетилсалициловой кислоты уменьшает опасность последствия ее применения для плода.

. Повышение АД у матери отрицательно влияет на плод, изменяя фетаплацентарное кровообращение.

Миотропные гипотензивные средства (дибазол, сульфат магния) отрицательного влияния на плод, как правило, не оказывают, за исключением сульфата магния, который может накапливаться у плода, вызывая угнетение ЦНС.

Гидралазин (апрессин) у рожениц может вызывать тахикардию, стенокардию, рвоту. На плод непосредственно отрицательного влияния не оказывает.

Резерпин (рауседил), раунатин (раувазан) вызывают задержку развития плода.

Агонист a-адренорецепторов метилдопа (допегит, альдомет) действует на рецепторы ЦНС. Плод также способен аккумулировать препарат, что может сопровождаться снижением возбудимости ЦНС. Опасными осложнениями являются аутоиммунная гемолитическая анемия, поражение печени (при длительном применении).

Клонидин (клофелин, гемитон, катапресан) оказывает аналогичное с метилдопой действие на плод. b-Адреноблокаторы вызывают снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации (за исключением надолола). Снимая тормозящее влияние адреномиметиков на мускулатуру матки, они могут привести к преждевременным сокращениям матки, преждевременным родам, выкидышам. b-Адреноблокаторы снижают проницаемость плаценты, ухудшают маточно-плацентарный кровоток, что чревато задержкой развития плода, гипотрофией, а также ослаблением родовой деятельности. Действие на плод проявляется также брадикардией, угнетением дыхания, гипогликемией, желтухой. Женщинам, получавшим b-адреноблокаторы, противопоказана местная анестезия в родах из-за опасности артериальной гипотонии. Однако при наджелудочковой тахикардии можно использовать анаприлин и пиндолол.

Антагонисты кальция противопоказаны во время беременности из-за опасности резкого нарушения сердечной деятельности.

Ганглиоблокаторы (бензогексоний, пентамин и др.) используются в акушерстве часто в комбинации с промедолом и пипольфеном. Однако требуется большая осторожность при их применении из-за возможного ухудшения маточно-плацентарного кровообращения. Нитроглицерин улучшает фетоплацентарный кровоток, не снижая АД у плода. Применяется часто в последнее время, обычно в родах, внутривенно.

При острых воспалительных заболеваниях, головной боли женщины часто принимают ацетилсалициловую кислоту. Отмечено, что ее прием в ранние сроки беременности (даже 1 раз в неделю) может оказать вредное действие на плод. Побочные действия салицилатов следующие:

эмбриотоксическое действие, резорбция плода;

тератогенное действие,

влияние на скорость роста плода, ведущее к врожденной гипотрофии.Такое действие оказывают и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): индометацин, ибупрофен, флуфенамовая кислота, напроксен. Прием НПВП в поздние сроки беременности, в том числе ацетилсалициловой кислоты, может быть причиной кровотечения у плода из-за влияния на функцию тромбоцитов, а также приводит к перенашиванию беременности. Если женщина страдает диффузными заболеваниями соединительной ткани, бронхиальной астмой, при беременности может возникнуть необходимость в назначении глюкокортикоидовДлительный прием преднизолона и других глюкокортикоидов, помимо аномалии развития соединительной ткани, может вести к задержке внутриутробного развития плода (). При длительном применении преднизолона матерью в последнем триместре беременности у новорожденного могут отмечаться гипогликемия, надпочечниковые кризы

Антигистаминные препараты применяют в акушерстве, хотя в литературе имеются сообщения о тератогенном влиянии их на плод.. Поэтому целесообразно относиться с осторожностью к их назначению во время беременности, особенно в первом триместре, когда прием антигистаминных препаратов противопоказан. Прием матерью димедрола незадолго до родов может привести к возникновению у ребенка генерализованного тремора и поноса через несколько дней после рождения. Если мать до родов принимает димедрол длительно, у новорожденного может наблюдаться картина абстиненции (беспокойство, повышение возбудимости). Оценить вредное влияние на плод противодиабетических препаратов трудно, так как сам по себе сахарный диабет приводит к аномалиям развития плода.Инсулин почти не проникает через плаценту человека, поэтому лечить сахарный диабет у беременных следует именно этим препаратом.

Сердечные гликозиды способны проникать через плаценту, однако концентрация их в органах зародыша ниже, чем в органах матери.

Из антикоагулянтов в период беременности без опасения можно применять только гепарин. Он плохо проникает через плаценту и легко нейтрализуется протамин-сульфатом. Стрептокиназа не проникает через плаценту, в связи с чем допускается использование ее в обычных дозах в период беременности.

Большинство антибактериальных препаратов отрицательно влияют на плод, поэтому

Разделение лекарств по степени тератогенности (США) Категория А — препараты с невыявленным тератогенным действием ни в клинике, ни в эксперименте. Полностью исключить риск тератогенности никакие исследования не позволяют.

Категория В — препараты, у которых отсутствовала тератогенность в эксперименте, однако клинических данных нет.

Категория С — препараты, оказывающие неблагоприятное действие на плод в эксперименте, но адекватного клинического контроля нет.

Категория D — препараты, оказывающие тератогенное действие, но необходимость их применения превышает потенциальный риск поражения плода. Эти препараты назначают по жизненным показаниям. Женщина должна быть информирована о возможных последствиях для плода.

Категория Х — препараты с доказанной тератогенностью в эксперименте и клинике. Противопоказаны при беременности.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С ГРУДНЫМ МОЛОКОМ

Поступление препарата в организм ребенка можно оценить, если известны доза препарата, принятого матерью, и его концентрация в грудном молоке. В среднем новорожденные потребляют 165 мл молока на 1 кг массы тела в сутки, поэтому максимальная расчетная доза препарата, поступившая за сутки в организм ребенка с молоком матери, равна максимальной концентрации этого препарата в грудном молоке, умноженной на 165 мл/кг в сутки. Показано, что доля препарата, попавшего к ребенку с молоком матери, растет с ростом периода полувыведения (Т1/2) и снижается с ростом объема распределения препарата в организме кормящей женщины.

Пенициллины и цефалоспорины выводятся с молоком матери в относительно малых количествах. Уровень их в грудном молоке невысокий – 5-20% от концентрации препарата в плазме крови. Напротив, содержание тетрациклина в грудном молоке приближается к таковому в крови матери. Концентрация линкомицина и клиндомицина в грудном молоке женщин незначительна. Аналогичные данные получены и для эритромицина.

Аминогликозиды, хотя и обнаруживаются в молоке кормящих матерей, но всасывание их в желудочно-кишечном тракте ребенка происходит настолько незначительно, что риск нежелательных реакций при попадании этих препаратов в желудок ребенка с молоком матери практически отсутствует.Назначение левомицетина кормящим женщинам считается противопоказанным, несмотря на относительно низкий индекс проникновения. Это объясняется повреждающим влиянием даже небольших количеств препарата на развитие костного мозга.

Считается, что при приеме длительно действующих сульфаниламидов возможна их кумуляция в организме ребенка и повышение риска развития гипербилирубинемии и гемолитической анемии

Фенобарбитал (люминал) присутствует в грудном молоке в концентрациях, достаточных для увеличения активности метаболизирующих ферментов в организме ребенка. Некоторые производные бензодиазепинов, применяющихся в качестве транквилизаторов при невротических и неврозоподобных расстройствах, способны проникать в молоко кормящей женщины. и. Литий не только свободно проходит через плаценту, но и выводится с грудным молоком. Концентрация лития в молоке составляет приблизительно 50% от уровня его в плазме крови матери.

Дифенин (фенитоин) также был обнаружен в грудном молоке кормящих женщин.. Тиазидные диуретики способны снижать продукцию грудного молока, поэтому эти препараты применяют для подавления лактации. Гидрохлортиазид и хлортиазид обнаруживают в молоке матери в минимальных количествах. При приеме кормящей матерью спиронолактона в грудном молоке выявляют лишь слабоактивный его метаболит (карненон) в небольшом количестве. Попадание в организм ребенка значительных количеств этого вещества маловероятно. Степень выведения пропранолола зависит от исходной дозы. Прием препарата в дозе 40-160 мг/сут не вызывает никаких побочных явлений у ребенка.

Клонидин выводится с грудным молоком в небольшом количестве. Гидралазин широко применяется для лечения артериальной гипертонии, особенно в последний триместр беременности и во время родов. Концентрация каптоприла в грудном молоке составляет лишь 0,6% от его уровня в плазме крови. Такой уровень экскреции считается безопасным для ребенка даже при относительно высокой суточной дозе препарата у матери.

Дигоксин не достигает терапевтических концентраций в плазме крови ребенка. Вместе с тем эффекты длительного приема дигоксина в малых дозах у детей не известны.

Концентрация теофиллина в грудном молоке может достигать значений, достаточных для появления симптомов возбуждения у ребенка — раздражительности, капризности, нарушений сна. Кормящим женщинам рекомендуют принимать пролонгированные, медленно всасывающиеся препараты теофиллина. Следует избегать приема продуктов, потенцирующих эффекты теофиллина, например, кофеина.

Слабительные препараты, содержащие соли магния, считают безопасными для кормящих матерей благодаря относительно низкому всасыванию их в желудочно-кишечном тракте. В частности, женщинам, кормящим грудью, можно назначать бисакодил.

Антикоагулянты непрямого действия, имеющие сходную фармакокинетику с дикумарином и неодикумарином, считают безопасными для приема кормящими матерям.

ПОЖИЛОЙ ВОЗРАСТ

У людей пожилого и старческого возраста изменяется реакция организма на лекарственные средства в результате физиологического старения органов и тканей и наличия различных сочетанных заболеваний. С возрастом увеличивается частота побочных реакций на лекарственные вещества.

У людей пожилого возраста изменяется секреторная и моторная функция желудочно-кишечного тракта, что приводит к повышению рН в желудке, замедлению скорости его опорожнения, активной абсорбции. В результате снижается биодоступность многих лекарственных веществ . Уменьшение содержания в крови альбумина сопровождается нарушением связывания лекарственных препаратов. Особое значение имеет снижение скорости биотрансформации веществ в печени в результате уменьшения активности ферментов. Следствием этого является замедление (или извращение) метаболизма ряда лекарственных препаратов. Изменяется также выведение лекарственных веществ вследствие уменьшения почечного кровотока (атеросклероз и артериолосклероз), массы почек и числа функционирующих клубочков.замедляется канальцевая экскреция. Снижение массы тела за счет мышечной ткани и подкожно-жировой клетчатки приводит к изменению объема распределения лекарственных препаратовКрайне осторожно следует применять гипотензивные средства, так как резкое снижение АД у пожилых людей может быть причиной нарушений кровотока в склерозированных сосудах жизненно важных органов. При длительном течении артериальной гипертонии нецелесообразно во всех случаях стремиться к полной нормализации АД. Сведения о фармакокинетике эуфиллина у пожилых людей разноречивы. Обнаружено замедление выведения его при увеличении концентрации в крови, хотя подобная зависимость в пожилом возрасте отсутствует. Следует соблюдать осторожность при назначении больших доз препарата и по возможности определять его концентрацию в крови во избежание побочных явлений.Оснований для длительного применения гиполипидемических средств у людей пожилого и старческого возраста нет, так как эффективность подобных препаратов при профилактике коронарного атеросклероза продемонстрирована лишь у больных среднего возраста.Применять антикоагулянты и антиагреганты для предупреждения коронарного и церебрального тромбоза следует лишь под тщательным контролем, так как в пожилом и старческом возрасте изменяются фармакокинетика и фармакодинамика этих препаратов. Так, варфарин гораздо сильнее тормозит синтез витамин K-зависимых факторов свертывания крови у пожилых людей, поэтому дозы непрямых антикоагулянтов необходимо уменьшить в 1,5-2 раза. Имеются данные о замедленном выведении ацетилсалициловой кислоты и фенилбутазона у людей пожилого и старческого возраста.У пожилых людей меняется фармакокинетика антибиотиков. Полусинтетические пенициллины, цефалоспорины гораздо медленнее выводятся из организма, при этом концентрация их в крови оказывается повышенной. Эти изменения, по-видимому, связаны со снижением функции почек у престарелых. Установлена прямая зависимость между концентрацией в крови некоторых антибиотиков (дибекаин, тобрамицин, нетилмицин, доксациклин, ампициллин), их распределением и выведением и функцией почек у людей пожилого и старческого возраста. Дозы таких препаратов необходимо уменьшить при низкой клубочковой фильтрации. старости нередко развиваются нарушение психики и сна, для коррекции которых используют психотропные средства, в частности бензодиазепины. Некоторые авторы рекомендуют уменьшать вдвое дозу бензодиазепинов у людей пожилого и старческого возраста. Фармакокинетика бензодиазепинов, которые связываются с глюкуроновой кислотой (оксазепам, нитразепам, лоразепам, темазепам), у стариков не отличается от таковой у более молодых людей. В то же время выведение хлордиазоксида, диазепама в пожилом возрасте замедляется в результате угнетения окислительного метилирования.

. Принципы дозирования лекарственных веществ при заболеваниях печени

При заболеваниях печени некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т.д.).

Конъюгация лекарственных веществ с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из основных путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.

Различные заболевания печени по-разному влияют на фармакокинетику препаратов. При неосложнённых острых гепатитах, токсических повреждениях без некроза и воспаления паренхимы скорость биотрансформации ЛС практически не меняется, а при диффузных поражениях органа с некрозом клеток (например, острый гепатит) она снижена почти в 2 раза.

Препараты, выводящиеся через печень, разделяют на группы с высоким и с низким печёночным клиренсом (1 и 2 группа соответственно). У пациентов с заболеваниями печени коррекция количества вводимого вещества позволяет снизить угрозу развития дозозависимых побочных эффектов (тип A), но не влияет на риск возникновения не зависящих от дозы реакций (тип B).

Коррекция нежелательных лекарственных реакций, связанных с изменениями фармакокинетики экскретируемых печенью препаратов

Изменение дозы или отказ от препаратов, экскретируемых печенью

Для ЛС, подвергающихся биотрансформации в печени, разработаны общие рекомендации по снижению доз. Например, при функциональном классе B ЦП её уменьшают на 25%, а при C - на 50-75%. Если концентрация альбумина в сыворотке крови <30 г/л, то возможен иной способ подбора верной дозы: её уменьшают на 50 или 25% (для препаратов с высоким и низким клиренсом соответственно).Коррекцию поддерживающей дозы проводят с учётом желательных фармакологических эффектов и токсичности используемого препарата, причём возможное снижение печёночного клиренса в расчёт не принимают, поскольку оно мало, по сравнению с существенным увеличением биодоступности.

При внутривенном введении лекарственных веществ с высокой степенью печёночной экскреции начальная доза препарата может быть обычной, а поддерживающую дозу необходимо снижать в соответствии с печёночным клиренсом, зависящем от кровотока в органе.

У пациентов с ЦП существует линейная зависимость между концентрацией в плазме жёлчных кислот и степенью портокавального шунтирования. Таким образом, один из подходов к выбору дозы препарата с высокой степенью печёночной экскреции - определение концентрации жёлчных кислот в плазме.Использование препаратов с низкой степенью печёночной экскреции можно начинать с обычных доз, а поддерживающие - уменьшать.

Замена препарата

Под заменой препарата подразумевают использование другого вещества из той же или иной фармакологической группы, главное условие - в его экскреции не должна принимать участия печень.

Пациенты с ЦП более подвержены возникновению центральных нежелательных эффектов бензодиазепинов, но безопасной альтернативы им не существует. Из всех препаратов указанной группы отдают предпочтение оксазепаму и лоразепаму, поскольку они в печени подвергаются только конъюгации.

Пути элиминации у фторхинолонов различны: преимущественно внепочечный - у пефлоксацина (при ЦП общий клиренс снижается более чем на 70%) и спарфлоксацина; почти исключительно почечный - у ломефлоксацина. Другие препараты занимают промежуточное положение.

Отказ от выводящихся с жёлчью препаратов

Если основная часть препарата выводится из организма с жёлчью, то при холестазе его используют с осторожностью. Например, основная часть валсартана (70%) удаляется из организма подобным способом, поэтому в указанных условиях необходимо снижение его дозы.

Использование препаратов с высокой степенью связывания с белками плазмы крови

Подобные препараты при гипоальбуминемии не применяют. Степень связывания различных антибиотиков с белками плазмы крови различна:

Почечная недостаточность влияет на лекарственное распределение, уменьшая системный клиренс, почечное выведение, связь с белками и распределение в тканях. Кроме того, воздействует на выведение ЛС и внепочечное распределение ЛС, метаболизирующихся печенью. Хотя снижение почечных метаболических ферментов при ПН ответственно за уменьшение лекарственного клиренса, но всё же больший вклад вносят изменения в транспортных системах. Если почки выводят активный препарат в неизменённом виде, то необходимо провести коррекцию дозы препарата в зависимости от уровня функционирования почек, особенно для ЛС с низким терапевтическим индексом.

При ПН происходит накопление продуктов - уремических токсинов, обычно устраняемых почками.

Так как ФК многих ЛС изменяется при почечной недостаточности, то необходимо использовать три правила: 1) использовать препараты с внепочечным выведением; 2) использовать номограммы, руководства, рекомендации по выбору доз; 3) использовать лекарственный мониторинг. Номограммы составлены с учетом уровня креатинина в сыворотке крови, массы тела и роста больного. Определив клиренс, врач пользуется соответствующими рекомендациями по дозированию и/или кратности назначения соответствующего препарата.

При ПН корректировку режима дозирования осуществляют с помощью расчёта клиренса эндогенного креатинина (С/кр). В норме клиренс эндогенного креатинина составляет 80-120 мл/мин. При ПН снижение доз используемых препаратов более эффективно, чем удлинение интервалов введения, так как в крови длительно поддерживается низкая концентрация препарата. Функциональное состояние почек необходимо учитывать при применении ЛС, имеющих узкий терапевтический коридор - аминогликозиды, СГ, аминофиллин (эуфиллин*), антикоагулянты, новокаин

Препараты, коррекция дозы ВАЖНА: аминогликозиды, цитостатики, и АПФ.